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대사와 암 생물학의 교차점 이해하기
대사와 암 생물학의 교차점 이해하기 저자 손조은 (The Hospital for Sick Children, University of Toronto)
등록일 2018.10.16
자료번호 BRIC VIEW 2018-R23
조회 2123  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
악성으로 변형 된 세포들은 종양의 발생 및 진행 과정을 지원하기 위하여 세포의 대사과정을 변화시킨다. 특정 대사 활동들은 세포의 악성 변형에 직접 참여하거나, 또는 종양이 성장하도록 하는 과정들을 지원한다. 임상에서 암을 치료 하기 위한 표적으로 종양 대사를 활용하기 위해서는 암의 진행을 제한하는 경로를 규명하고, 악성 세포에서 특이적으로 선호되는 단계를 이해하는 것이 필요하다. 이러한 질문에 대한 답을 주기 위한 연구들은 암생물학에 새로운 시각을 제공해 줄 것이며, 또한 환자들을 돕기 위한 효율적인 대사 조절을 이끌어 낼 수 있을 것이다.
키워드: 종양, 대사, 세포증식, 전이
분야: Cancer Biology/Oncology, Cell_Biology
본 자료는 Understanding the Intersections between Metabolism and Cancer Biology. Cell, 168 (4), pp. 657-669.의 논문을 한글로 번역, 요약한 자료입니다.

목차

1. 도입
2. 세포 자체적인 암 대사의 재설정
3. 암 세포에서 재설정 되어있는 대사 활동의 기능적인 분류
4. 어떠한 대사 산물이 세포 증식을 제한하는가?
5. 종양이 신진 대사를 다르게 사용하는지 여부는 무엇이 결정하는가?
6. 대사 재설정의 역할
7. 항암 치료를 향상시키기 위해 암 대사를 이용할 수 있을까?
8. 미래의 전망


1. 도입

세포 대사 과정의 변화는 세포의 악성 변화와 암의 진행에 기여할 수 있다. 암세포의 대사적인 특성은 종양의 시각화, 진단 정보 제공 및 항암 치료의 도구로 사용 될 수도 있다. 그러므로, 암 대사를 이해하는 것은 기본적인 암의 병태 생리학 및 임상 종양학에 대한 이해를 의미한다.

2. 세포 자체적인 암 대사의 재설정

최근의 많은 암 대사 연구들은 세포 자체적으로 일어나서 암을 촉진하는 돌연변이에 주목해왔다. 이러한 연구들은 대사 및 신호 전달 네트워크 간의 상호작용과 대사 조절에 대한 새로운 원리들을 밝혀냈으며, 이 중 특히 Warburg 효과라고 알려진 호기성 해당과정(aerobic gly-colysis)이 가장 큰 주목을 받았다. 이 현상은 암세포를 포함하는 증식하는 세포들이 산소가 존재할 지라도 포도당을 흡수하고 젖산의 형태로 탄소를 배출하는 경향을 나타낸다.

Warburg는 산화성 대사(즉, 호흡)가 손상되었음을 나타내는 것으로 종양의 젖산 분비를 해석하었다. 그러나 Warburg의 연구를 포함한 많은 연구들에서는 결함이 있는 호흡이 악성 세포의 일반적인 특징이라는 것을 입증해내지 못하였다. 대신, 호흡 및 기타 미토콘드리아 활동은 종양 성장에 필요하다. 또한, 악성으로 변화되지 않은 세포에서 Warburg 효과는 세포 증식에 연관되어 있는 가역적인 현상으로, 악성 종양의 고유한 특징이기보다는 세포 증식과 관련되어 세포 대사에 생기는 변화를 나타낸다.

증식하는 세포들은 포도당 전달체와 당 분해 효소를 필요한 양에 비해 과도하게 발현하는 경향이 있으며, 이는 호흡의 상실 없이 포도당을 젖산염으로 전환시키는 경향과 일치하게 나타난다. 이러한 특징은, TCA 사이클에 의해 생성된 중간 물질들이 지질, 아미노산 및 핵산들의 전구체들이기 때문에 중요하다. 이러한 전구체들은 해당 과정 및 다른 경로들에 의해 발생하는 전구체 대사물질들을 보충하며, 세포의 증식을 지원하는데 필요하다.

포도당 이외의 연료들(예를 들면, 글루타민) 또한 암세포의 핵심 대사 기능(에너지 형성, 산화 환원 조절 등)에 기여한다. 그리고 최근 연구 결과에 따르면 영양소와 대사 경로의 다양성이 이러한 기능을 뒷받침한다고 밝혀졌다.

