그림 1. ADC 구조^[1].

ADC는 항체, 페이로드, 그리고 이들을 연결하는 링커라는 세 가지 핵심 구조 요소로 구성됩니다. 주요 매개변수에는 약물-항체 비율(DAR)과 접합 방법도 포함됩니다.

종양 특이적 항원에 결합한 후, ADC는 수용체 매개 엔도사이토시스를 통해 내부화되며, 초기 엔도좀과 후기 엔도좀을 순차적으로 거쳐 리소좀과 융합됩니다. 리소좀 내부에서는 효소 또는 화학적 절단을 통해 세포독성 약물이 방출되어 DNA나 튜불린을 표적으로 삼아 세포자멸사나 괴사를 유도하여 종양 세포에 세포독성 효과를 가집니다. 직접적인 세포독성 외에도, 일부 ADC는 방관자 효과를 보이며, 세포독성 페이로드가 표적 항원 발현이 없거나 항원 돌연변이를 가진 인접 세포로 확산되는 경우가 많습니다. 이 효과는 전체 종양 미세환경(TME)에 영향을 미쳐 치료 효과를 크게 향상시킵니다.

ADC의 항체 성분은 종양 세포의 에피토프 항원에 특이적으로 결합하여 하위 신호 경로를 억제하고 세포자멸사(apoptosis) 또는 분화를 유도합니다. 특히, 보체 의존성 세포독성(CDC), 항체 의존성 세포독성(ADCC), 항체 의존성 세포 식세포작용(ADCP) 등 특정 항체 구성 요소는 면역 효과 세포와 함께 항종양 면역을 자극합니다.

그림 2. ADC 개발 동향^[2].

FDA 승인 최초의 ADC가 획기적으로 발견된 이후, 항암 치료제 연구는 다양화되어 다양한 새롭고 안전한 ADC들이 탄생했습니다.

1세대 ADC 설계의 주요 목표는 부작용을 최소화하기 위해 항암제를 표적으로 투여하는 것이었습니다. 이를 위해 ADC는 쥐 항체 골격을 사용해 구성되었으며; 그러나 이 항체들은 환자에서 면역원성 인간 항생쥐 항체를 유발하여 면역 매개 ADC의 제거를 가속화했습니다. 1세대 ADC에 선택된 항원은 종양 세포 특이적이 아니어, 표적에서 벗어난 부작용을 일으켰습니다. 더불어, 이 ADC에 사용된 링커는 순환 내 안정성이 부족했고, 세포독성 페이로드의 효능도 비교적 낮아 IC₅₀ 수치가 미세몰 범위에 머물렀습니다.

그림 3. ADC 링크 분류^[3].

예를 들어, CD33 표적 약물인 젬투주맙 오조가마이신은 건강한 세포에서 산에 불안정한 하이드라존 연결자와 비특이적 항원 발현으로 인해 환자들에게 급성 부작용과 이환율을 일으켰습니다.

2세대 ADC는 1세대 ADC의 한계를 해결했으며, 주요 최적화는 링커와 페이로드에 집중되었습니다. 개선된 링커 화학을 사용하여 젬투주맙 오조가마이신의 불안정한 히드라존 링크에서 발생한 조기 약물 방출 문제를 대부분 피할 수 있었는데, 예를 들어 브렌투시맙 베도틴의 발-시트 링크(카텝신 절단 가능)와 트라스투주맙 엠탄신의 SMCC 링크(비절단 가능)가 그렇습니다. 또한, 2세대 ADC에 사용된 세포독성 페이로드는 1세대 제품보다 훨씬 높은 효능을 보였습니다. 예를 들어, 튜불린 표적 작용제인 MMAE는 DNA 중액자인 독소루비신보다 약 100배에서 1000배 더 강력합니다.

