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암 면역치료에 대한 초기, 적응, 획득 저항
암 면역치료에 대한 초기, 적응, 획득 저항 저자 정희진 (홍익대학교)
등록일 2018.11.01
자료번호 BRIC VIEW 2018-R26
조회 1143  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
암 면역치료에 의해 광범위한 전이성 암을 가진 환자의 면역반응이 장기간 동안 유도될 수 있다. 이러한 치료법의 임상 적용 가능성을 넓히기 위해서는 암 면역치료를 제한하는 메커니즘에 대한 이해를 높이는 것이 요구된다. 면역 체계와 암세포 사이의 상호작용은 지속적이고 역동적이며 암세포의 초기 질환에서부터 면역회피와 연관 있는 전이성 질병의 발생까지 영역을 넓혀가고 있다. 면역치료에 대한 내성에 관한 분자 메커니즘이 밝혀지면서 질병을 치료하거나 예방할 수 있는 실천가능한 전략을 통하여 환자의 임상 결과를 개선할 수 있다.
키워드: 면역치료, 저항기전, T세포
분야: Cell_Biology
본 자료는 Primary, Adaptive, and Acquired Resistance to Cancer Immunotherapy. Cell, 168 (4), pp. 707-723.의 논문을 한글로 번역, 요약한 자료입니다.

목차

1. 서론
2. 면역치료에 대한 초기 및 적응 내성
3. 초기 및 적응 내성을 위한 종양 세포 내재적 요인
4. 초기 및 적응 내성을 위한 종양 세포 외인성 요인
5. 면역치료에 대한 획득내성
6. 내성 기전 모니터링
7. 면역치료에 대한 내성 극복
8. 결론


1. 서론

전이성 암은 대다수의 환자의 난치병으로 남아 있는데 이는 내인성 유전자의 불안정성으로 인하여 모든 암이 세포독성 또는 표적치료를 피할 수 있기 때문이다. 암 면역 생물학에 관한 이해와 최근 제시되고 있는 암 면역치료의 개발은 암에 대항할 수 있는 획기적인 새로운 장을 열었다. 이러한 변화는 유전적으로 변형된 면역세포를 생성하는 기술 (Miller and sadelain, 2015)의 발전뿐만 아니라 암 면역 체크포인트의 발전과 체크포인트 억제제의 성공에 기초한다. 종양 자체에 맞춰져 있던 치료의 초점이 숙주의 면역 체계로 옮겨졌는데 이는 면역세포가 암세포를 인식하고 결과적으로 암세포를 제거하도록 하기 위함이다. 면역치료의 특징은 응답의 내구성인데 이는 일부 환자의 장기적인 생존으로 전환되는 적응면역의 기억 때문이다.

1890 년대에 William B. Coley 박사 (Coley, 1910)가 선구적인 역할을 한, 암을 조절하는 면역계를 활용하려는 초기의 노력은 응답의 일관성 부족 및 방사선 요법이나 화학 요법과 같은 보다 효과적인 치료법 개발에 의해 간과되었다. 하지만 면역계와 암세포 사이의 상호작용을 밝히기 위한 연구가 계속되었다. Paul Ehrlich (Ehrlich, 1956)에 의해 제안되고 Burnet와 Thomas (Burnet, 1971)에 의해 강화된 암 면역감시체계 (cancer immunosurveillance)의 개념은 악성세포의 출현이 빈번히 발생하지만 이는 숙주의 자연면역에 의해 억제되며 이러한 면역력이 약해졌을 때 암이 발생하며 또한 이러한 과정은 림파구가 담당함을 나타내었다. 마지막으로 암 면역 편집 개념은 2002년 Schreiber와 그의 동료들에 의해 밝혀졌는데 (Dunn et al, 2002), 외인성 종양 억제 인자 및 종양 성장 촉진제로서 숙주 면역의 이중 역할을 인식하고, 종양세포, 면역세포, 종양미세환경 사이의 꾸준한 상호 작용을 통해 제거, 평형, 탈출의 세가지 순차적 단계에 걸쳐 작용함이 밝혀졌다. 중요한 것은, 숙주 면역 반응과 종양 유전체는 지놈 변이체에서 발생하는 neoantigen이 면역 반응을 형성할 수 있다는 개념에 의해 설명된 것처럼 밀접하게 관련되어 있다는 점이다 (Schu-macher and Schreiber, 2015). 그러나 이러한 응답은 이질적이고 진화하는 종양 미세 환경에 대해 비효율적일 수 있다.

T세포 활성화 과정은 항원제시세포(antigen-presenting cells, APCs) 상에 존재하는 major histo-compatibility complex (MHC) 분자에 의한 native T세포 상에 존재하는 T cell receptor (TCR)로의 항원 제시를 포함한다. 공동자극 분자인 CD28과 B7의 상호 작용은 부수 적 손상 및 자가면역을 피하기 위해 억제 체크포인트에 의해 엄격히 규제되는 완전 활성화에 필요하다. 1980년대에 활성화된 effector T 세포와 regulatory T 세포 (Treg) 상에 존재하는 CTLA-4 수용체가 발견되었다 (Brunet et al., 1987). James Allison과 동료 연구팀은 CTLA-4가 B7 리간드에 대해 CD28과 경쟁하고 T 세포에 의한 증식과 IL-2 분비를 억제한다는 점과 (Krummel and Allison, 1995), CTLA-4 차단 항체는 면역 기능이 있는 동물모델에서 종양을 치료할 수 있다는 점을 (Leach et al., 1996) 나타내었다. 후속 임상 시험 결과를 바탕으로 2011 년에 흑색종 치료에 대하여 ipillimumab이 승인되었는데, 이는 미국 FDA에 의해 승인 된 CTLA-4 체크 포인트 억제제의 시발점이 되었다 (Hodi et al., 2010; Robert et al. 2011). Ipillimumab의 임상실험에서 얻은 데이터를 바탕으로 한 생존 곡선에서, 투여 후 3 년차 부터 생존율이 안정화됨을 확인할 수 있었고 약 21 %의 환자에서 10 년 이상 생존이 지속되었다 (Schadendorf et al., 2015). Ipilimumab은 2015 년에 국소적 흑색종에 대한 보조 치료법으로 FDA의 승인을 받았다. T 세포 활성화의 초기 단계에서 면역 반응의 강화로 인해 면역 관련 독성이 현저히 높아짐이 관찰되었지만 이들의 대부분 전신 스테로이드 치료법으로 관리할 수 있다.