암의 연료 물질 종류가 점점 늘어나는 현상은 발암 신호가 특정 영양소에 특히 의존한다고 보았던 몇 년 전의 일반적인 전망과는 대조적이다. 암세포가 혼잡하고 영양이 부족한 조직 환경에서 연료를 얻기 위해 경쟁해야 한다는 점을 고려해 볼 때 현재의 시각은 보다 더 논리적이라고 볼 수 있다. 다양한 연료들을 사용 할 수 있는 능력은 생존에 이점으로 작용하며, 심지어 어떠한 암세포들은 자식작용이나 거대 분자를 포식하는데 의존하기도 한다.

3. 암 세포에서 재설정 되어있는 대사 활동의 기능적인 분류

모든 재설정된 대사활동들이 암의 발달에 동등하게 기여하는 것은 아니다. 발암 조절 과정의 지배하에 있는 많은 대사 활동들을 그들의 변형, 활성화 및 중립성 여부 기준에 따라 분류하여 암생물학에서 그들의 역할을 명확히 하고, 그들이 기초 연구 및 임상에서 어떻게 활용될 수 있을지를 예측할 수 있다(그림 1).

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그림 1. 재설정된 암 대사활동의 분류.



• 변화 활동

이러한 활동들은 세포의 악성 변화에 직접적으로 작용하며, 이들을 차단하면 종양 발생을 예방하거나, 암의 진행을 억제할 수 있다. 현재, 소수의 대사 활동들 만이 유전적 요인에 기초한 변형으로 여겨진다. 이들은 반복적으로 체세포에 생기거나 유전적으로 전달되며, 암 위험을 증가시키는 여러 증상과 관련된 효소의 돌연변이에 의해 발생하는 대사적 변화가 포함된다. 이러한 유형의 돌연변이에 대한 세 가지 예시로 isocitrate dehydrogenases-1과 -2 (IDH1, IDH2)를 발현하는 유전자의 돌연변이, succinate dehydrogenase (SDH) 복합체에서의 돌연변이 및 fumarate hydratase (FH)에서의 돌연변이가 많이 연구되었다.

체세포에서의 IDH1과 IDH2 돌연변이는 여러 암 종류에서 나타난다. 이 유전자의 돌연변이는 a-keto-glutarate (aKG)를 (D)-2-hydroxyglutarate (D-2HG)로 전환시키는 능력을 가지는 효소를 생성시킨다. D-2HG는 IDH 돌연변이 종양에서 높은 수준으로 축적되며, aKG에 의존하는 dioxygen-ase들의 기능을 방해하여, 이는 세포의 분화에 관련되는 유전자들의 발현을 방해한다.

SDH와 FH는 TCA 사이클에서 연속되는 반응들을 촉매하며, 두 효소 모두 종양 억제 유전자로 작용한다. 그 결과로 종양은 높은 수준의 숙신산염과 푸마르산염을 축적하게 된다. D-2HG처럼 이러한 dicarboxylic acid들은 dioxygenase의 기능을 방해한다.

생쥐 모델에서 이러한 대사 효소의 돌연변이는 스스로 세포를 악성 변화 시키지는 않지만, 다른 돌연변이와 함께 협력하여 종양 형성을 촉진한다. 신장에서의 FH 손실은 p21 결실 조건에서 낭종 형성 및 과다 증식을 유도하며, Idh2 돌연변이는 발암 유전자 Kras와 작용하여 간 내 담관암을 유발한다. IDH 돌연변이는 조혈 전구 세포의 수를 증가시키고, Flt3나 Nras의 돌연변이 또는 HoxA9나 Meis1a의 발현 증가와 협력하여 급성 골수성 백혈병(AML)을 일으킨다.

모든 경우에서, 축적 된 대사 산물들은 종양 형성을 촉진하기 위하여 aKG를 공동 기질로 사용하는 효소들의 활성을 억제한다. 따라서 “발암촉진대사체”의 특징을 공유하는 D-2HG, Succinate, fumarate들은 세포의 악성 변형을 촉진하는 효과를 일으킨다. 흥미롭게도, 2HG의 L- 거울상 이성질체의 소량 상승은 또한 악성 종양의 원인이 될 수 있다. 후성 유전체 조절에서 dioxygenas-es 중요성을 감안할 때, 대사 산물 수준의 변동은 정상적인 발달 단계에서 또한 기능적 역할을 할 수 있습니다. 이와 같은 맥락으로 대사 산물 수준의 극단적인 이상은 단일 유전자에서 유래하는 대사성 질환에서 발견된다.

• 활성화 작용

이러한 활성화된 활동들은 암세포에서 변형되어 있지만 세포의 악성 변화에는 관여하지 않는다. 이들은 에너지 대사, 거대 분자 생성 및 산화 환원 상태 유지와 같은 기존의 대사 작업을 수행하며 종양의 진행에 필요하다. 많은 경우에서 이들은 종양 유전자 및 종양 억제 유전자의 작동 인자로 작용한다. 예를 들어, 발암 유전자 발현은 섬유 아세포에서 포도당 흡수를 증가 시킨다. c-MYC의 전사 표적에는 포도당 대사, 글루타민 분해 및 생합성에 필요한 대사 산물 전달체 및 효소가 포함되며, 이러한 활성들을 억제하면 c-MYC 유래 종양의 성장을 억제한다. 또한 발암성 KRAS는 영양소 획득, 거대 분자 합성 및 산화 환원 항상성을 조절하고, 이러한 경로를 억제함으로써 발암성 KRAS 유래 종양 성장을 억제할 수 있다.