세포독성 페이로드의 개선과 안정적인 링크커의 도입에도 불구하고, 2세대 ADC는 무작위 접합 전략으로 인해 이질적인 DAR 문제에 여전히 직면했습니다. 약물과 항체의 화학적 결합은 일반적으로 라이신 또는 시스테인 잔기를 통해 이루어지며, DAR 값은 0에서 8까지 다양하게 나타납니다. 따라서 이질적인 ADC 제제에는 접합되지 않은 항체, 부분접합된 항체, 과접합된 항체가 혼합될 수 있습니다.

접합되지 않은 항체는 항원 결합을 위해 약물 접합 항체와 경쟁하여 ADC 효능을 감소시키며, 과도한 접합은 항체 집집, 안정성 저하, 표적 외 독성 증가, 순환 내 반감기 단축을 초래할 수 있습니다. 전반적으로 이질적인 ADC는 제한된 치료 지표와 종양 침투 감소를 보이며, 이는 TME의 약물 내성에 기여할 수 있습니다.

그림 4. ADC 페이로드의 개발 동향^[3].

ADC에서의 접합 방법은 DAR, 부위 특이적 공액 분포, 그리고 공액 안정성에 직접적인 영향을 미칩니다. 3세대 ADC는 부위 특이적 접합 전략을 통해 2세대 ADC에서 관찰되는 DAR 이질성을 극복하여, 소분자 독소를 항체에 정밀하고 정량적으로 부착할 수 있게 합니다. 이 기술로 생산된 ADC는 균일한 DARs, 높은 균질성, 우수한 안정성을 보입니다. 널리 적용되는 부위 특이적 접합 방법에는 글리칸 기반 접합, 트랜스글루타미나제 매개 접합, AbClick 부위 특이적 접합, 이황화 재연결 기법, 그리고 비자연 아미노산을 도입하는 유전공학 접근법이 포함됩니다.

첨단 접합 기술 외에도, 3세대 ADC는 약물 용량을 최소화하면서 치료 효과를 달성하기 위해 더 강력한 세포독성 페이로드를 사용하여 약물 내성 종양 세포를 효과적으로 제거합니다. 특히 피롤로벤조디아제핀(PBD) 유도체인 삼환계 항생제 유사체는 뛰어난 효능으로 주목받고 있으며, 일부 IC₅₀ 수치는 피코몰라 범위에 속하고, 시스플라틴과 같은 약물과의 교차 내성이 없기 때문입니다. 현재 ADCT-301, SC16LD6.5, SGN-CD33A, SGN-CD70A 등 여러 PBD 함유 ADC가 임상시험을 진행 중입니다.

첫째, 방관자 효과입니다: 신세대 ADC(예: sac-TMT, Dato-DXd)는 막 투과성 페이로드를 사용합니다. 종양 세포 내부에서 방출된 이 페이로드는 인근 세포로 확산되어, 항원 발현이 낮거나 없는 종양 세포를 죽입니다. 이 효과는 항종양 활성을 증진시킬 뿐만 아니라 면역원성 세포 사멸(ICD)을 유도하여 종양 관련 항원과 손상 관련 분자 패턴(DAMPs)을 방출하고, 수지상 세포 성숙과 항원 제시를 촉진하여 T 세포 매개 항종양 면역을 활성화합니다.

둘째, ICD 유도: 토포이소머라제 I 억제제 페이로드(예: sac-TMT의 KL610023, Dato-DXd의 DXd)가 ICD를 유도하며, 이는 칼레티쿨린(CRT) 노출, 고이동성 그룹 박스 1(HMGB1) 방출, ATP 분비로 입증됩니다. 이 신호들은 집합적으로 항원 제시 세포(APC)를 모집하고 활성화하여 PD-1/PD-L1 항체와 같은 면역 체크포인트 억제제(ICI)에 유리한 TME를 생성합니다.

마지막으로, 부지별 인액 기술은 통일된 DAR 값을 보장하여 독성 문제를 해결합니다. 이러한 반복적인 개선은 ADC를 단순한 세포독성 물질에서 면역 조절제로 전환하여 면역치료와 병용 치료에 강력한 과학적 기반을 제공합니다.

