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| TrkA 항통증 의약품 개발 동향 |
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저자 |
김성영 (대웅제약) |
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2018.10.30 |
| 자료번호 |
BRIC VIEW 2018-T36 |
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요약문 신경 성장 인자(Nerve growth factor, NGF)는 개발 신경계에서 감각 및 교감 신경의 생존 인자로서 처음 확인되었다. 성인의 경우, NGF가 생존을 위해 필수적이지는 않지만, 여러 급성 및 만성 통증(pain) 상태에서 통증과 통각과민(hyperalgesia)의 발생에 중요한 역할을 한다. NGF의 발현은 상처와 염증 조직에서 높고, 통각(nociceptive) 뉴런 트리거(triggers)에서 TrkA를 활성화하고, 여러 메카니즘에 의해 통증 신호를 강하게 한다. 또한, TrkA-NGF 억제 결과는 통증을 감소시키는 것으로 사람과 동물에서 증명되었다. TrkA-NGF가 성인의 통증 메커니즘에서 중요한 역할을 한다는 것의 인식은 통증 치료제의 완전히 새로운 클래스를 개발하는 기회를 제공할 것이다. 본 리포트에서는 TrkA와 관련된 항통증 의약품 개발 동향에 대하여 소개하고자 한다.
키워드: TrkA, NGF, 통증, 항체, 합성의약품
분야: Biotechnology, Medicine
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목차
1. 서론
2. 본론
2.1 선천성 무통각증(Congenital Insensitivity to Pain)
2.2 NGF-induced Pain in Adulthood
2.3 NGF as a Cause of Pain
2.4 NGF/TrkA SIGNALING AND THE DEVELOPMENT OF ANALGESICS
2.5 NGF/TrkA 항체
2.6 TrkA 저분자화합물
3. 결론
4. 참고문헌
1. 서론
Levi-Montalcini는 지속적으로 신경 섬유의 성장에 대한 연구를 수행한 이탈리아의 연구자인데, 그는 닭의 배아에 이식된 마우스 육종(sarcomas)이 감각과 교감 신경의 성장을 유도하는 인자를 분비한다는 것을 발견했다. 또한, 이 인자에 대한 항혈장(antiserum)이 신생아 포유류에 주입 될 때 교감 신경(sympathetic neurons)이 변성된다는 것이 입증되었다. 태아기에 감각과 교감 신경의 성장에 없어서는 안될 이 인자는 "신경 성장 인자(Nerve Growth Factor, NGF)"로 명명되었다 [1-2]. 그 공로로 1986년에 스탠리 코헨과 함께 노벨 생리학·의학상을 수상했다. 이후 2001년부터 사망할 때까지 이탈리아 상원의 종신 상원의원으로 있었다. 한때 100세 생일을 처음 맞은 가장 오래 생존한 노벨상 수상자였다.
그림 1. Rita Levi-Montalcini (출처: Wikipedia)
마우스 턱밑 샘(submandibular gland)에서 분리된 조직 샘플을 이용하여 연구한 결과, NGF가 118 개의 아미노산 잔기로 구성되어 있는 것으로 나타났다. 또한, 2개의 NGF 수용체가 존재하는 것으로 밝혀졌는데, 1개는 NGF에 고친화성이고 다른 하나는 친화성이 낮았는데, 후에 Tropomyosin receptor kinase (Trk) A 및 p75 neurotrophin receptor (p75NTR)로 각각 명명되었다 [3].
신경 성장에 관여하는 다른 인자로는 NGF 이외에도 brain-derived neutrophic factor (BDNF), Neurotrophin-3, Neurotrophin-4/5가 발견되었다. 이들을 총칭하여 "신경 영양 인자(neurotrophic factors)"라고 부른다. 그 후, TrkA와 매우 유사한 아미노산 서열을 갖는 TrkB 및 TrkC 수용체가 발견되었다. TrkB는 BDNF 및 NT-4/5에 대한 수용체인 반면, TrkC는 NT-3.6에 대한 수용체로 나타났다 [4].
TrkA는 말초 신경계, 중추 신경계, 면역 조직, 소화관, 부신 피질, 전립선, 자궁, 신장 및 피부와 같은 다양한 장기 및 조직에서 발현된다. 현재 NGF는 태아의 신경 성장뿐만 아니라, 성인의 통증 및 면역 기능에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.
NGF는 아미노산 잔기에서 타이로신(tyrosine)을 인산화시키는 타이로신 키나아제(tyrosine kinase) 활성을 갖는 세포막상의 TrkA에 결합한다. 그림1에 나타난 바와 같이, TrkA의 활성화 루프(activation loop)는 불활성화 상태의 효소 활성 부위의 중심에 끼어 있으며, 이로 인해 ATP가 활성 부위로 들어가는 것을 방지하고 결과적으로 타이로신 키나아제 활성을 억제한다 [5].