성장 인자 신호 전달 체계의 필수 구성 요소인 mTORC1의 활성화는 다양한 기전을 통해 단백질, 지질 및 핵산 합성을 가능하게 한다. 유전적 방법을 통한 대사 활동의 억제는 암의 성장을 유도하기도 한다. 예를 들어, 아르기닌 합성과 관련된 유전자의 체세포 결실은 아스파르트산염이 핵산 합성으로 전환되도록 하여 세포 증식을 돕는다. 현재 존재하거나 연구 중에 있는 대부분의 대사 치료법 들은 이러한 활성화 작용에 대한 것들이다.

• 중립적인 활동

암세포의 많은 대사 기능은 종양 성장에 필요하지 않으며, 따라서 이러한 활성들은 항암 표적으로써 효용성이 낮을 것으로 예측된다. 영양소에 대한 접근성의 변화는 어떠한 활성들이 상황에 따라 필요하거나 필요하지 않도록 유도한다. 따라서 이러한 활성들이 중립적인지 여부를 확실하게 분류하는 것은 어려운 일이며, 이들의 활성 상실로 인해 종양 진행이 억제되지 않는다는 확실한 증거가 필요하다. Pyruvate kinase M2 (PKM2)는 종양 성장에 불필요한 효소의 예시이다.

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그림 2. 대사 표현형에 대한 영양소 활용성 및 대사 네트워크의 영향.



4. 어떠한 대사 산물이 세포 증식을 제한하는가?

활성화 활동을 확인하는 접근법으로는 암세포의 증식을 제한하는 대사 활동을 규명하는 것이다. 그 물질의 공급이 세포 증식과 밀접한 관련이 있는 대사 활동을 표적하는 것은 암 치료에 있어서 매력적이며, 특히 그런 대사 경로가 정상 세포의 증식에는 크게 관련 없을 경우에는 더더욱 매력적일 것이다. 암 대사에 있어서 중요한 역할을 하는 몇 가지 대사 산물들이 제시되었지만, 그것들이 세포 증식을 제한하는 요소인지여부는 아직 논란의 여지가 있다.

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그림 3. 생합성 및 에너지 생성에서 산화 환원 보조 인자의 역할.



• ATP

ATP는 모든 세포에서 중요한 역할을 담당하여 여러 세포 공정을 가능하게 한다. 호기성 해당과정은 ATP를 생산하는 중요한 과정으로 여겨져 왔으며, 이 ATP 생산 과정은 포도당 한 분자당 적은 ATP를 생산하지만, 저 산소 조건 하에서도 빠른 ATP생성을 가능하도록 해준다. 에너지는 ATP가 ADT (또는 AMP)로 가수분해 될 때 발생하며, 따라서 ATP/ADP (또는 ATP/AMP) 비율에 의존적이다. 따라서 세포는 항상성을 유지하기 위한 목적으로 ATP를 재생산하기 위해 영양분을 지속적으로 산화시켜야 한다. 비록 많은 세포 증식 과정들이 ATP 분해를 필요로 하지만, 세포 증식에 추가적으로 필요한 ATP는 항상성 유지에 필요한 양에 비해 상대적으로 적은 양이다. 따라서 ATP의 생산은 세포의 생존에 있어서 필수적이지만, 증식에 있어서는 제한 요소가 아닐 수 있다.

ATP를 제한하기 위한 목적으로 세포가 호기성 해당과정을 이용한다는 증거는 거의 없는 상황이다. 첫째로, 증식하는 많은 세포는 영양소와 산소 이용 가능성에 관계없이 호기성 해당과정을 사용한다. 둘째, 암세포는 세포 호흡이 억제 될 때 발효를 증가시킬 수 있는 능력이 있으며, 미토콘드리아를 통해 세포 호흡을 증가시킬 수 있다. 마지막으로, ATP 소비를 증가시키는 것은 세포 증식을 촉진시킨다는 것을 볼 때, ATP를 생산하는 능력이 ATP를 생성하는 능력이 세포 증식에 의해 요구되는 것보다 더 크다는 증거를 제공한다.