ADC 기술의 발전과 함께 차세대 ADC는 특이도와 안전성 면에서 상당한 향상을 이루었습니다. ADC는 유방암, 요상선암, 위암, 전립선암, 그리고 고전적인 호지킨 림프종 등 여러 암에 대해 승인되었습니다. 그럼에도 불구하고, 최적 약동학 부족, 불균일한 페이로드 전달, 잠재적 부작용, 제한된 내약성 등 임상적 문제들이 ADC를 단독으로 사용할 때 치료적 이점을 제한하며, 특히 아래에서 설명한 ICI와의 병용 치료 탐색을 촉진하고 있습니다.

ADC는 종양 세포 죽음을 매개하며 면역 체계를 조절할 수도 있습니다. 이러한 이중 작용은 암세포를 직접 공격할 뿐만 아니라, 다른 치료법과 병행할 때 항종양 효능을 향상시키는 추가적인 경로를 제공하며, ICIs는 가장 광범위하게 연구되고 기전적으로 잘 알려진 패러다임을 대표합니다. 그림 5는 이 시너지의 네 가지 주요 메커니즘을 요약합니다.

그림 5. ADC와 ICIs의 시너지 메커니즘^[2].

ADC와 ICI의 결합 메커니즘은 다음과 같습니다:

1) 면역원성 세포사멸(ICD): ICD는 면역 기능이 있는 공동 숙주에서 적응 면역 반응을 활성화할 수 있는 조절된 세포 사멸 형태입니다. 고전적인 ER 스트레스 의존적 ICD 유도 경로는 일반적으로 다음과 같은 단계를 포함합니다: 첫째, 초기 스트레스로, 화학요법, 방사선 치료 및 기타 자극이 소포체(ER) 스트레스와 활성 산소종(ROS) 생성을 유도합니다; 둘째, 위험 신호 경로, 특히 PERK-eIF2α 경로의 활성화; 셋째, 칼레티쿨린(CRT) 세포 표면 전위와 ATP 및 HMGB1의 세포 외 방출을 포함한 손상 관련 분자 패턴(DAMP)의 조준 방출; 마지막으로 면역 세포 활성화, 즉 수지상 세포(DC) 성숙, 항원 교차 제시, CD8⁺ T 세포 활성화를 포함합니다. ADC는 종양 세포가 DAMP를 방출하도록 유도함으로써 DC 활성화와 항원 교차 제시를 촉진함으로써 이 과정에 기여합니다.

2) TME 재형성: 기질 세포, 면역 세포, 혈관, 세포외 기질 및 신호 분자로 구성된 TME는 종양 성장, 전이, 면역 회피 및 치료 저항성에서 중요한 역할을 하며, 종양 면역치료에서 중요한 표적입니다. ADC는 세포독성 효과를 통해 면역억제 미세환경을 재구성하고 T 세포 침윤을 강화할 수 있습니다.

3) 시너지 증진: ICIs는 T 세포 억제를 완화하여 ADC의 표적 살상 활동을 보완합니다. ICI는 면역 체크포인트-리간드 상호작용을 차단하고 체크포인트 매개 면역억제를 완화하여 면역세포를 활성화하여 항종양 효과를 발휘하며, PD-1/PD-L1 억제제가 대표적인 예입니다.

4) 저항성 극복: 복용 전략은 ADC 단독 치료와 관련된 후천적 저항성과 면역 회피를 극복하는 데 도움을 줄 수 있습니다.

이러한 메커니즘적 통찰은 ADC-ICI 조합을 특히 유망한 전략으로 자리매김하게 했습니다. ICI 단독요법은 돌연변이 부담 제한, 1차 내성, 표적 외 독성 등 제약에 직면하지만, ADC는 이러한 격차를 이중적 기능을 통해 해소합니다: 정밀한 항원 지향적 세포독성 전달이 ICI가 작동하는 데 필요한 면역원 환경을 조성하고, ICI는 ADC 유도 ICD가 시작한 적응 면역 반응을 증폭시킵니다. 전임상 모델들은 이러한 양방향 시너지를 확인했습니다—ADC는 T 세포 침윤과 체크포인트 발현을 증가시켜 종양을 ICI 매개 탈억제에 더 취약하게 만듭니다; 반대로, ICIs는 ADC가 유발하는 항종양 면역을 강화하고 획득 내성을 지연시킬 수 있습니다. 임상적으로 이러한 근거는 빠른 채택으로 이어졌으며, 다양한 종양 유형에서 수많은 ADC–ICI 조합이 활발히 연구되고 있습니다.