NGF 이합체(dimer)가 TrkA 이합체에 결합할 때, 활성화 루프는 효소 활성 부위의 중심으로부터 방출되고, 이어서 TrkA가 ATP을 갖는 대칭 활성화 루프상에서(pY) 티로신 잔기(Y676, Y680, Y681)를 자가 인산화(autophosphorylation)시킨다. 이 활성화된 형태의 TrkA는 다른 세포 내 기질 단백질을 인산화시켜 NGF/TrkA signaling의 세포 내 신호 전달 시스템을 유발하여 신호를 핵으로 전달한다.
특히, 말초 통각 수용체 뉴런 말단(peripheral nociceptive neuron terminals)에 작용하는 NGF는 세포막 상의 TrkA에 결합하고, 이어서 endosome에 의해 흡수되고, 축색 돌기를 통해 후근 신경절(DRG) 세포 세포로 수송된다. 거기에서 하류의 세포 내 신호 전달 시스템이 활성화되어 다양한 유형의 단백질을 생산한다 [6].
그림 2. Activation of high-affinity receptor TrkA by NGF.
2. 본론
2.1 선천성 무통각증(Congenital Insensitivity to Pain)
NGF 매개성 신경 성장이 태아기 동안 없을 때, 통증에 대한 무감각이 발생한다. 1976년 NGF가 감각 신경 및 교감 신경의 형성에 필수적이라는 것이 이미 알려졌을 때, NGF의 혈중 농도는 선천적으로 통증을 느끼지 않는 환자에서 측정되고 있었다. 그러나 이 연구는 이 질환의 원인을 조사하지 않았다.
분자 생물학의 진보와 함께, TrkA의 유전적 돌연변이가 선천성 무통증과 함께 고통에 대한 무감각의 원인이라는 사실이 후속적으로 밝혀졌다. 이것은 통각과 교감 신경이 결여된 질환이다. 환자가 통증을 느끼지 않고 반복적인 상해를 입거나, 땀을 흘리지 못해 운동 중에 고열이 발생하는 극히 드문 질환이다. 둘 다 TrkA의 타이로신 카이네이즈의 잘못된 활성에 기인한다 [7].
아프리카 사막 지역에서 굴을 파고 살아가는 벌거숭이두더지쥐(naked mole rat)가 있는데, 다 자라도 몸길이 8cm에 불과한 이 동물은 신기하게도 '통증'을 느끼지 못한다. 독일 막스-델브뤽 분자의학센터(MDC) 연구진은 그 원인을 밝혀 국제학술지 '셀 리포츠'(Cell Reports) 2016년 10월호에 발표했다. 연구진은 통증 신호를 전달하는 단백질 중 첫 관문인 'TrkA' 단백질 주목했다. 감각세포가 자극을 받아 내는 물질(NGF)이 이 단백질에 붙으면 통증을 일으키는 신호 전달이 시작된다. 아프리카 두더지쥐 5종 그리고 다른 포유류 26종의 TrkA 단백질과 비교 분석한 결과, 연구진은 벌거숭이두더지쥐의 TrkA 단백질을 이루는 일부 아미노산에 변화가 있는 것을 발견했다. 단백질을 만드는 유전자에 돌연변이가 생긴 것으로, 이런 작은 변화도 기능 차이로 이어질 수 있다. 연구진은 "통증을 못 느낀다는 것은 일반적으로 동물에게 이로울 리 없지만, 벌거숭이두더지쥐는 열악한 지하 환경에서 여러 마리가 붙어살기 때문에 차라리 통증에 무뎌지는 편이 나았을 것"이라고 설명했다 [18].
2.2 NGF-induced Pain in Adulthood
출생 전(prenatal)부터 신생아(neonatal)까지 NGF 항체에 의해 NGF 작용이 지속적으로 억제되면, 감각 신경 및 교감 신경의 성장이 완전히 억제된다. 그러나, NGF 작용이 출생 후 억제되면 신경 성장의 일부만이 억제된다. 이것은 태아기와 출생 후 단계 사이의 NGF의 생리 작용의 차이를 제시한다.
NGF는 신경 성장 특성으로 인해 1980년대 후반 중추 신경계 및 말초 신경계 장애 치료제 후보 물질로 관심을 얻었고, NGF를 동물에게 투여하는 연구가 수행되었다. 동물 연구에서 성인 rat에 NGF를 투여하면 통각 과민증(hyperalgesia)이 발생한다는 것을 밝혀냈다. 그 결과 NGF는 성년기에 통증을 유발하는 물질 중 하나로 알려졌다.