• NADPH

세포는 탄수화물과 지질의 탄소 형태로 에너지를 저장하며, 이러한 물질을 합성하는 데 사용되는 동화 작용들은 NADPH의 전자를 필요로 하며(그림 3), 이를 통해 NADPH가 세포 증식을 제한 할 수 있다는 가설을 세울 수 있다. 그러나 신장암과 같은 몇몇 암에서 지방이 축적된다는 사실은 이들 암들이 세포막 생성에 필요한 양보다 넘치는 양의 지질을 생산할 수 있는 NADPH를 가지고 있다고 말해준다. 대부분의 거대 분자 생합성 과정들은 효소들이 NADPH를 생산할 수 있는 세포질에서 일어나지만, 세포질 NADPH의 주요 공급원은 산화성 오탄당 인산화 경로(oxPPP)이다. 하지만, 그럼에도 불구하고 대부분의 리보오스는 NAPDH를 생성하지 않는 비산화성 오탄당 인산염 경로를 통해 생산된다. oxPPP 경로 진행의 주요 조절 인자는 NADP+/NADPH 비율이며, 세포가 산화 스트레스에 노출되면 oxPPP 경로의 진행이 증가하는 것을 볼 때, 세포는 ROS 수준이 증가하더라도 NADPH를 생산할 수 있는 충분한 용량이 있다는 주장이 있다.

따라서 NADPH는 암세포가 ROS에 대처하는 데에 중요할지라도, 더 충분한 세포질 NADPH를 생산하는 것은 세포 증식에만 제한되지 않을 수도 있다. 이러한 주장은 여러 문헌들과, G6PD 결핍으로 인한 oxPPP 경로 진행 감소가 사람의 암 발생 위험성에 아무런 영향을 미치지 않는다는 사실 모두에 의해 뒷받침된다.

• TCA 회로의 산물

어떤 대사 작용들이 세포 증식에 가장 큰 역할을 하는지에 대한 단서들은 특정 대사 작용의 장애에 의한 세포 증식 억제가 그 대사 산물의 재 공급을 통해 다시 활성화 되는 실험을 통해 얻을 수 있다. 그 예시로는 TCA 회로 작동에 관여하는 글루타민 대사가 있다.

대부분의 배양되는 세포들은 글루타민을 필요로 하며, aKG 또는 다른 TCA 회로 중간 산물을 세포에 처리하면 저농도의 글루타민 조건에서도 증식을 할 수 있다. 포도당으로부터의 대사 물질 보충이 가능하게 하는 Pyruvate carboxylase의 활성화는 저농도의 글루타민이나, 글루타민이 사용되지 않는 환경에서도 증식을 가능하게 할 수 있다(그림 2).

TCA 회로의 탄소 요구량은 이 회로의 대사산물이 세포 증식을 제한 할 수 있음을 나타낸다. TCA 회로의 산물은 여러 생합성 중간 산물들의 전구 물질이지만, 아미노산 생산은 TCA 사이클 탄소의 중요한 위치를 설명한다. 아스파르트산염, 아스파라진, 프롤린 및 글루탐산염은 모두 TCA 사이클 중간체로부터 생산될 수 있으며, 이들이 환경에 존재할지라도 세포는 글루타민으로부터 이들 아미노산을 합성할 수 있으며, 특정 조건에서 이들의 생합성은 제한 될 수 있다.

• Nucleotide의 합성

뉴클레오타이드 염기를 공급하면 글루타민이 부족하거나, 높은 pyruvate kinase 활성을 가진 세포의 증식을 회복시킬 수 있으며, 이는 뉴클레오타이드 염기 생성이 주요 영양소 경로의 중요한 하부 경로임을 제시한다. 디옥시리보 뉴클레오타이드 염기를 얻는 것은 여러 암 환경에서 제한적이고, 뉴클레오타이드 합성은 여러 가지 화학적 항암 요법의 표적이 되며, 이는 뉴클레오티드를 획득하는 것이 다양한 암에서 대사적인 병목구간임을 나타낸다. 지질과 단백질과는 달리, 뉴클레오타이드가 종양의 미세 환경에 의해 충분한 양 또는 비율로 제공되지 않을 수 있으며, 이러한 복합 분자의 합성은 여러 물질의 통합 된 대사 작용을 필요로 한다는 것이다.

피리미딘 생합성의 DHODH 반응단계는 미토콘드리아 전자 전달 사슬 및 산소 소비에 직접적으로 결합되며(그림 2), AML 및 흑색종의 진행에 중요하다. 일반적인 조직 배양 조건에서는 산소가 풍부하지만, 실제 조직에서는 최적의 혈액 순환 조직에서도 산소 농도는 9 % 이하이며, 이는 조직배양에서 저산소 반응을 연구하는 데 사용되는 산소 수준에 가까운 값이다.

산소의 전달은 정상적인 조직 생리 조건에서 포도당 전달보다 더 제한적일 수 있으며, 산소는 종양 성장을 제한 할 수 있다. 고도가 높은 곳에 사는 사람들은 암 발병률이 낮고, 적혈구 생성 인자가 있는 조직으로의 산소 전달이 증가하면 암 진행이 촉진된다.