ADC-ICI 시너지 개념을 바탕으로, 연구자들은 ADC 플랫폼을 활용해 항종양 면역을 직접 자극하는 방안을 모색하고 있습니다. 이로 인해 세포독성 페이로드를 면역 활성화제로 대체하여 항원 표적과 선천 면역 활성화를 통합하는 면역자극 항체 접합체(ISAC)가 개발되었습니다.

ISACs는 ADC의 구조적 진화를 나타내며, 세포독성 페이로드를 선천면역 작용제(일반적으로 TLR 7/8 또는 STING 작용제)로 대체하여 선천적 및 적응적 항종양 면역을 활성화하는 방식입니다. 구조적으로 ADC와 유사하며, ISACs는 종양 표적 단클론 항체, 절단 가능한 화학 연결체, 그리고 페이로드로 구성됩니다; 하지만 작용 기전은 근본적으로 다릅니다. 항원 양성 종양 세포를 내부화로 직접 죽이는 ADC와 달리, ISAC는 주로 페이로드를 통해 TME를 재프로그래밍합니다. 수지상세포와 대식세포와 같은 선천면역 세포를 활성화하고 항원 제시 기능을 강화함으로써, ISAC는 면역 '차가운' 종양을 '뜨거운' 종양으로 전환하여 전신 항종양 면역을 시작하고 장기 면역 기억을 형성할 수 있습니다.

그림 6. 항체-면역자극제 결합체의 작용 기전^[4].

ISAC는 항원 인식, 항원 제시 세포(APC) 내 Fc 매개 엔도사이토시스, 그리고 APCs에서 톨 유사 수용체(TLR)의 활성화 세 가지 주요 단계를 통해 효과를 발휘합니다. 기전은 종양 특이적 항원에 결합하는 것으로 시작되며, 이어서 Fcγ 수용체에 의해 APCs로 내화됩니다. 종양 관련 펩타이드와 결합된 패턴 인식 수용체 작용제가 세포 내에서 방출되어 시너지 작용으로 염증성 사이토카인 분비를 유도하고, 면역 세포를 종양 부위로 모집하며, 항원 제시를 강화하여 궁극적으로 특정 항종양 면역 반응을 유도합니다. 더 나아가, 결합된 작용제가 충분히 소수성이며 방관자 효과를 유발할 수 있다면, ISACs는 종양 세포에 의해 내화되어 세포 간 확산되어 인접 APC에 작용제를 전달하고 면역 활성화를 더욱 증폭시킬 수 있습니다.

ADC 유도 면역 활성화에 대한 기전적 통찰을 배경으로 하면, 현재 임상에서는 다양한 병용 전략이 탐구되고 있습니다. 이 중 ADC와 PD-1/PD-L1 억제제와 같은 면역치료제와 병행하는 것이 특히 유망한 결과를 보였습니다. 정밀한 종양 표적 지정과 항종양 면역 자극을 결합함으로써, 이러한 전략들은 시너지 효과를 낼 수 있으며, 요로상피암, 폐암, 유방암 등 암에서 주목할 만한 임상적 잠재력을 입증할 수 있습니다.

현재 여러 임상시험이 여러 암 전반에 걸쳐 ADC-ICI 조합을 평가하며, 안전성과 항종양 활성을 모두 평가하고 있습니다.

위 및 위식도 접합암—1상 RC48-C013 임상시험은 [ICI]와 함께 RC48(HER2 표적 ADC)을 평가하였습니다. 2상 권장 용량에서 객관적 반응률(ORR)은 50.0%에 도달했으며, RC48 단독요법의 24.8%와 비교하였습니다. 특히 HER2 발현이 낮은 환자들은 ORR이 46.0%를 달성하여, 더 넓은 환자 하위 집단에서 잠재적 이점을 보여준다.