사람에서의 NGF의 영향을 조사한 연구에서 정맥 내 투여했을 경우, 전신 근육통이 유발되었고, 동일한 용량으로 피하 투여 했을 경우, 전신 근육통 외에 피부 사지의 통각 과민을 유발했다. 근육통은 거의 일주일 동안 지속되었으며, 피부의 통각 과민은 몇 주 동안 지속되었다 [8]. 그렇다면 NGF의 작용기전은 어떻게 될까? 우리가 몸에서 느끼는 통증은 통각(nociceptive), 신경병증성(neuropathic) 2가지 유형으로 구분할 수 있다. 통각 장애 통증은 "비신경 조직에 대한 실제 또는 위협적인 손상으로부터 발생하고 통각 수용기의 활성화로 인한 통증"으로 정의되며, 일반적으로 생리학적 통증으로 해석된다. 대조적으로, 신경병증성 통증은 "체성 감각 신경계의 병변 또는 질병에 의해 유발된 통증"으로 정의되며, 정상적으로 발생하지 않는 병리학적 통증으로 간주된다. 두 종류의 통증 모두 장기간 지속되는 만성 통증으로 발전할 수 있다.
NGF, 인터루킨, tumor necrosis factor (TNF)-a는 손상된 조직의 염증 세포와 손상된 신경의 슈반(Schwann) 세포에서 분비되며 두 종류의 통증에 모두 관여한다. 조직 손상이 발생하면 상해 부위에서의 NGF 발현이 증가한다. 염증 세포에 의해 분비된 NGF는 감각 신경 말단의 세포막에 위치한 TrkA에 작용하여 통증과 관련된 다른 단백질을 인산화시켜 구조 변화를 유도하고 이들 단백질의 발현을 증가시킨다. 이것들은 차례로 말초 신경에 말초 감작(peripheral sensitization)을 일으키고 척수에서 중추 감작(central sensitization)을 일으켜 통증에 대한 과민 반응(hyperalgesia)의 시작과 이질통(allodynia), 자극에 대한 고통스런 반응을 유도한다고 믿어진다. 팔과 다리의 말초신경병증 통증의 경우, 대칭 부위(contralateral site)에도 통증이 발생하는데(mirror imgage pain), NGF는 이런 mirror image pain에도 관여할 것으로 여겨진다 [9-11].
2.3 NGF as a Cause of Pain
태아기에서 감각과 교감 신경의 성장에 필수 단백질인 NGF가 출생 후 통증 유발에 왜 중요한 역할을 하는지 의문이다. 정확한 원인을 알 수 없지만, 조직 손상으로 염증 반응이 발생하면 이 염증 반응과 동시에 발생하는 손상된 말초 신경의 재생에 필요한 NGF가 상해를 입지 않은 주변 감각 신경에 작용할 가능성이 있다. 결과적으로 손상된 말초 신경의 재생을 촉진 할 수 있다.
염증 반응이 계속되고, 침해성 통증이 일정한 자가면역질환(autoimmune disease)이나, 신경병증 성 통증을 유발하는 질병 상태에서 NGF는 말초 및 중추 감작을 유발하여 통각 과민통을 유발한다. 이러한 병리학적 조건에서, NGF/TrkA 신호 전달을 차단하는 진통제는 매우 유용할 것이다.
2.4 NGF/TrkA SIGNALING AND THE DEVELOPMENT OF ANALGESICS
현대 사회에서는 약 20~30%의 성인이 다양한 진통제 사용으로도 적절하게 완화 될 수 없는 만성 요통과 같은 내과적 통증을 앓고 있다. 이는 생산성 저하로 이어지는 큰 사회적 문제이다. 효과적인 진통제 개발의 니즈가 매우 큰데, nociceptive 및 neuropathic 통증에 관여하는 NGF/TrkA 신호 전달은 이러한 치료제 개발의 중요한 목표 중 하나로 간주되고 있다. 특히, NGF 항체에 대한 임상 연구가 이미 진행되어 왔으며, 향후 새로운 진통제로서의 임상적 사용이 예상된다. TrkA 활성을 차단하는 약물의 개발도 활발히 진행중이다.
2.5 NGF/TrkA 항체
2018년 7월 기준 개발중인 항체의약품 파이프라인은 다음과 같다.