1992년에 활성화된 T 세포에 의해 발현되는 또다른 체크포인트 수용체인 programed death 1 (PD-1)이 밝혀졌고 (Ishida et al., 1992), 이어서 PD-1의 리간드인 PD-L1이 밝혀졌다 (Dong et al., 1999; Freeman et al., 2000). PD-L1의 발현은 많은 종양이 면역공격을 피하기 위해 구성되거나 유도될 수 있다. PD-L1 발현은 활성 항 종양 면역 반응이 일어나는 동안 발현되는 IFNg에 의해 유도될 수 있는 점으로부터, 적응 면역 내성의 기전으로 지칭된다 (원문 표 1). PD-1 및 PD-L1을 차단하는 항체는 활성화된 종양 반응성 T 세포를 활성화시킬 수 있으며, 기존에 면역치료로 고려되지 않았던 종양 유형을 포함하여 종양 조직의 수가 증가함에 따라 내성 항 종양 반응을 유도함이 임상실험을 통하여 밝혀졌다 (Okazaki et al., 2013; Zou et al., 2016). 이로 인해 진행된 흑색종, 비소세포폐암, 신장세포암, 두경부편평상피암, Hodgkin림프종양, 방광암 치료를 위해 두 가지 항 PD1 항체 (pembrolizumab 및 nivolumab)와 한가지 항 PD-L1 항체 (atezolimumab)가 승인되었다. 현재 다양한 종류의 종양 유형에 대한 다양한 단계에서의 임상실험에서 10 가지 이상의 항 PD-1 항체와 항 PD-L1 항체가 사용되고 있다. 흥미롭게도 PD-1 차단 치료를 받는 수천 명의 환자가 항 CTLA-4와 비슷한 면역 관련 독성을 보이지만 일반적으로 낮은 빈도를 보이고 있는데, 이는 PD-1 및 PD-L1 체크포인트가 T세포 반응에 대하여 CTLA-4일 경우 보다 나중에 활동할 수 있기 때문에 종양세포에 대한 T 세포 반응성이 보다 제한되고 대다수의 환자가 치료에 잘 견딜 수 있기 때문이다 (Larkin et al., 2015b). 항 CTLA-4항체와 항 PD-1 항체의 작동 기작이 중첩되지 않기 때문에 (Das et al., 2015; Gubin et al., 2014), 이 두가지 부류의 체크포인트 억제제를 조합한 흑색종의 임상실험 결과, 임상 반응이 최대 60 %까지 증가하였으며 독성 빈도가 현저히 증가하였다 (Larkin et al., 2015a). CTLA-4와 PD-1 및 PD-1의 체크 포인트 차단 조합은 진행된 흑색종 환자를 위한 최전선 치료법으로 승인되었으며, 독성을 줄이기 위해 항CTLA4항체의 용량과 투여간격을 달리하여 다른 종양 유형에서도 테스트되고 있다.

몇몇 암에 있어서tumor infiltrating lymphocytes (TILs)의 수와 생존율에 상호관계가 있다는 점을 바탕으로 세포 기반 면역치료가 1980 년대에 Alexander Fefer, Phil Greenberg, Zelig Eshhar, Steven Rosenberg등을 포함한 많은 연구자들에 의해 개발되었다. 이 과정은 TIL이 환자의 수술 표본에서 분리되고, 시험관내에서 증폭되고, 림프구가 고갈된 환자에게 다시 도입되어야 한다. 이 연구에서는 환자의 약 50 % -60 %의 종양에서 충분한 TIL을 분리하거나 확장 할 수 없어 치료 가능한 환자의 수가 제한되었다. 증폭된 TIL로 치료 가능한 환자의 경우 흑색종의 경우 20 %의 완전한 반응을 포함하여 50 %의 응답률을 보였으며 전체 응답자의 95 %는 5년 이상 생존했다 (Rosenberg et al., 2011). 그러나 이 접근법은 많은 수술 샘플과 숙련된 경험 및 학술적 기반이 필요할 뿐만 아니라 거의 모든 종양 유형에 대해 드물다고 알려져 있는 항 종양 T 세포가 많이 존재하는 종양이어야 한다. 최근의 유전자 전달 기술과 T세포공학의 발달은 생리적 TCR 또는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 통해 암세포 특이적 항원을 표적하도록 유전자 조작된 환자의 adoptive cell transfer (ACT)을 포함하여 보다 광범위한 응용을 가능하게 하였다 (Sadelain, 2016, Yang and Rosenberg, 2016). TCR은 일반적으로 정상 성인 조직에서 발현되지 않거나 매우 적은 양이 발현되지만 암세포에서는 광범위하게 발현되는 특정 암 항원에 반응하는 TIL로부터 복제된다. 이러한 TCR은 MHC에서 제시되는 종양 항원을 인식한다. 임상 실험의 성공이 밝혀지고 있는데 (Yee et al., 2015), TCR 접근법은 세포 내 항원 표적을 허용하지만 MHC 제한적이며 MHC 표면 발현을 하향 조절하는 종양에 대한 치료에 있어서는 실패의 위험이 있다. CAR 기술은 종양 세포 표면 항원을 표적으로 하는 단일 사슬 항체 (single chain antibody, scFv)를 TCR에 대한 세포 내 신호 전달 어댑터에 연결시키는 키메라 유전자로 T 세포를 유전적으로 조작하여 처음 개발되었다 (Eshhar et al., 1993). 이것이 제1세대로 여겨지는 CD3 복합체 특이적으로 활성화된 사슬이다. 보조 자극 분자인 CD28 (2 세대) 및 4-1BB (3 세대)를 이용한 후속 연구는 T 세포의 확대를 가능하도록 하였으며, 반복된 항원 노출 시 기능을 유지하도록 하였다. CAR T 세포는 MHC 제한을 필요로 하지 않으며 T 세포 기능을 향상시키기 위해 조절될 수 있다. CD19+ B세포 악성 종양을 치료하기 위해 CD19를 타겟으로 한 CAR에 관한 최근의 임상 성공은 소아 급성 림프구성 백혈병 (ALL) 재발성 또는 불응성을 갖는 30 명의 환자군에서 90 %의 완전한 완화를 나타냈으며 이 환자의 3 분의 2는 6개월 후의 완화를 유지하였다 (Maude et al., 2014). ACT영역이 직면하는 가장 큰 도전은 특이성과 효능을 최대화하고 독성을 최소화하기 위해 정상 조직에 의해 발현되지 않는 항원 표적 종양 항원을 확인하는 것이다 (Fesnak et al., 2016). ACT치료에서 흔히 볼 수 있는 독성은 생명을 위협할 수 있고 스테로이드와 IL-6 수용체 항체 (tocilizumab)로 신속하게 관리하는 것이 요구되는 사이토카인 방출 증후군이다.

암 면역치료에서 관찰되는 전례 없는 지속 가능한 반응에도 불구하고 대다수의 환자는 치료에서 효과를 보지 못하고 (초기 내성) 일부 응답자는 일정 기간 반응후에 재발한다 (획득 내성). 몇 가지 일반적인 암 유형 (유방암, 전립선암, 대장암)은 매우 낮은 반응 빈도를 나타냈으며 동일한 환자 내 다른 종양사이에서도 이종 반응이 나타났다 (원문 그림 1, 그림1). 본 리뷰에서 우리는 임상 실행을 위한 가장 전형적인 개념에 따라 표 1에 기본, 적응, 획득 내성을 분류하였다. 그러나 면역을 바탕으로 하는 치료법에 대한 내성 기작을 고려할 때 면역 반응은 환자 자신의 환경 및 유전적 요인의 결과 또는 수술, 화학치료, 방사선치료, 면역치료 등이 포함되는 치료의 결과로 환자 각각이 역동적이고 지속적으로 진화한다는 것을 기억하는 것이 중요하다. 환자의 질환이 경과되는 중에 진행되는 항 종양 면역 반응은 이러한 요인의 많은 부분에 영향을 받을 수 있으며 면역치료 실패와 관련된 내성 기전의 확립은 면역치료의 어려움을 개선시킬 수 있다. 상세한 면역 및 종양 특성에 의존하지 않고, 이 내성 기전은 임상적으로 환자가 면역치료에 반응하지 못하게 하거나 초기 반응 후 재발을 촉진시키는 것을 못하게 하는 것으로 분류할 수 있다. 따라서 면역치료에 대한 내성이 다른 시기에 나타날 수도 있지만, 많은 경우에 있어서 중복되는 기전은 종양 세포가 항 종양 면역 반응을 피할 수 있게 한다. 본 리뷰에서 우리는 알려진 내성 기전을 논의하고 내성을 극복하기위한 병용치료에 대한 이론적 근거를 제공하도록 하겠다.