암세포는 종양을 형성하기 위해 산화적 대사를 필요로 한다. 산소 소비는 ATP 합성과 관련이 있지만, 적절한 ATP/ADP 비율을 유지하는 것은 호흡이 세포 증식을 제한하는지에 대한 이유는 아닐 수 있다. 또한 호흡은 아스파르트산염 합성에 필요한 산화 반응(그림 3)을 위해 NAD+를 재생시켜, 산소 소비와 뉴클레오티드 합성 사이의 또 다른 연결 고리를 제공한다.

아스파르트산염은 퓨린과 피리미딘(그림 2)의 주요 산화 전구 물질이며, 혈액에서는 아스파르트산염의 농도가 낮으며, 대부분의 세포는 아스파르트산염을 주변으로부터 흡수하지 못한다.

아스파르트산염을 생산하는 능력은 일부 종양을 제한할 수 있으며, 호흡은 퓨린 합성을 위한 엽산 생산을 지원한다. 종합하여 살펴보면, 이러한 연구들은 산소 또는 대체 전자 수용체에 대한 접근성이 일부 암 세포의 뉴클레오티드 합성을 제한한다는 것을 보여준다.

• 암에서 전자 수용체 제한의 결과

뉴클레오타이드를 합성하기 위해 과잉 전자를 화학적으로 처분하는 것이 세포 증식을 제한한다는 사실은 여러 가지 암의 대사 표현형을 설명하기 때문에 매력적이다. 첫째로 이는 암세포가 젖산을 생산하는 경향성에 대한 설명을 제공해준다. NADH로부터 NAD+를 재생하는 데 전자의 처분이 필요하다(그림 3). 피루브산을 젖산으로 전환 시키는 것은 NAD+/NADH 비율에 의해 유도되며, 증식하는 세포에서 증가된 뉴클레오티드 생산으로 인해 이 비율을 감소시키는 것은 젖산의 생산을 촉진 시키는데 충분할 수 있다. 모든 증식하는 세포들은 DNA를 복제해야 하므로 NAD+/NADH 비율의 감소는 여러 생명체와 생존 조건에서 발생하는 발효 과정의 사용을 설명할 수 있다. 암세포는 NAD+/NADH 비율이 매우 낮으며 NAD+/NADH 비율의 변화는 ATP/ADP 비율의 변화보다 종양 성장 속도와 더 관련이 있다.

또한, 낮은 NAD+/NADH 비율은 암에서의 ROS 증가를 설명 할 수 있다. 세포에서 ROS를 처분하기 위한 전자 공여자가 부족하기 때문에 ROS 수준이 증가 할 수 있다. 그러나, 또한 전자 수용체 결핍은 비효율적인 미토콘드리아 전자 전달 사슬 기능을 유도하며, 이는 또한 ROS의 증가를 유도할 것이다(그림 2). 이는 혈관 신생 및 산소 공급 여부에 의해 종양 성장이 제한되는 것과 일치한다.

5. 종양이 신진 대사를 다르게 사용하는지 여부는 무엇이 결정하는가?

종양 유전자 및 종양 억제 인자의 하부 신호전달 경로는 암세포 대사를 조절한다. 유전체의 변형은 대사 효소를 암호화하는 유전자의 카피 수의 증가 및 감소를 초래할 수 있다.

그러나 많은 비유전적 요인들 또한 종양 대사에 영향을 미치기 때문에, 어떤 대사 경로가 종양의 유전자형에 의해 조절되는지 여부는 명확하게 밝혀져 있지 않다(그림 2). 다른 모든 조직과 마찬가지로 종양의 신진 대사는 다양한 내인성 요인과 외인성 요인에 의해 결정되며, 우리는 이들이 어떻게 통합적으로 작동하는지 이해할 필요가 있다(그림 4).

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그림 4. 암세포 대사 재설정에 대한 내인성 및 외인성 인자의 영향.



• 환경은 암 세포 대사에 영향을 미칠 수 있다.

배양 조건에 있는 암세포는 실제 종양과는 다른 대사성 특성을 가지고 있다. 많은 암 세포주가 포도당을 젖산으로 전환시키는 반면, 실제 종양에서는 포도당 산화가 일반적으로 일어난다. 배양되는 폐암 세포는 TCA 순환 탄소를 공급하기 위해 글루타민을 사용하지만 생쥐의 폐 종양은 TCA 순환 연료로 포도당을 선호한다.

환경은 또한 신진 대사를 표적으로 하는 약물의 효능에 영향을 줄 수 있다. Metformin과 같은 약물들은 미토콘드리아 복합체 I 저해제로 NAD+의 재생을 저해하여 종양의 성장을 억제한다. 따라서 NAD+를 재생할 수 있는 대체 경로는 미토콘드리아 복합체 I 의존성을 줄이고, Metformin 저항성을 유발하게 된다. 지질의 고갈은 세포 배양 조건에서 acetyl-coA carboxylase 저해제의 효능을 강화시키지만, 동일한 약물이 생체 내에서는 지방산이 사용 가능함에도 불구하고 폐 종양 성장을 억제한다. 종양의 특성은 대사적 의존성에 영향을 미치는 활발하게 증식하는 세포의 비율에 따라 다르게 나타난다.