국소 진행/전이 질환을 위한 Ib/II상 연구인 요로상피암—RC48-C014는 유의미한 효능과 생존 우위를 입증하였습니다. 별도로, 내성 사례에 승인된 넥틴-4 표적 ADC인 Enfortumab Vedotin(EV)은 3상 임상시험에서 펨브롤리주맙과 병용했을 때 ORR이 67.7%를 기록했으며, 화학요법 시 44.4%를 기록하여 질병 진행 위험과 사망 위험 53% 감소를 보였습니다.

자궁경부암과 NSCLC—Ib/II상 연구에서 티소투맙 베도틴과 베바시주맙, 펨브롤리주맙, 카보플라틴 병용이 재발 및 전이성 자궁경부암에서 유망한 항종양 활성을 보였습니다. 진행된 비편평 NSCLC에서는 투사미타맙 라브탄신과 펨브롤리주맙 조합이 고무적인 예비 결과를 보여 추가 연구를 뒷받침하였다.

전반적으로 이 임상시험들은 ADC가 여러 종양 유형에서 ICI를 보완하여 반응률을 높이고 단독 요법의 한계를 극복할 수 있는 길을 제시할 수 있음을 보여줍니다.

면역 체크포인트 억제제 외에도, 이중특이적 항체, 세포 치료, 종양용해바이러스, 암 백신 등 다양한 신흥 면역치료 기법들이 ADC와 병용하여 연구되고 있습니다. 이러한 전략들은 표적 세포독성 전달, 면역 활성화, TME 조절과 같은 상호 보완적 기전을 활용하여 항종양 효능을 향상시키는 것을 목표로 합니다.

ADC와 BsAbs의 결합은 종양 면역치료에서 유망한 길로, 다양한 기전을 통해 항종양 효과를 시너지 효과로 증진시킵니다. ADC는 종양 특이적 항원(예: HER2, TROP2)을 표적으로 하는 반면, BsAb는 종양 항원과 면역 효과 세포(예: CD3) 또는 이중 종양 항원을 동시에 작용시킬 수 있습니다. ADC는 ICD를 유도하고, BsAb는 T 세포-종양 세포 연결(bridging)을 촉진하여 양의 피드백 루프를 형성합니다. 이 이중 표적 접근법은 약물 내성을 극복하고 항원 탈출을 줄이며 TME를 재구성할 수 있습니다. 한편으로 ADC는 세포독성 페이로드를 통해 면역억제 환경을 조절하고, BsAbs는 T 세포 침윤과 기능을 향상시킵니다. PDX 모델에서의 전임상 연구는 T-DXd와 CD3×HER2 BsAbs의 결합이 완전한 종양 관해율을 향상시키는 것으로 입증되었으며, 이는 정밀 면역화학요법의 새로운 패러다임을 보여줍니다. "표적 세포독성 전달과 면역 미세환경 재프로그래밍"이라는 이중 메커니즘을 통해 이 결합은 단일 약물 내성을 극복하고 치료 결과 개선에 가능성을 지니고 있습니다. GenSci143과 같은 BsADC의 임상 개발로 인해 이 전략은 가까운 미래에 더욱 최적화되고 단순화될 수 있습니다.

ADC와 세포 치료(CAR-T/TCR-T)의 결합은 고형 종양 면역치료의 최전선을 나타냅니다. 이 전략은 "표적 화학요법과 생체 약물"의 시너지를 활용하며, 상호 보완적인 기전을 수행합니다: ADC는 세포독성 약물을 표적으로 전달하여 ICD를 유도하고, CAR-T/TCR-T 세포는 지속적인 종양 제거와 면역 기억 형성을 제공합니다. 전임상 증거에 따르면 CLDN18.2 표적 ADC를 이용한 전치료가 췌장암 모델에서 CAR-T 세포 침윤과 항종양 효능을 향상시키는 것으로 나타났습니다. 이 접근법은 '차세대 정밀 면역화학요법'의 전형이며, 신세대 ADC와 CRISPR 엔지니어링 CAR-T 기술의 발전을 통해 고형종양 치료의 주요 과제를 극복할 상당한 잠재력을 지니고 있습니다.

