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조현수
조현수 (Hyunsoo Cho) 저자 이메일 보기
KAIST
 
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YAP and TAZ Negatively Regulate Prox1 During Developmental and Pathologic Lymphangiogenesis
열기 Authors and Affiliations

Abstract

Rationale: The Hippo pathway governs cellular differentiation, morphogenesis, and homeostasis but how it regulates these processes in lymphatic vessels is unknown.

Objective: We aimed to reveal the role of the final effectors of the Hippo pathway, YAP and TAZ (YAP/TAZ), in lymphatic endothelial cell (LEC) differentiation, morphogenesis, and homeostasis in vivo and in vitro.

Methods and Results: During mouse embryonic development, LEC-specific depletion of Yap/Taz disturbed both plexus patterning and valve initiation with upregulated Prox1. Conversely, LEC-specific YAP/TAZ hyperactivation impaired lymphatic specification and restricted lymphatic sprouting with profoundly downregulated Prox1. Notably, lymphatic YAP/TAZ depletion or hyperactivation aggravated or attenuated pathologic lymphangiogenesis in mouse cornea. Mechanistically, VEGF-C activated canonical Hippo signaling pathway in LECs. Indeed, repression of PROX1 transcription by YAP/TAZ hyperactivation was mediated by recruitment of nucleosome remodeling and histone deacetylase (NuRD) complex and endogenous binding activity of TEAD to the PROX1 promoter. Furthermore, YAP/TAZ hyperactivation enhanced MYC signaling and inhibited CDKN1C, leading to cell cycle dysregulation and aberrant proliferation.

Conclusions: We find that YAP/TAZ play promoting roles in remodelling lymphatic plexus patterning and postnatal lymphatic valve maintenance by negatively regulating Prox1 expression. We further show that YAP/TAZ act as plastic regulators of lymphatic identity and define the Hippo signaling-mediated PROX1 transcriptional programming as a novel dynamic checkpoint underlying lymphatic endothelial cell plasticity and pathophysiology.

논문정보
- 형식: Research article
- 게재일: 2018년 11월 (BRIC 등록일 2018-11-29)
- 연구진: 국내(교신)+국외 연구진태극기
- 분야: Developmental_Biology, Cell_Biology, Molecular_Biology
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