2. 면역치료에 대한 초기 및 적응 내성

체크포인트 억제제에 초기 저항을 갖는 환자는 초기 치료에 반응하지 않는다. 진행중인 연구 결과에 따르면 종양 세포 내재적 및 종양 세포 외인성 요인 모두 내성기전에 기여한다 (원문 표 2). 종양이 면역 체크포인트 치료 또는 ACT에 반응하지 않는 가장 큰 이유는 종양 항원이 없기 때문에T 세포에 의한 인식이 부족하기 때문이다 (Gubin et al., 2014). 그대신 암세포는 종양 항원을 가질 수 있지만, 항원 제시 장치 (항원 처리와 관련된 프로테아좀 서브 유닛 또는 트랜스포터), be-ta-2-microglobulin (B2M) 또는 MHC 자체로 변화되기 때문에 MHC에 의해 저해되는 표면상의 존재를 피하기 위한 기작이 발달되고 있다 (Marincola et al., 2000; Sucker et al., 2014). B2M은 HLA class I 접힘과 세포 표면으로의 수송에 필요하며, 그 유전적 결함은 CD8 T 세포 인식의 결핍을 초래한다 (원문 그림 2, 3).

3. 초기 및 적응 내성을 위한 종양 세포 내재적 요인

면역치료 내성에 기여하는 종양 세포 내재적 요인은 종양미세환경 내의 기능 및 면역 세포 침투를 예방하는 종양 세포의 특정 유전자 및 경로의 발현 또는 억제를 포함한다. 이러한 기작은 초기 제시 시점에서 존재할 수 있으며, 초기 내성 기작을 강조하거나, 이러한 기작은 적응 내성 기작을 강조하여 나중에 진화할 수 있다. 최근 들어 다중 종양 내재적 기전이 확인되었으며 (1) mito-gen-activated protein kinase (MAPK) 경로를 통한 신호 전달 and/or PI3K 신호 전달을 증가시키는 PTEN 발현의 감소, (2) WNT / b-catenin의 발현, (3) Interferon-gamma (IFNg) 신호 전달 경로의 상실, (4) 종양 항원 발현의 소실로 인한 T 세포 반응의 결핍을 포함한다.

MAPK 경로를 통한 종양 신호는 T 세포 모집과 기능에 대한 억제 효과가 알려진 많은 다른 분비 단백질 중에서의 VEGF와 IL-8의 생성을 나타낸다 (Liu et al., 2013). 이와 유사하게, PI3K 신호를 증가시키고 흑색종의 30 %를 포함한 여러 암에서 공통적으로 나타나는 현상인 PTEN의 손실은 면역체크포인트 치료에 대한 내성과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다 (Peng et al., 2016). Cancer Ge-nome Atlas (TCGA) 흑색종 데이터에 근거한 종양에서의 PTEN 손실은 IFNg 발현 유전자, granzyme B, CD8+ T세포 침투를 현저하게 감소시켰다. 중요한 것은 PTEN 결실 및 변이 빈도가 T 세포 내 염증성 종양과 비교하여 비 T 세포 내 염증성 종양에서 더 높았다는 점이다. 마우스 모델에서, PTEN 넉아웃 종양은 PTEN 발현 종양보다 적응 세포 치료에 덜 민감하였다.

암으로부터 T 세포 배제를 유도하는 종양 신호 경로의 잠재력은 WNT 신호 전달을 유발하는 b-catenin의 안정화를 통해 제시되었다 (Spranger et al., 2015). 마우스 모델에서 상승된 b-catenin을 가진 종양은 CD103 + DC를 끌어당기는 케모카인 인 CCL4의 발현 감소로 인해 CD103+ DC로 알려진 수지상 세포 (DC)가 부족하였다. 또한 b-catenin이 결핍된 마우스의 종양은 면역체크포인트 치료에 효과적으로 반응하는 반면 b-catenin 양성 종양에는 효과가 없었다. 종양 미세 환경에서 T 세포와 CD103 + DC가 결핍된 비 T 세포 내 사람 흑색종 종양은 종양 내 b-catenin의 발현이 현저히 높았다.

PD-L1과 같은 면역 억제성 세포 표면 리간드를 발현하는 암 세포는 항 종양 T 세포 반응을 적극적으로 억제할 수 있다. PD-1의 두가지 리간드 (PD-L1 및 PD-L2)의 유전자를 포함하는 염색체9 유전자좌의 유전적 증폭과IFNg수용체 신호전달 분자인 Janus kinase 2 (JAK2)는 PDJ am-plicon으로 불린다 (Ansell et al., 2015; Green et al., 2010; Rooney et al., 2015). PDJ는 호지킨병의 악성 Reed-Sternberg 세포에서 증폭되고 항 PD-1 치료는 화학요법에 내성을 나타낸 호지킨병 환자의 80 % 이상에서 객관적 반응을 일으켰다 (Ansell et al., 2015). 암세포에 의해 발현되는 PD-L1발현을 유도한다고 알려져 있는 다른 기작의 예로, PTEN 결실 또는 PI3K and/or AKT변이 (Lastwika et al., 2016; Parsa et al., 2007), EGFR 변이 (Akbay et al., 2013), MYC 과발현 (Casey et al 2016), CDK5 파괴 (Dorand et al., 2016), 이 유전자의 3’ UTR 절단에 의해 안정화된 PD-L1 전사체의 증가 (Kataoka et al., 2016)를 들 수 있다. 이러한 종양 신호 과정에 기인하는PD-L1 발현이 항 PD-1 및 PD-L1 치료에 대한 반응의 가능성을 감소시키거나 증가시킬 수 있는가의 여부는 현재까지 명확하지 않지만, 실제로 항 종양 T세포를 적극적으로 억제함으로써 다른 암 면역 치료 전략에 대한 반응이 부족하게 되는 결과를 나타낼 수 있다.

IFNg 경로는 체크포인트 차단 치료에 대한 초기, 적응, 획득 내성에서 중요한 역할을 한다 (Gao et al., 2016; Pardoll, 2012; Ribas, 2015; Shin et al., 2016; Zaretsky et al., 2016). 그것은 항 종양 면역 반응에 유리할 수도 유해할 수도 있는 영향을 미친다. 암세포 또는 APC상의 그들과 같은 기원의 항원을 인식하는 종양 특이적 T세포에 의해 생성된 IFNg는 (1) 항원 제시에 관여하는 MHC 분자와 같은 단백질의 증가된 발현의 결과로서 발생하는 종양 항원 제시의 증가 (2) 다른 면역 세포 모집 (3)종양세포의 직접적인 항증식 효과 및 친사멸 효과 (Platanias, 2005)를 통한 효과적인 항 종양 면역 반응을 유도한다. 그러나 지속적인 IFNg노출은 암세포의 면역 편집으로 이어져 면역 탈출을 초래할 수 있다 (Benci et al., 2016; Shankaran et al., 2001). 암세포가 IFNg의 효과를 피할 수 있는 하나의 기작은 IFNg신호 경로에 관여하는 분자를 하향 조절하거나 변이시키는 것으로, 이는 IFNg 수용체 체인인 JAK1 and/or JAK2 및 signal transducer and activators of transcription (STATs)를 통과한다 (Darnell et al., 1994). 세포주 및 동물 모델에서 인터페론 수용체 신호 전달 경로에서 분자의 변이 또는 epigenetic silencing는 IFNg의 항 종양 효과를 상실시킨다 (Dunn et al., 2005; Kaplan et al., 1998). 항 CTLA4 항체인 ipilimumab를 사용하는 치료에 반응하지 않은 환자의 종양을 분석한 결과 IFNg 경로 유전자 인 interferon gamma receptor 1 and 2 (IFNGR1, IFNGR2), JAK2, in-terferon regulatory factor 1 (IRF1)의 변이 빈도가 높은 것을 알 수 있었다 (Gao et al., 2016). 이러한 변이는 IFNg에 응답하는 신호를 막고 T 세포로부터 빠져나가는 종양 세포에 유리하게 작용하여 항 CTLA4 치료에 대한 초기내성을 유발한다. 더욱이 이 경로의 변이는 IFNg 분비시에 PD-L1 발현이 결핍되어 유도성 PD-L1에 대해 유전적으로 음성인 암세포를 유발한다. 그러한 시나리오에서 치료용 항체로 PD-L1 또는 PD-1을 차단하는 것은 유용하지 않으며, 이들은 항 PD-1 치료에 초기 내성이 있는 환자가 될 것이다 (Shin and Ribas, 2015; Shin et al., 2016).