표 1. NGF/TrkA 항체의약품 파이프라인
2017년 미국 FDA는 화이자와 일라이 릴리의 NGF항체인 tanezumab에 대하여 fast-track(신속 처리)으로 지정하였다. 미국 FDA는 tanezumab에 적절한 통증 완화가 불가능하거나 현재 가능한 진통제를 견딜 수 없는 환자에게 골관절염 및 만성 요통(chronic low back pain)에 대한 치료제로 지위를 부여하였다. 이 항체는 임상3상 프로그램에 속하며, 암성 통증뿐만 아니라 두 가지 징후에 대한 격월 피하 주사(subcutaneous injection)로 투여하고 있으며, 2018년에 결과를 산출 할 예정이다. 전문가들은 성공적인 NGF 억제제가 마약성 진통제에 대한 대안을 제공하는 블록버스터가 될 수 있다고 전망하고 있다. 그러나 NGF 항체들은 AstraZeneca의 Medi-578과 AbbVie의 ABT-110을 포함하여 중단된 후보물질들로 가득 차 있으며, 2011년 FDA는 관절 손상과 말초 신경계 부작용을 일으킬 수 있다는 두려움으로 임상 중이던 NGF 항체들을 전부 임상시험 보류시켜 버렸다. FDA 자문위원회는 2012년에 안전성에 좀 더 강한 모니터링을 하면 NGF항체에 대한 추가 임상 시험을 받아 들일 수 있다고 결론을 내렸다. 화이자는 2015년에 tanezumab 임상시험을 재개하였다. 그리고 릴리와 공동으로 임상시험을 진행하고 있다 [12].
Tanezumab은 여전히 위험도가 높은 프로그램이지만, FDA의 신속 처리는 화이자 및 릴리에 대한 신뢰 회복이며, 임상시험이 성공적으로 끝난다면 블록버스터 잠재력을 지닌 약물이 탄생할 것이다.
Pfizer와 Lilly는 첫번째 NGF 억제제를 판매하는데 있어 두 회사와 경쟁관계에 있었다. 암젠(Amgen)은 fulranumab이라는 후보 물질를 개발했지만, 전 파트너인 존슨 앤드 존슨(Johnson & Johnson)과 타케다(Takeda)는 2016년 이 프로젝트에 대한 권리를 포기했다. 이 약물은 현재 Amgen의 파이프 라인 차트에 포함되어 있지 않다. 현재 tanezumab의 메인 경쟁자는 Regeneron의 fasinumab이다 2018년 5월 기사에 따르면, 임상 3상중인 Regeneron의 fasinumab은 데이터 모니터링 위원회(data monitoring committee)의 권고에 따라 임상 시험의 고용량 투여를 중단했다. 위원회는 현재까지 생성된 데이터를 기반으로 골관절염(osteoarthritis) 요법의 risk-benefit profile을 평가한 후 이와 같은 권고안을 내놨다. 뉴저지 주 태리 타운(Tarrytown) 소재의 Regeneron은 무릎, 엉덩이 골관절염 및 만성 요통 환자를 대상으로 NGF 항체를 평가하고 있다. 이미 수천 명의 환자를 등록하였다. Regeneron은 late-phase 프로그램에서 fasinumab의 여러 regimens을 테스트했지만 더 낮은 용량으로 초점을 좁힐 것이라고 한다. 데이터 모니터링 위원회는 저용량 요법의 지속에 대해 서명하고 더 높은 용량에 대한 유보를 표명했다.
Regeneron CSO George Yancopoulos 박사는 2월에 투자자들과 이야기하면서 "fasinumab 프로그램은 상당한 위험으로 균형 잡힌 엄청난 기회(enormous opportunity balanced by a significant risk)"라고 설명했다. 이 위험은 과거에 한 번 강조된 NGF 항체가 직면 한 문제에서 기인한다. Regeneron은 지난 2010년 초에 안전 문제가 제기됨에 따라 긍정적인 측면에 대한 희망을 표명한 소수의 회사 중 하나이다 [13]. 과연 Tanezumab과 fasinumab 중 어떤 것이 승자가 될지 결과가 궁금하다.
2.6 TrkA 저분자화합물
2015년 9월 Purdue Pharma는 $213M (약 2천 5백억)를 투자해 VM Pharma의 TrkA 통증 프로그램을 인수하였다. VM-902A는 NGF의 고친화성 수용체인 단백질 키나아제 TrkA의 경구 생체 이용 가능, 말초 작용 및 알로 스테릭 억제제(allosteric inhibitor)이다. VM-902A는 임상 1상 시험에서 72 명의 환자에게 단일 및 복수의 상승 복용을 진행하였고, 성공적으로 마무리되었다 [14].