유전적 및 약물 탐색 연구 모두에서 상황에 따른 대사적 특성을 확인하였으며, 이는 종양의 환경이 대사억제제에 대한 민감성에 영향을 미칠 수 있음을 암시한다.

• 세포 계통 또한 종양 대사에 영향을 미칠 수 있다.

뉴클레오티드 신진 대사를 표적으로 하는 것을 포함하여 대부분의 세포 독성 화학 요법은 일부 암에 대해서만 효과적이다. 대부분의 이러한 약물에 대한 반응성을 예측할 수 있는 유전적 인자 또한 부족하며, 약물에 민감한 암의 종류 또한 암의 근원 조직 연구를 통해 규정된 것이 아니다. 이는 대사 의존성이 종양의 일부 계통에 의해 규정되었다는 것을 보여준다.

동일한 운전자 돌연변이에 의해 시작된 마우스 폐 및 췌장 종양은 아미노산 대사에서 차이를 보이며, 폐 종양은 혈액으로부터 아미노산 섭취에 의존하는 반면, 췌장 종양은 세포 외 단백질로부터 아미노산을 얻는다. 이러한 아미노산 대사의 차이는 폐와 췌장 종양에서 뉴클레오타이드 합성을 위한 아미노산에 대한 의존성이 다르기 때문인 것으로 해석된다.

세포의 계통이 종양 대사에 미치는 영향에 대한 설명은 대사 유전자 발현 연구에 의해 제시된다. 종양의 대사 네트워크는 다른 조직에서 발생한 종양의 대사 네트워크에 비해 암이 발생한 정상 조직과 더 유사하다. 암에서 유전자의 발현이 변화 함에도 불구하고 조직 특성의 많은 부분이 유지된다. 종양이 본래 정상 조직의 대사적 특성을 유지한다는 사실은 암이 일반적인 세포 증식 체계를 갖기 보다는 기존의 신진 대사에 적응하여 비정상적인 증식을 지원한다는 것을 뒷받침 해준다. 이러한 구분은 세포 증식과 관련이 있는 대사작용들을 표적으로 하는 약물들이 모든 종양에서 효과적이지는 않을 수 있음을 시사하기 때문에 중요하다.

• 양성 세포와의 상호 작용은 암 세포 대사에 영향을 줄 수 있다.

종양은 뚜렷한 대사적 특성이 있는 악성 및 비악성 세포들이 함께 존재하는 복잡한 환경으로 구성된다. 주변 조직에서 특정 영양소들이 생산되기 때문에 암세포들은 이들을 이용할 수 있으며, 종양과 정상 세포들 간에 서로 다른 영양소 소비는 전체 대사 수준에 영향을 줄 수 있다.

6. 대사 재설정의 역할

대부분의 암 관련 사망은 치료 저항성이 나타나거나 종양 세포가 원발 부위에서 퍼진 후에 발생한다. 종양 진행 중에 얻게 되는 특정한 대사 활동이 암의 치료 저항성 또는 전이를 촉진하는지 여부가 연구되고 있다.

• 전이에서 암 대사의 역할

Epithelial-mesenchymal transition (EMT)는 전이 및 화학적 치료 저항성과 관련된 세포의 분화 조절 형태이다. 폐암 세포에서 EMT와 유사한 표현형을 강제로 적용하면 지방 생성을 감소시키고 호흡을 증가시킨다. 이 세포에서 지방산 합성 효소를 억제하면 EMT가 유도되고 생쥐에서 암세포의 전이가 촉진됩니다. 몇몇 연구들은 전이의 초기 단계 인 세포 외 기질로부터의 분리가 일어날 때 나타나는 대사 변화를 연구했다. 유방 상피 세포에서 기질 부착이 없어지면 산화 스트레스와 세포 사멸이 일어난다. 폐암 세포가 기질로부터 떨어져 나갔을 때 세포 성장을 최대화하는데 필요한 신호 경로를 억제하고, ROS 제거를 위해 미토콘드리아로 환원 물질들을 수송한다.

순환하거나 전이된 흑색종 세포는 일차 종양에 비해 증가된 ROS를 가진다. 고도 전이성 종양은 가역적인 대사 변화를 통해 미토콘드리아 NADPH를 증가시키고 ROS 스트레스에 대항한다. 이 반응을 억제하면 전이를 줄이지만, 항산화제를 투여하면 전이가 증가한다. 심한 산화적 스트레스는 일부 화학적 항암 요법에 대한 반응을 증가시키고 방사선 요법에 대한 반응을 향상시킨다. 전체적으로 이러한 연구들은 종양 진행에 있어서 ROS를 관리하는 것의 중요성을 강조하고 이것이 암 치료적으로 이용 될 수 있음을 시사한다.