추가적인 면역치료에 대한 초기 내성의 암세포 고유의 기전은 innate anti-PD-1 resistance signa-ture 또는 IPRES라고 불리는 항 PD-1 치료에 반응하지 않은 환자의 종양에서 풍부한 것으로 밝혀진 일련의 유전자의 발현이다 (Hugo et al., 2016). 반응의 결핍을 초래하는 이러한 유전자는 간엽의 형질 전환, 줄기 및 상처 치유와 관련이 있으며, 췌장암과 같은 PD-1 차단 치료에 거의 반응하지 않는 암에 의해 우선적으로 발현된다.

암세포에서 DNA의 후성 변형은 항원 처리, 표현, 면역 회피에 영향을 줄 수 있는 면역 관련 유전자의 유전자 발현을 변화시킬 수 있다 (Karpf and Jones, 2002, Kim and Bae, 2011). 따라서, 탈메틸화 제제는 특히 면역치료와의 병용 요법을 설정하는데에 치료시 영향을 줄 수 있는 잠재력을 바탕으로 면역 관련 유전자의 재발현을 가능하게 할 수 있다 (Heninger et al., 2015). Histone deacetylase 억제제는 MHC와 종양 관련 항원의 발현을 증가시켰으며, 이것은 흑색종 마우스 모델에서 항 종양 반응을 개선하기 위해 ACT 요법과 시너지효과를 나타냈다 (Vo et al., 2009). 유사하게, 림프종 모델에서 hypomethylating agents는 종양 세포에서 CD80 발현을 증가시키는 것으로 나타났으며 종양 투과 CD8 + T 세포의 부수적인 증가를 보였다 (Wang et al., 2013). 이러한 전임상 데이터는 암세포의 후성적 변화를 뒤바꿀 수 있는 잠재력을 나타내므로 면역치료에 대한 면역 인식 및 반응을 향상시킬 수 있다.

4. 초기 및 적응 내성을 위한 종양 세포 외인성 요인

초기 and/or 적응 내성을 유도하는 종양 세포 외인성 기전은 항종양면역반응의 억제에 관여하는 Tregs, 골수 양성 억제 세포 (MDSC), M2 대식 세포 및 기타 저해 면역체크포인트를 포함한 종양미세환경 내의 종양 세포 이외의 구성 요소를 포함한다.

FoxP3 전사 인자의 발현에 의해 동정될 수 있는 Treg는 자기 내성 (self-tolerance)을 유지하는데 중심적인 역할을 한다 (Rudensky, 2011). 항원 특이적 T 세포의 면역 반응을 하향 조절할 수 있는 suppressor T 세포의 존재는 약 40년 전에 흉선 절제되고 치사 적으로 조사된 골수 재구성 마우스에서 확인되었다 (Gershon and Kondo, 1970). Treg는 IL-10, IL-35, TGF-b와 같은 특정 억제성 사이토카인의 분비 또는 직접적인 세포 접촉에 의한 effector T 세포 (Teff) 반응을 억제하는 것으로 알려져 있다 (Oida et al., 2003; Sakaguchi et al., 2008; Sundstedt et al., 2003). 발표된 데이터는 많은 사람 종양이 Treg에 의해 투과된다는 것을 보여준다 (Chaudhary and Elkord, 2016; Ormandy et al., 2005; Woo et al., 2002). 수많은 마우스 연구에서 종양미세환경로부터의 Treg 세포의 고갈은 항 종양 면역을 중가시키거나 회복시킬 수 있음을 나타냈다 (Linehan 및 Goedegebuure, 2005; Viehl et al., 2006). 마우스 모델에서 항 CTLA4 치료에 대한 반응은 Teff 대 Treg의 비율 증가와 관련이 있는 것으로 나타났다 (Quezada et al., 2006). Teff 대 Treg의 비율 변화는 마우스 종양 모델에서 Teffs의 증가와 Treg의 감소에 의한 결과로 밝혀졌다 (Simpson et al., 2013). 이러한 데이터는 면역 치료를 위한 종양이 Teff를 증가시키지 못하고 and/or Teff와 Treg의 비율을 증가시키기 위해 Treg를 고갈시킬 수 없다는 것이 초기 또는 재발된 질병 설정 중에 치료에 내성이 있음을 시사한다. 그러나 종양 침투 Treg가 다른 면역 세포와 공존하여 잠재적으로 면역 반응성 종양을 나타낼 수 있다. 항CTLA-4로 치료한 환자에 관한 후속 연구에서 종양에서 FoxP3 + Treg의 높은 기준 발현이 더 나은 임상 결과와 관련이 있다고 보고되었다 (Hamid et al., 2011). 면역 치료제로 치료받는 환자를 위한 종양 투과 Treg가 임상 결과에 미치는 영향을 정하기 위한 추가 연구가 진행 중이다.