2016년 3월, Array BioPharma는 ARRY-954를 포함하여 TrkA 억제제를 개발하고 상품화하기 위해 도쿄를 기반으로 한 Asahi Kasei Pharma와 전략적 제휴 관계를 맺었다. 계약 조건에 따라 Array는 $12M의 선불금을 받고 최대 매출액은 $64M, 순 매출액은 두 자릿수의 로열티를 받게 된다. 아사히(Asahi)는 위에서 언급한 계약에 대해 일본, 한국, 대만 및 중국의 제품을 개발하고 상업화 할 독점권을 갖게 된다.
2018년 7월 기준 개발중인 합성의약품 파이프라인은 다음과 같다.
ㆍ GZ-389988
2015년 ORS (Orthopaedic Research Society) conference에 발표된 내용은 다음과 같다. GZ-389988은 TrkA의 potent 저해제이다. 하지만 TrkB, TrkC, growth factor receptor cFMS (CSF1R)에도 유사한 타겟 IC50을 보인다. 하지만 그 외 kinase에 대해서는 선택성을 보인다. GZ-389988은 물에 대한 용해도(aqueous solubility)가 좋지 않기 때문에, 경구제로 개발하는 데 한계가 있다. 그렇기 때문에 formulation 연구를 통하여 local administration으로 개발을 진행하였다. 세포독성평가에서도 LD50/IC50 ratio가 100 이상으로 criteria를 만족하였다. 동물에 투여하였을 때, 체중에 영향을 주지 않았으며, joint tissue에서도 histopathological한 유의적인 변화가 관찰되지 않았다 [16].
Osteoarthritis(골관절염) 환자의 주요 증상중의 하나가 극심한 통증이다. 현재 osteoarthritis pain의 치료제는 NSAIDs와 마약성 진통제인데, NSAIDs는 약효가 너무 미미하며, 마약성 진통제는 부작용이 너무 크기 때문에, 미충족 욕구가 매우 큰 분야이다. Osteoarthritis를 유발하는 동물 모델은 수술적으로 유발, 그리고 화학물질을 무릎 관절에 주입하여 유발하는 방법이 있다. 대표적인 모델이 monoiodoacetate (MIA)라는 화학물질을 주입하는 모델이다. MIA를 마우스나 랫드 무릎 관절에 주입하면 ipsilateral limb에 빠르게 통증을 유발할 수 있다. 체내로 들어간 MIA는 glyceraldehyde-3-phosphatase dehydrogenase를 저해하여 chondrocyte glycolysis를 망가뜨린다. 그 결과 chondrocyte death, neovascularization, subchondral bone necrosis와 collapse, inflammation이 생긴다. Articular cartilage와 bone disruption의 형태학적인 변화는 실제 임상에서의 변화를 반영한다고 한다. MIA가 들어가면 ipsilateral hind paw에 mechanical sensitivity가 커지며, 그 결과 weight bearing deficit를 측정하여 통증 정도를 정량적으로 평가할 수 있게 된다 [17].
Rat MIA model에서 GZ389988을 ipsilateral joint에 주입하였을 때, 4주까지 local joint pain을 유의적으로 감소시켰다. GZ389988을 contralateral joint에 주입하였을 경우에는 효과가 없었다.
그림 3. Rat MIA모델에서의 GZ389988 약효.
또한 PGPS (peptidoglycan-polysaccharide) arthritis 모델에서도 우수한 효능을 확인하였다. GZ389988은 2016년 8월에 임상2a가 시작되어 2017년에 완료되었으며, 현재 다음 스테이지 진입 여부를 두고 논의 중으로 알려져 있다.
3. 결론
종합적으로 정리하면, NGF-Trk pathway는 검증된 타겟으로 첫번째 승인 약물의 자리를 놓고 치열한 싸움이 예상된다. 다만 안전성에 대한 우려는 여전히 남아있다.
만성 통증의 경우 마약성 진통제를 제외하면, 현재 시중에 나온 약물들의 효능이 워낙 낮기 때문에 새로운 비마약성 진통제의 출현을 모두들 기다리고 있다.
만성 통증은 약물을 오래동안 복용해야 하기 때문에, 항체와 같은 주사제보다는 경구제로 개발하는 것이 효과적이다. 현재 가장 가능성이 높은 약물은 항체의약품이지만, 장기적으로 보았을 때, 경구용 약물이 개발되어야 할 것이다.
부디 약물 개발이 성공하여, 통증으로 고통받는 사람들에게 작은 희망이 되기를 기원한다.
4. 참고문헌
==> PDF 참조
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김성영(2018). TrkA 항통증 의약품 개발 동향. BRIC View 2018-T36. Available from http://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=3093 (Oct 30, 2018) |
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