• 대사와 항암 치료 저항성

항암 저항성 종양은 미토콘드리아 대사 의존성이 증가하는 등 변형된 대사 형태를 보인다. 췌장암에서 발암성 유전자인 KRAS G12D의 비활성화는 종양이 줄어들게 하지만, KRASG12D가 재활성화되면 소수의 암세포가 휴면 상태에서 생존하여 종양을 재생한다. 이에 살아남은 세포들은 증가된 세포 호흡과 감소된 해당 과정, 그리고 호흡이 억제되었을 때 비정상적으로 해당과정을 증가시킬 수 있는 능력을 가진다. 이러한 변화는 살아남은 세포를 호흡 억제제에 민감하게 만들고, 종양이 작아지는 동안 ATP 합성 효소 억제제를 생쥐에 투여하면 KRASG12D 재활성화에 의한 암의 재발을 지연시킨다.

미토콘드리아는 또한 흑색종 항암 치료 저항성에 기여한다. 높은 PGC1a 발현은 인간 흑색 종에서 좋지 않은 예후를 나타낸다. BRAF 돌연변이를 지닌 인간 흑색종에서 미토콘드리아 생합성과 관련된 유전자 발현 양상은 생존율을 감소시키고, MAPK 억제제 치료 후에 재발하는 종양은 증가된 미토콘드리아 생합성 유전자 발현 양상을 보인다. 미토콘드리아를 표적으로 하는 Hsp90 억제제를 사용하여 미토콘드리아 생합성을 억제하면 이종이식된 종양에서 MAPK 억제제 저항성이 감소한다. Metformin에 의한 미토콘드리아 억제는 화학적 항암 요법 내성 유방암 줄기 세포를 죽일 수 있다. 종합적으로 말하자면, 이 연구들은 항암 저항성을 가능하게 하는 미토콘드리아 기능의 중요성을 보여 주며, 미토콘드리아 억제제가 암 진행을 줄이는 데 도움이 될 수 있음을 시사한다.

7. 항암 치료를 향상시키기 위해 암 대사를 이용할 수 있을까?

항암 치료를 위해 신진 대사를 표적으로 하기 위해서는, 대사 과정을 안전하게 표적하는 것과 반응성이 있는 환자를 선별하는 방법에 대한 충분한 이해가 필요하다. 세포 독성 화학 요법에 대한 임상 경험들은 새로운 대사 요법이 맞닥뜨리게 될 여러가지 과제들을 보여준다. 많은 화학적 항암 요법은 뉴클레오티드 신진 대사를 억제한다. 이러한 약물들은 일부 종양에서 매우 효과적이지만, 그 효능은 세포 증식 지수에 의해서만 결정되지는 않는다. 다른 암 들이 이러한 약들에 서로 다른 반응성을 보이는 것에 대한 이해는 완전히 이루어지지 않았다. 여러 연구 결과들은 종양들이 뉴클레오티드 양을 유지하기 위해 다양한 기전을 사용하며, 이것이 치료 효능에 기여할 수 있음을 시사한다. 그러나 대사를 표적으로 하는 화학적 항암 요법에 대한 반응성의 차이를 더 잘 이해하는 것은 이러한 약물을 보다 효과적으로 사용하고 새로운 항암 표적을 제시하는 데 도움이 될 수 있다.

• 암 대사를 표적으로 하는 것에 대한 최근 과제

세포 자체의 대사를 재설정하는 것에 대한 연구가 가장 적합한 치료 표적을 규명하는지 여부는 아직 증명되지 않았다. 해당과정을 표적하는 것은 한계가 있으며, Warburg 효과를 직접 표적하려는 시도도 제한적인 성공을 거뒀다. 효소 젖산 탈수소 효소(LDH)에 대한 의존성은 유전적으로 및 약리학 적으로 입증되어, LDHA 억제제의 개발을 이끌어 냈지만, 임상 시험으로 진행되지 못했으며, 젖산염 수송을 저해하는 방법이 현재 대안적인 접근법으로 시험되고 있다. 암 대사를 표적으로 하여 성공한 사례로는 IDH 돌연변이성 종양에서 2HG에 의한 대사 재설정을 되돌리는 것이 있다.

• 대사적 치료에 민감한 종양 확인

대사 효소의 돌연변이는 임상적으로 종양 유전학에 기초하여 환자를 선별할 수 있는 기회를 제공한다. 그러나 대부분의 대사 변화는 돌연변이에 의해 유도되지 않는 등의 문제가 있다. 따라서 어떤 환자에게 대사 효소를 표적으로 하는 약물 치료를 적용할지 선택하는 방법은 아직 중요한 문제로 남아있다.