골수 양성 억제 세포 (MDSC)는 암을 비롯한 다양한 병리학적 조건에서 면역 반응의 주요 조절자로 기능한다. MDSC는 초기에 마우스 모델에서 정의되었고 CD11b (CR3A 또는 integrin aM)와 Gr-1 마커의 발현으로 특징지어졌다 (Bronte et al.,1998; Talmadge and Gabrilovich, 2013). 사람의 MDSC는 CD11b+과 CD33+와 같은 마커를 발현하지만 CD3, CD19, CD57을 포함하는 HLA-DR 및 계통 특이 항원(Lin)에 대해서는 대부분 음성이다. 단핵구 MDSC는 HLA-DR-, CD11b+, CD33+, CD14+이며 과립구 MDSC는 HLA-DR-, CD11b+, CD33+, CD15+이다. 그러나 성숙한 단핵 세포는HLA-DR을 발현한다 (Wesolowski et al., 2013). MDSC는 혈관신생, 종양 세포 침투 및 전이를 촉진시키는 것에 관여되어 있다 (Yang et al., 2004; Yang et al., 2008). 또한 임상실험 결과, MDSC의 존재가 유방암과 신장암을 포함한 사람 암의 생존율 감소와 관련이 있음을 알 수 있었다 (Solito et al., 2011). 연구결과는 종양 미세 환경에서 MDSC의 존재가 면역 체크포인트 치료 (Meyer et al., 2014), 양성 T 세포 치료 (Kodumudi et al., 2012), DC 백신 접종 (Laborde et al. al., 2014)을 포함한 면역치료의 효과의 감소에 관여함을 나타냈다. 따라서 MDSC를 근절하거나 재프로그래밍화 하면 면역치료에 대한 임상 반응을 향상시킬 수 있다. 실제로, 흑색종, 유방암, 두경부 종양 마우스 모델에서, 대식세포 PI3Kg의 선택적 불활성화가 종양 퇴행을 촉진하고 생존율을 증가시키기 위한 면역 체크포인트 억제제와 시너지효과를 나타내었다 (De Henau et al., 2016; Kaneda et al., 2016). 한 연구에서 연구원은 PI3Kg가 결핍된 마우스 또는 PI3Kg 억제제 (TG100-115 또는 IPI-549)로 처리된 종양 보유 마우스가 종양 성장을 감소시켰으며 이는 pro-inflammantory사이토카인 및 종양에서의 면역 억제 인자의 저해와 관련됨을 밝혔다 (Kaneda et al., 2016). 또한, 면역 활성과 관련된 유전자 및 단백질은 PI3Kg 억제제로 처리된 대식세포 또는 PI3K가 없는 마우스에서 상향조절된 것으로 나타났다. 이러한 데이터는 PI3Kg가 대식세포 기능을 조절하는 분자 스위치로 여겨진다. 이 연구 그룹에서는 또한 PI3Kg 억제제(TG100-115)와 항PD-1이 종양 보유 마우스의 생존과 종양거부를 향상시킨다는 것을 증명했다 (Kaneda et al., 2016). 두 번째 연구에서 PI3Kg 억제제(IPI-549)와 항CTLA-4 및 항PD-1로 구성되는 세가지 결합 치료로 치료된 종양 보유 마우스는 항CTLA-4 및 항PD-1로 구성되는 두가지 결합 치료를 행했을 경우보다 종양 퇴화 및 장기 생존률을 증가시켰다 (De Henau et al., 2016). 이러한 전임상 연구는 PI3Kg 억제제를 암 환자의 면역 체크포인트 치료와의 병용 치료 전략으로 제시할 수 있는 결과이다.

종양 관련 대식세포(TAM)는 면역치료에 대한 반응에 영향을 미치는 세포의 또 다른 하위 집합이다. TAM은 항 종양 면역 촉진에 관여하는 M1 대식세포와 전구 종양 형성 특성을 갖는 M2 대식세포를 포함한다 (Chanmee et al., 2014). M1 및 M2 대 식세포는 전사 인자 및 표면 분자의 서로 다른 발현, 그들의 사이토카인 프로파일과 신진 대사의 불균형을 바탕으로 구별될 수 있다 (Biswas and Mantovani, 2010; Hu et al., 2016). 사람 암의 임상 연구를 통해 TAM의 높은 빈도와 암의 낮은 예측 사이에 연관성 있음이 나타났다 (Hu et al., 2016). 폐암이 화학적으로 유도된 마우스 모델에서, TAM의 결핍은 M2 and/or TAM 모집의 하향 조절 결과로 인해 종양 성장을 감소시켰는데, 이것은 아마도 CCL2 and/or CCR2 신호의 불활성화 때문일 것이다 (Fritz et al., 2014). 마찬가지로 피부 T 세포 림프종 (Wu et al., 2014), 신장암, 폐암, 유방암 (Luo et al., 2006), 흑색종 (Ries et al., 2014; Ruffell et al., 2014; Tham et al., 2015)을 포함한 다양한 마우스 종양 모델에서 M2대식세포의 결핍이 비슷한 결과를 나타내었다. 여러 보고에서 암에서 치료 내성을 매개하는 대식세포의 역할에 대해 논의하고 있다 (De Palma and Lewis, 2013; Ruffell et al., 2014; Ruffell and Coussens, 2015). 보고중에는 대식세포가 간암에서는PD-L1을 통해 (Kuang et al., 2009) 난소암에서는 B7-H4를 통해 (Kryczek et al., 2006) T 세포 반응을 직접 억제할 수 있다고 제안한다. 연구진은 췌장암 마우스 모델에서 대 식세포의 잠재적 내성 기전을 극복하기 위해 대식세포 - 콜로니 자극 성장 인자 수용체인 CSF-1R의 차단을 시험하였고, TAM의 빈도가 감소하고 연속적으로 인터페론 생성의 증가 및 종양 진행 억제가 일어남을 나타내었다. 중요한 것은 PD-1이나 CTLA-4 차단이 마우스 모델에서 종양의 성장을 현저하게 감소시킬 수는 없으며, 이는 췌장암 환자의 단일 약제 연구 결과와 유사하다는 점이다 (Le et al., 2013; Zhu et al., 2014). 그러나 gemcitabine에 추가적으로 PD-1에 대한 항체 또는 CTLA-4에 대한 항체와 CSF1R 차단을 결합하는 것은 종양 퇴화를 개선시켰다 (Zhu et al., 2014). 이러한 결과는 CSF-1R 차단이 면역 체크포인트 치료에 대한 반응을 가능하게 하는 TAM의 감소를 유도했다는 것을 시사한다. 유사하게, 흑색종 모델에서 CSF-1R 억제제는 ACT 치료와 시너지효과를 내는 것으로 나타났다 (Mok et al., 2014). CSF-1R 억제와 체크포인트억제제의 조합을 시험하기위한 여러 초기 임상 실험이 진행 중이다 (원문 표 3).

면역 반응은 역동적이며 항 종양 면역 반응을 강화시키는 신호는 면역 반응을 엄격히 조절하기 위해 억제 유전자와 경로를 활성화시키는 경향이 있다. 예를 들어 TCR 신호 및 CD28 동시 자극을 통한 초기 T 세포 활성화는 결국 억제성 CTLA-4 면역 체크포인트의 발현을 증가시킨다 (Leach et al., 1996). 이와 유사하게, IFNg 생산의 증가와 같은 effector T 세포 반응은 종양 세포, T 세포 및 대식세포를 포함하는 다수의 세포 유형에서 PD-L1 단백질의 발현을 증가시키며, T 세포 상의 PD-1 수용체가 항 종양 면역을 막도록 한다 (Chen, 2004; Dong et al., 2002). 이 외에도 IFNg는 말초 내성에 기여할 수 있는 트립토판 대사 효소인 indolaimine-2, 3-deoxygenase (IDO)와 같은 면역 억제 분자의 발현을 추가로 촉진할 수 있으며 effector T 세포 기능에 직접 부정적인 영향을 미칠 수 있다 (Gajewski est al., 2013). 마찬가지로, carcinoembryonic antigen cell adhesion molecule-1 (CEACAM1)은 IFNg에 의해 유도되는 다른 억제 분자인 것으로 여겨진다 (Takahashi et al., 1993) (GrayOwen and Blumberg, 2006). CEACAM1 (Ortenberg et al., 2012) 및 TIM-3을 차단하는 치료용 항체는 항 종양 면역 반응을 강화시켰다 (Pardoll, 2012; Sakuishi et al., 2010). 폐암의 면역 수용성 마우스 모델에 대한 최근의 연구는 항PD-1 치료 후 재발성 종양이 T 세포에서 TIM-3의 발현 증가에 기인함을 나타내었다. 특히, 항-PD-1 과 항-TIM-3의 병용치료는 종양 보유 마우스에서 개선된 반응을 나타내었다. 이와 유사하게, 항 PD-1 치료 후 재발성 질환을 앓은 두 명의 폐암 환자는 T 세포에서 TIM-3 발현이 증가된 것으로 밝혀졌다 (Koyama et al., 2016).