ADC와 OVs의 결합은 "표적 화학요법과 생물학적 면역치료"를 결합한 매우 유망한 다차원 종양 공격 전략을 나타냅니다. ADC는 정밀한 세포독성 전달을 제공하지만, 항원 이질성, 내성, 고형 종양 침투 제한에 의해 제한됩니다; OV는 종양 세포를 선택적으로 감염시키고 용해하여 선천 및 적응 면역을 활성화하고, 면역억제 미세환경을 깨뜨리며, ADC 침투를 향상시킵니다. 이 맥락에서 OV는 '종양 침투 강화제' 역할을 하여 밀집된 기질과 결합 부위 제한과 같은 장벽을 극복합니다. 이 '화학-생물-면역학' 삼중 타격 접근법은 면역학적으로 '차가운' 종양을 '뜨거운' 종양으로 전환하는 매력적인 전략을 제공합니다. ADC와 유전자 조작 OV의 지속적인 임상 발전에 따라, 이 조합은 고형종양 치료에서 중요한 돌파구를 마련할 잠재력을 지니고 있습니다.

ADC와 암 백신을 결합하는 것은 장기 면역 감시를 확립하면서 정밀한 종양 제거를 달성하는 최첨단 전략입니다. ADC는 수동 면역치료로서 표적 세포독성을 제공하지만, 면역 기억과 항원 이질성 부족으로 인해 제한이 있습니다. 반면 암 백신은 항원 특이적 T 세포 반응을 적극적으로 유도하여 높은 특이성과 낮은 독성으로 지속 가능한 면역 기억을 형성합니다. ADC는 '맞춤형 항원 저장소 유도제' 역할을 하여 백신 유도 면역 반응을 촉진하는 종양 항원을 방출할 수 있습니다. 또는 ADC는 항원 손실이나 재발 시 발생하는 하향 조절을 극복하기 위해 '기성' 종양 백신과 병용할 수 있습니다. 전임상 대장암 모델에서 T-DXd 유도 ICD와 mRNA 백신의 병용 치료는 완전 종양 관해율을 단독 요법 20%에서 80%(병용)로 증가시켰습니다. 이 전략은 '질병 통제'에서 '질병 치료'로의 전환을 보여주며, '종양 부활화와 면역 교육'을 활용합니다. 차세대 맞춤형 mRNA 백신에 의해 주도되는 이 접근법은 장기 생존율을 크게 향상시킬 잠재력을 지니고 있으며, 궁극적으로 5-10년 내에 고형암 환자에 대한 기능적 치료가 가능해질 수 있습니다.

ADC와 면역치료의 조합은 직접 종양 세포 사멸과 면역 조절을 통합함으로써 강한 시너지 잠재력을 입증합니다. ADC는 세포독성 페이로드를 표적 항원에 전달하여 ICD를 유도하고 면역억제 TME를 재형성하여 항종양 면역 반응을 강화합니다. 전임상 및 임상 연구들은 이러한 조합이 종양의 이질성을 극복하고 치료 내성을 줄이며, 난치성 및 높은 면역 내성을 포함한 여러 고형 종양 유형에서 치료 결과를 개선할 수 있음을 보여주었습니다.

면역 검사점 억제제를 넘어, 이중특이적 항체, 세포 치료, 종양 용해 바이러스, 암 백신, 면역 검사점 표적 약물 결합체(IDC) 등 신흥 병용 전략들은 보완적 기전을 활용해 효능을 더욱 강화합니다. "정밀 표적 + 전신 면역"이라는 이중 메커니즘은 암 치료에 있어 획기적인 방향을 제시하며, 맞춤형 치료의 새로운 길과 치료가 어려운 종양의 장기 치료 결과 개선 가능성을 제시합니다.