단백질 인산화 효소 저해제 개발의 성공에 기반하여, 한 가지 접근법은 세포주 패널을 스크리닝 하여 유전적으로 민감한 암을 확인하고, 이 가설을 동물모델을 통해 검증하는 것이다. 그러나 세포 배양과 실제 종양에서 서로 다른 영양소 사용 양상은 민감한 암을 확인하기 위해 세포주를 사용하는 것이 실제 생체 내 상황과 다를 수 있음을 제시한다. 반대로, 생체 내에서 특정 경로를 활성화하는 것은 세포 배양에서는 크게 중요하지 않을 수도 있다. 화학적 항암 치료를 위해 종양 유형에 따라 환자를 선택하는 방식은 세포 계통이 환자를 구분하는 효과적인 도구가 될 수 있으며, 유전적 특성 외에도 종양 유형 및 위치가 암 대사 관련 의약품을 개발할 때 고려되어야 한다고 주장한다.

• 유전학적으로 정의 된 대사 표적

일부 대사 표적에 대한 민감도는 유전자에 의해 결정된다. 특정 아미노산에 대한 영양 요구를 유발하는 유전자 발현의 변화도 표적이 될 수 있으며, L- asparaginase 효소는 성공의 예시를 제공한다.

• 세포 자체가 아닌 암 대사 표적

암 세포와 면역 세포 대사 사이의 상호 작용을 이해하는 것은 암 대사를 목표로 한 치료법과 면역 요법을 결합하는 데에 중요하다. 영양소 활용성과 대사는 T 세포 및 대식세포 분화에 영향을 미치므로, 종양 세포 대사를 표적으로 하는 것은 항암 면역 반응을 촉진하거나 억제할 수 있는 가능성이 있다.

암세포는 T 세포와 종양의 포도당을 놓고 경쟁하며, T 세포의 포도당 대사를 제한하면 림프구가 고갈된다. 따라서, 암세포에 의한 포도당 사용을 감소시키는 치료법은 T 세포가 포도당을 이용할 수 있게 하고, 면역 작용 기능을 향상시켜 종양 성장을 더욱 제한 할 수 있다. 그러나 동일한 치료법이 만약 T 세포의 포도당 대사를 억제하면 항암 면역 작용을 제한 할 수 있다. 종양과 다른 장기 체계 사이의 관계는 면역계에만 국한되지 않는다. 혈관 내피 세포 또한 대사 재설정을 겪으며, 대사적 치료는 내피 세포의 증식 및 혈관 신생을 제한 할 수 있다. 또한 암은 종양으로의 영양 공급에 영향을 줄 수 있는 전신 신진 대사에 변화를 일으킨다. 아미노산 조성이 조절된 식이요법을 통해 암의 성장을 늦출 수 있지만, 식이 요법이 어떻게 종양의 성장에 미치는 지에 대한 연구는 아직 이루어져야 한다.

• 중립성 대사 활동의 임상 적 유용성

사실, 중립성 대사 활동은 항암 표적은 아니지만, 일부는 여전히 임상 종양학이나, 특히 암 예측 인자 및 종양 시각화에서 유용하게 사용될 수 있다. 종양에서의 PKM2 발현을 통해 양전자 방출 단층 촬영(PET) 조영제가 작용한다. 다른 연구용 PET 제제는 일부 종양이 글루타민을 흡수하고 보유 할 수 있는 능력을 이용합니다. 또한 표적화가 가능한 몇몇 대사 활동들은 새로운 영상화 기술의 기초이며, 최근의 뛰어난 사례로 자기 공명 분광법에 의한 2HG 검출이 있다. 마지막으로, 인간 암 환자들 사이의 대사성 표현형의 다양성은 질병 진행과 상호 관련되는 바이오 마커를 제공 할 수 있다.

8. 미래의 전망

발암 유전자에 의해 부과된 세포의 대사적 선호도를 분석하는 것은 증식하는 세포의 대사적 조절에 대한 새로운 패러다임을 밝혀내는 데에 많은 정보를 제공하였다. 그러나 암 대사 연구의 다음 단계는 내인성 및 외인성 영향 통합적으로 어떻게 작용하여 암에서 활용될 수 있는 대사적 특성을 만들어 내는지에 대한 더 복잡한 문제들을 다루어야 할 것이다. 이는 암 세포의 기원 조직과의 대사 유사성, 종양 미세 환경에서 악성세포와 양성세포와의 상호작용, 식이 조절의 영향 그리고 미생물의 영향 등의 인자들을 고려해야 한다. 또한 종양의 대사적 특성을 더욱 정확히 반영하기 위해 세포 배양 시스템 또한 개선되어야 하며, 이러한 연구들은 다양한 맥락에서 대사 체계의 흐름에 대한 개선된 정량적 평가를 통해 이루어 질 것이다. 최종적으로 이는 환자에 따른 올바른 치료법들을 적절히 적용할 수 있도록 해주어 암 대사를 조절하고 항암 결과를 개선할 수 있을 것이다.

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손조은(2018). 대사와 암 생물학의 교차점 이해하기. BRIC View 2018-R23. Available from http://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=3082 (Oct 16, 2018)
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