면역 억제성 사이토카인은 종종 국소적인 항 종양 면역 반응 억제를 위해 종양 또는 대식세포에 의해 방출된다. Transforming growth factor b (TGF-b)는 Treg를 자극하여 혈관 신생과 면역 억제에 중요한 역할을 하는 사이토카인이다 (Lebrun, 2012). 증가된 레벨의 TGF-β는 여러 종양 유형에서 부정적 영향과 관련이 있다 (Lin and Zhao, 2015; Massague, 2008). 전임상 모델은 TGF-b 수용체 키나제 억제제와 항-CTLA-4를 결합시켰을 때 시너지 효과를 나타내었고 이는 흑색종 모델 (BRAFV600EPTEN-/À)에서 항 종양 반응으로 이어졌다 (Hanks et al., 2014). 방사선 치료와 TGF-b 억제를 병행 한 또 다른 전임상 연구에서도 항 종양 반응을 입증했다 (Vanpouille-Box et al., 2015). 아데노신은 T 세포에서 A2A 수용체를 통해 T 세포의 증식과 세포 독성 기능을 억제하고 (Zhang et al., 2004), A2B 수용체를 통해 전이를 촉진하는 것으로 나타났다 (Mittal et al., 2016). 또한, CD73은 아데노신을 형성하기 위해 adenosine monophosphate (AMP)를 탈인산화하는 효소이기 때문에, 면역 기능을 억제하고 종양 세포 전이 및 혈관 신생을 촉진시킨다. (Allard et al., 2014). CD73의 높은 발현은 다른 암 유형에서의 악영향과 관련이 있다 (Leclerc et al., 2016; Loi et al., 2013; Turcotte et al., 2015). CD73은 또한 항 PD-1 치료를 위한 잠재적인 바이오 마커이며, 높은 발현은 항PD-1 효능을 제한하며, 이는 A2A 차단과 함께 성능을 나타낼 수 있다 (Beavis et al., 2015). 특정 케모카인과 케모카인 수용체는 MDSC와 Treg를 종양으로 운반하는 데 중요하다. 예를 들어, 종양은 리간드 CCL5, CCL7, CXCL8을 분비하고, MDSC의 하위 타입에 발현되는 수용체 CCR1 또는 CXCR2에 결합하고 (High fil et al., 2014), 종양 미세 환경에서 MDSC를 끌어당긴다. 이들 케모카인 수용체의 억제제는 면역 회피를 파괴하고 항 종양 T 세포 반응을 개선시킬 수 있다. CCR4는 혈액과 종양에서 Treg에 의해 높게 발현되며 (Sugiyama et al., 2013), 항 CCR4는 Treg 모집을 억제하고 항체 의존성 세포 매개 세포 독성 (ADCC)을 촉진하며 Treg 밀도를 감소시킨다 (Chang et al., 2012). CXCR4는 케모카인 CXCL12의 수용체로서 Treg의 국소화를 포함한 여러 가지 기전을 통해 면역 억제성 종양 미세 환경을 촉진시키는 것으로 나타났다 (Gil et al., 2014).

5. 면역치료에 대한 획득내성

암 면역치료의 특징은 오래 지속되는 종양 반응을 유도한다는 점이다. 그러나 보다 높은 활성과 면역치료의 폭넓은 사용으로 인해 종양 반응이 있는 환자가 증가하고 있고, 획득내성이라 불리는 일정 기간 동안 반응하고 나서 진행되는 환자의 확률이 증가하고 있다. 항CTLA4 또는 항PD-1을 이용한 체크포인트 차단치료에 반응을 보인 전이성 흑색종 환자의 약 1/4 ~1/3은 지속적인 치료를 받음에도 불구하고 시간이 지남에 따라 재발하고 있다 (Schachter et al., 2016). 재발의 잠재적인 기전은 T 세포 기능의 상실, 종양 항원 제시의 하향 조절에 의한 T 세포 인식의 결핍 및 암에서의 탈출 변이의 개발이 포함된다 (원문 그림 2, 3). 각각의 기작이 체크포인트억제제 치료 또는 ACT에 대한 획득저항을 이끌 수 있다는 증거가 있다.

만약 항 종양 T 세포의 기능적 표현형이 바뀌어 세포 독성을 일으키지 않으면 면역치료에 반응 한 환자는 다른 모든 것이 계속 동일해도 종양 재발을 일으킬 수 있다. TCR로 조작된 ACT의 획득된 저항은 오히려 빈번하며 높은 초기 항 종양 반응이 나타나고 수개월 이내에 종양 재발의 빈도가 높다. 이는 melanosomal antigens (MART-1, gp100)과 cancer testis antigen (NY ESO-1)에 TCR을 발현하는 T 세포의 ACT에서 분명하게 나타난다 (Chodon et al., 2014; Morgan et al., 2006; Robbins et. al., 2011). TCR 형질전환 T 세포가 ACT 환자에 어떻게 기능을 변화시키는지를 연구함으로써, 투여 시 초기의 고도의 세포 용해 프로파일이 Th2- 타입 사이토카인 방출로 전환되고 종양 재발 시 환자로부터 회수되었을 때 오래된 시점에서 세포 독성 기능이 결핍되는 것으로 보고 되고 있다 (Ma et al., 2013; Ma et al., 2011).

IL-2 또는 TIL ACT로 암 면역치료에 초기 반응 한 일부 환자는 모든 HLA class I 분자 (B2M)의 공유 성분의 손실을 통해 획득 내성을 나타낼 수 있으며, HLA class 1의 표면 발현이 결함되는 것으로 이어진다는 것이1990 년대에 이미 밝혀져 있다 (D' Urso et al., 1991; Restifo et al., 1996). B2M은 HLA class I 접힘과 세포 표면으로의 수송에 필요하며, 그 유전적 결함은 CD8 T 세포 인식의 결핍을 초래할 것이다. 이와 같은 획득 내성의 기전은 내성 세포가 B2M에서 새로운 동형 접합 변이를 가지며 HLA class 1의 표면 발현의 부족을 초래하는 항PD-1 치료에 대한 후기에 획득된 내성의 경우에도 보고되었다 (Zaretsky et al., 2016). 다른 두 가지 종양 재발의 경우에는 JAK1 또는 JAK2에서 복사-중립성 기능 상실 변이 (baseline biopsies에서 발견되지 않은 야생형 대립 유전자의 결실로 인한 이형성 감소)가 있었다. 이 변이는 암세포가 IFNg의 항 증식 효과로부터 벗어날 수 있도록 한다 (Zaretsky et al., 2016). TIL ACT에 반응 한 전이성 대장암 환자의 경우 암 면역치료에 대한 획득 내성을 유도하는 항원 제시 기작의 손실에 대한 추가적인 증거가 밝혀졌다. 치료 TIL은 HLA-C*08:02에 의해 제시된 변이된 KRAS G12D를 인식하여 9개월 동안 객관적인 종양 반응을 보였으며 염색체6에서 HLA-C*08:02를 잃은 lesion에서 재발하였다 (Tran et al., 2016). 따라서 항PD-1 치료 및 ACT에 대한 획득내성은 항원 제시 기전 및 IFNg 신호 전달을 변화시키는 유전 기작을 통해 매개될 수 있다.

항 종양 T 세포는 동종 항원을 발현하는 암 세포에 특이적이기 때문에 암이 이들 종양 항원의 발현이나 변이를 줄임으로써 암이 저항내성을 유발할 수 있다. 연구결과는 체크 포인트 봉쇄 요법에 의해 기능이 시작되는 항 종양 T 세포가 주로 변이된 neoantigen을 인지한다는 것을 시사한다 (Schumacher and Schreiber, 2015; van Rooij et al., 2013). 따라서 MHC 분자에 의해 나타나는 이러한 변이 neoantigen의 발현 상실로 이어질 유전적 결실, 변이 또는 후성적 변화는 체크 포인트 봉쇄 요법에 대한 획득 내성을 초래할 수 있다. 그러나 지금까지는 임상에서 그러한 기전의 증거가 없다. CAR T 세포는 항원 특이적이지만 암세포 표면의 전체 단백질 발현에 의존한다. 초기에 CD19 CAR T 세포 ACT에 반응한 모든 환자의 일부 사례에서 CAR에 의해 인식되는 CD19 단백질 서열의 에피토프가 선택적으로 삭제될 수 있고 (Ruella et al., 2016) 대체적으로 접합된 CD19이형체가 획득내성을 일으킬 수 있다는 것이 알려졌다 (Sotillo et al., 2015). 따라서 항 종양 T 세포의 표적을 잃어버리면 암면역치료로 진행될 수 있다는 증거가 임상에서 나타난다.

면역 수정과 결과적으로 면역 탈출을 초래하는 면역 반응의 음과 양은 우리가 면역 치료제를 투여하고 항 종양 면역 반응을 일으키려고 시도 할 때 초기 치료 동안 또는 질병이 재발된 시점에서의 다수의 억제 경로에 관여하는 중요한 요인이다. 종양 미세 환경에서 종종 나타나는 LAG-3, TIGIT, VISTA과 같은 추가 억제 면역 체크포인트를 동정하는 연구가 진행중이다 (Topalian et al., 2015). 단일요법과 병용요법을 위한 이러한 억제경로를 인식하는 항체를 시험하기 위해 현재 여러 임상 시험이 진행 중이다 (Anderson et al., 2016; Sharma and Allison, 2015). 현재까지 anti-CTLA-4 (ipilimumab)와 anti-PD-1 (nivolumab)의 병합 요법이 단일 요법에 비해 향상된 임상 결과를 얻을 수 있었으며, 최근에 이 두가지 조합이 전이성 흑색종 환자를 대상으로 하여 FDA 승인을 받았다 (Larkin et al., 2015a). 우리는 현재 진행되고 있는 연구와 앞으로의 임상실험을 통하여 다른 억제 경로를 목표로 하는 병용 요법을 이중 또는 삼중 병용요법으로 할지, 또는 동시 또는 순차적 치료 전략으로 할지를 결정하고, 면역 반응을 조절하고 추가적인 임상 이익을 제공하는 저항 기전을 효과적으로 제시할 것이다.

6. 내성 기전 모니터링

면역 체크포인트 차단 환자의 종양 생검에서 체크포인트 억제제에 대한 반응 및 내성의 신뢰할만한 바이오 마커를 동정하는 연구가 진행 중이다. 지금까지 밝혀진 가장 예측 가능한 바이오 마커는, 전체 종양 변이 로드 (total tumor mutational load) (Roszik et al., 2016; Snyder et al., 2014) 와 PD-L1양성세포에 근접한 CD8+세포독성 T림프구 수의 증가에 의해 전형화되는 “hot”한 종양 미세환경으로 나타나는 종양안으로의 효과적인 면역침투 마커를 포함한다 (Taube et al., 2014; Tumeh et al., 2014). 변이 부하(mutational load)가 높은 종양이 항 종양 면역 반응을 유도할 수 있고 여러 가지 암 유형에 걸친 면역 체크포인트 차단에 대해 보다 높은 대응성을 갖도록 전환될 수 있는 neoantigen의 수치가 높다는 것을 고려할 때 변이 로드는 매우 적절하다 (Rizvi et al., 2015 Snyder et al., 2014; Van Allen et al., 2015). 지놈 마커와 면역 조절 유전자 발현 프로파일 (Hugo et al., 2016) 외에도 CD8 + T 림프구의 밀도와 분포, PD-L1 발현, T 세포 클론성을 포함한 전처리 생검에서의 면역 마커 (Taube et al., 2014; Tumeh et al., 2014) 또한 면역 체크 포인트 봉쇄에 대한 상이한 반응과 관련이 있지만, 이들 각각의 바이오 마커가 분리되어 평가될 때 상당한 제한이 존재한다. 면역 효과에 대한 종양 민감도, 종양 이종, 일반 면역 상태, 면역 세포 투과, 체크 포인트 분자 발현의 결핍, 인터루킨-1 및 인터루킨-6과 같은 가용성 억제제 및 억제성 종양 대사의 결핍으로 정리할 수 있는 7가지 종양 미세 환경 내 특징의 분석을 통합하는 암 immunoram과 같은 몇몇 특징의 분석을 포함하는 통합 접근법이 개발되었다 (Blank et al., 2016). 이러한 노력은 중요하며 궁극적으로 암 면역치료를 위한 보다 개인맞춤화 된 치료 전략에 기여할 것이다.

면역체크포인트 차단에 대한 반응과 내성의 메커니즘을 밝히는 새로운 전략은 치료 과정 전반에 걸쳐 종양 종양 샘플을 평가하는 것이다. 이 접근법은 정적 타임포인트에 대한 기존의 분석을 초월하고 암 치료에 대한 동적 반응을 평가하여 우수한 예측 바이오 마커를 식별하기 때문에 강력하다. 이러한 접근법은 면역 체크 포인트 차단에 대한 반응과 저항을 더 잘 이해하기 위해 사용되었으며 (Chen et al., 2016; Hugo et al., 2016; Madore et al., 2015; Tumeh et al., 2014) 그것은 정적으로 연관되지 않은 생검의 분석을 통해서는 밝혀지지 않았을 중요한 정보이다. 주요 예는 면역 체크 포인트 봉쇄 환자의 종양 샘플 안의 면역 마커를 기술 한 최근 연구에서 보고되었는데, 전처리 마커는 대부분 비 예측 적이지만 초기 치료 샘플의 면역 마커는 치료 반응을 예측할 수 있음을 나타낸다 (Chen et al., 2016). 이 외에도, 저항 메커니즘은 인터페론 시그널링과 항원 가공 및 제시의 결함을 포함한 반응자 대 비반응자의 치료 전 종양 샘플에서의 유전자 발현 프로파일 pairwise 비교를 통해 확인되었다 (Chen et al., 2016). 이 접근법은 현재 활용도가 낮지만, 정적 기준선 바이오 마커(static baseline biomarker) (원문 그림 4)를 평가하는 것보다 장점이 많을 뿐만 아니라 증가하는 면역치료 접근방법에 대한 반응을 더 잘 이해할 필요성이 커지고 있다. 하지만 종양 미세 환경에서 면역 모니터링과 관련하여 주의가 필요하며 (Wargo et al., 2016), 수행할 이상적인 분석법은 아직 밝혀지고 있는 상태이지만 말초 혈액에서의 동시 모니터링의 중요성에 대한 인식이 커지고 있다.

7. 면역치료에 대한 내성 극복

보고된 바에 따르면 (Hugo et al., 2016; Snyder et al., 2014; Van Allen et al., 2015), 면역치료에 대한 치료 저항을 극복하기위한 실용적인 전략을 도출하기위한 노력이 현재 진행 중이다. 여기에는 여러 접근법을 사용하여 면역학적으로 "cold"종양을 "hot"종양으로 변형시키는 근본적인 노력 (Corrales et al., 2015; Holmgaard et al., 2013; Tang et al., 2016)과 내인성 T세포 기능을 향상시키는 것 (Gubin et al., 2014; Hodi et al., 2010; Miller et al., 2002; Redmond et al., 2007; Ribas et al., 2015; Weber et al., 2015) 또는 종양 침투 림프구의 생체외 팽창을 통해 항원 특이적 T 림프구를 양적으로 전달하는것 (Rosenberg et al., 2011) 또는 CARS 또는 TCR로의 형질도입을 통해 항원 특이 적으로 조작된 T 세포의 생성을 통해 항원특이적 T림프구를 양적으로 전달하는 것 (Beatty et al., 2014; Kalos et al., 2011)이 포함된다.

이러한 접근법 중의 일부는 단일클론항체를 사용하는 단일 요법으로 약물 치료를 하지만, 대부분의 최근의 접근법은 단발성 치료법과 관련된 저항을 극복하기위한 병용 전략에 초점을 맞추고 있다 (원문 표 3) (Hicklin et al. 1998; Moon et al., 2014; Ninomiya et al., 2015). 병용 치료로 인한 효능 증가의 가장 좋은 예는 전이성 흑색종을 가진 환자의 생존율과 치료율에 현저히 높은 응답을 나타낸CTLA-4와 PD-1의 두 가지 핵심 면역 체크포인트를 인식하는 차단항체를 병용하는 것이다 (Larkin et al., 2015a, Postow et al., 2015; Wolchok et al., 2013). 이 병용 접근에 대한 이론적 근거는 대장 암 특이적 T 세포의 여러 체크포인트를 차단하기 때문에 몇배 더 효과적임을 보여준것과 (Berrien-Elliott et al., 2013; Curran et al., 2010; Redmond et al., 2014; Spranger et al., 2014) CTLA-4 차단은 종양 미세 환경의 'cold'에서 ‘hot'으로의 전환을 촉진할 수 있는 것이다 (Simpson et al., 2013). 게다가, 이들 체크 포인트 억제제는 종양 특이 적 T 세포에 중복 효과와 독창적 효과를 모두 나타내며 (Gubin et al., 2014), 이들을 조합하여 사용하도록 한다. 면역 체크포인트 억제제 치료와 종양 미세 환경의 면역 조절을 결합하는 수많은 다른 전략들이 현재 임상 실험에서 테스트되고 있다 (Puzanov et al., 2016) (NCT02263508, NCT02626000, NCT02565992, NCT02043665, NCT02501473). 효능에 관한 확실한 결과는 없지만 neoantigen epitope에 대한 백신 전략 또한 면역 요법과 결합되고 있다.

강력한 임상 및 전임상 근거가 있는 또 다른 병용 전략은 면역치료와 함께 분자 표적 치료의 사용을 포함한다. 이 전략으로 치료된 가장 광범위하게 연구된 암 유형은 흑색종인데 현재 이 개념은 고체 및 액체 종양을 통해 광범위하게 확장되고 있다. 이러한 치료법을 결합한 이유는 분자 표적 치료로 치료할 경우 면역치료와 함께 사용될 때 항 종양 면역 및 잠재적 시너지 효과룰 얻을 수 있기 때문이다 (Homet Moreno et al., 2015; Hu-Lieskovan et al., 2015; Koya et al., 2012). 아마도 이것을 가장 잘 설명하는 것이 흑색종의 BRAF 일 것이다. BRAF 표적 치료만으로도 치료가 제한적인 내성 질병 통제가 가능하지만 (Chapman et al., 2011; Hauschild et al., 2012), 이는 증가된 항원 (Boni et al., 2010), HLA발현 (Bradley et al., 2015), T 세포 침투 증가, 면역 억제성 사이토카인 감소 (Frederick et al., 2013; Wilmott et al., 2012), 증가된 T 세포 기능 (Comin-Anduix et al., 2010)을 포함하는 종양 미세 환경에서의 유리한 영향과 관련이 있다. 따라서 분자적으로 표적화 된 치료법은 실제로 “cold” 미세 환경을 “hot” 미세환경으로 전환시키는데 도움을 줄 수 있으며 획득 내성 현상을 통해 PD-L1의 발현을 증가시키며 (Taube et al., 2012), multi-modality치료법을 뒷받침한다. 면역치료에 대한 반응을 향상시키는 새로운 전략은 T 세포 및 전반적인 면역 기능에 대한 새로운 통찰을 토대로 개발되고 있다. 이러한 예는 치료 반응을 향상시키기 위해 T 세포의 대사 재프로그래밍에 대한 통찰 (Buck et al., 2016; Pearce, 2016) 및 암 면역치료에 대한 반응을 증가시키기 위한 장 microbiome의 조절을 통한 통찰 (Sivan et al., 2015; Vetizou et al., 2015)을 포함한다.

복잡성은 가능한 조합의 범위가 사용 가능한 인력 및 기술 자원보다 훨씬 많은 경우 이러한 조합 전략의 유효성을 검증하려 할 때 존재한다. 적절한 전임상 모델에서 이러한 조합을 시험하고 임상 시험 설계에 대한 새로운 접근을 통해 임상으로의 전환을 신속히 처리할 필요가 있다. 또한 생물학적으로 유망하고 최적의 조합 전략의 search space를 좁히기 위해 우리는 이러한 약제 각각의 면역반응의 분리 및 조합의kinetic에 대한 깊은 이해가 필요하다. 표적 약제에 대한 면역 반응은 수명이 짧을 수 있으므로 (Cooper et al., 2014) 적절한시기와 치료법이 강력히 고려되어야 한다.

8. 결론

항 종양 T세포 반응을 조절하는 기전을 밝히고 이러한 개념을 최종적으로 임상에 적용함으로서 암세포 면역치료 분야의 진보에 큰 영향을 끼쳤다. 이것은 전이성 암환자의 장기생존율과 종양 퇴행에 영향을 미칠 수 있는 치료 전략의 합리적인 설계 및 임상 발전을 허용했다. 하지만 지금까지는 이러한 이득이 특정 유형의 암을 가진 소수의 환자에게만 주어졌다. 또한 성공적인 면역 요법 치료의 결과에는 초기에 반응하지만 결국 재발하는 경우도 수반되고 있다. 대부분의 환자가 임상적 이점을 가지려면 효과적인 항 종양 반응 및 면역치료에 대한 초기, 적응, 획득 내성을 초래할 수 있는 종양 세포 내재적 및 외재적 요인을 나타내는 기전에 대한 완전한 이해가 필요하다. 이러한 기전의 해명은 잠재적으로 면역 치료에 대한 내성을 극복하기 위해 취할 필요가 있는 다음 단계에 대한 중요한 단서를 나타낼 것이다.

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그림 1. 면역치료에 대한 초기, 적응, 획득 저항의 임상시나리오. (A)환자의 종양은 활동적인 면역 반응없이 면역치료에 저항한다: 항 종양 면역반응이 활발하였지만 체크포인트 또는 다른 적응 저항 메커니즘에 의해 반응성이 없어진다. (B)환자의 종양이 면역치료에 저항한다. (C)초기에 면역치료에 반응을 나타내지만 이후에 종양이 진행된다: 이종분포 및 치료가 시작되기 전에 존재하였던 저항 클론의 선택. (D)초기에 면역치료에 반응을 나타내지만 이후에 종양이 진행되는, 사실상의 면역치료 동안의 획득저항이다. (그림은 원문 그림1에서 각색하였음)
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정희진(2018). 암 면역치료에 대한 초기, 적응, 획득 저항. BRIC View 2018-R26. Available from http://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=3095 (Nov 01, 2018)
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