[DEBUG-WINDOW 처리영역 보기]
BRIC을 시작페이지로 회원가입    로그인
BRIC동향
   
통합검색
배너1 배너2 배너3 스폰서배너광고 안내
오늘의 BRIC정보
모바일 BRIC RSS
트위터 페이스북
검색 뉴스레터 안내
좋은 연구문화 만들기
Bio일정
Bio일정
 
Bio일정 프리미엄(유료) 등록이란?
2018년 10 월달 Bio일정을 확인하세요.
실험
실험
바이오 형광사진
실험의 달인들
Bio마켓
Bio마켓
BioJob
BioJob
Biojob 프리미엄(유료) 등록이란?
커뮤니티
커뮤니티
전체메뉴
대메뉴안내: 동향
뉴스 Bio통신원 Bio통계 BRIC View BRIC이만난사람들 웹진
BRIC View
최신자료 동향리포트 학회참관기 리뷰논문요약 BRIC리포트 외부보고서
면역과 질병에서의 호중구 세포밖 덫
면역과 질병에서의 호중구 세포밖 덫 저자 이재욱 (POSTECH 생명공학연구센터)
등록일 2018.09.04
자료번호 BRIC VIEW 2018-R21
조회 1022  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
호중구는 선천 면역 포식 세포로서, 면역 작용에서 중요한 역할을 담당한다. 최근 몇 년간 호중구가 병원체 제거, 면역 조절, 질병 발생에서 담당하는 역할에 대해 많은 연구가 이뤄져 왔다. 그물같이 생긴 크로마틴 구조인 호중구 세포밖 덫(neutrophil extracellular traps, NET)은 최근 호중구와 관련되어 가장 많이 주목 받고 있다. NET의 분비를 조절하는 분자를 규명하는 것은 NET가 면역 작용, 염증성/자가면역 질환 및 암에서 담당하는 역할을 규명하는데 도움을 줬다. 여기서는 NET 분야를 구축해온 중요한 발견과 개념에 대해 이야기하고자 한다.
키워드: Neutrophil extracellular traps, neutrophils, inflammation
분야: Immunology, Cell_Biology
써모피셔사이언티픽
본 자료는 Neutrophil extracellular traps in immunity and disease. Nature Reviews Immunology, 18 (2), pp. 134-147.의 논문을 한글로 번역, 요약한 자료입니다.

목차

1. 서론
2. NET의 생성 기작
  2.1 활성 산소부터 크로마틴 탈응축까지
  2.2 상위 신호전달 경로
  2.3 NETosis의 조절
3. 숙주 방어에서의 NET
4. 질병에서의 NET
  4.1 NET에 의한 조직 손상
  4.2 NET에 의한 혈관 폐색 촉진
  4.3 NET에 의한 비감염성 염증 조절
  4.4 자가면역질환에서의 NET
  4.5 암에서의 NET
5. 결론


1. 서론

호중구는 신체 내에 가장 많은 선천 면역 세포로서, 광범위하게 효과적인 항생 물질을 과립 안에 저장해두고 있다. 호중구의 이러한 무기가 숙주 조직도 손상시킬 수 있기 때문에, 무기 사용은 세 가지 주요 전략을 통해 조절된다: 1) 포식 작용(phagocytosis), 2) 탈과립(degranulation), 3) 호중구 세포밖 덫(neutrophil extracellular traps, NET) 분비. NET은 세포 밖에 존재하는 큰 그물 같은 구조로, 탈응축된 크로마틴을 뼈대로 하여 정렬된 세포질/과립 단백질로 구성되어 있다. NET은 박테리아, 균류, 바이러스, 기생충을 포획, 중화, 살해하며, 박테리아 및 균류의 전파를 막는 것으로 여겨진다. 하지만 조절되지 않으면 NET은 면역 관련 질병의 발생에 기여할 수 있다.

NET의 분비는 크게 두 가지 과정을 통해 이뤄진다: 1) NETosis (slow cell death): 호중구가 서서히 죽는 과정으로, 호중구의 핵의 탈분엽화(delobulation)이 일어나고, 핵막이 해체된다. 그 다음 세포의 탈극화(depolarization)가 일어나며, 크로마틴의 탈응축(decondensation)이 일어난다. 마지막으로 plasma membrane이 찢어지고 NET가 분비된다. 2) Non-lytic NETosis (rapid release from live cells): 호중구의 죽음을 수반하지 않으며, 크로마틴이 수 분 내로 빠르게 분비되면서 탈과립 과정이 일어나 NET이 세포 밖에서 조립된다. 이 과정에서 호중구는 핵 없는 세포질체가 되는데, 이 세포질체는 여전히 포식 작용을 수행할 수 있다.

NET를 제거하는 기작은 덜 알려져 있다. NET는 감염 상황에서 수 일 동안 존재하며, Dnase I이 NET를 구성하는 DNA를 분해하여 NET 구조를 해체하는 것으로 알려져 있다. 다만 NET 구성 단백질은 DNA가 분해되어도 오랜 동안 존재하며, 아마도 대식세포의 청소 작용(scavenging)을 통해 제거되는 것으로 보인다.

여기서는 NET 생성과 제거를 조절하는 기작에 대해 알아보고, NET가 어떻게 감염에 대응하고 여러 질병을 일으키는지에 대한 최신 연구들에 대해 알아볼 것이다.

2. NET의 생성 기작

2.1 활성 산소부터 크로마틴 탈응축까지

NET는 다양한 미생물(바이러스, 박테리아, 균류 등) 또는 내부 자극(damage-associated molecular patterns, immune complexes, 활성화된 혈소판 등)을 통해 생성이 촉발될 수 있다. 이들 자극을 통해 활성 산소가 생성되면, myeloperoxidase (MPO) 경로가 활성화된다. MPO는 neutrophil elastase (NE)를 활성화시키고, azurophilic granule에서 NE를 밖으로 빼낸다. Azurophilic granule에서 밖으로 나온 NE는 actin cytoskeleton을 분해하여 포식 작용을 억제하고, 핵으로 이동하여 히스톤을 분해하여 크로마틴을 탈응축시킨다. MPO, DEK 단백질이 크로마틴에 붙는 것도 크로마틴 탈응축에 관여하며, 활성 산소가 활성화시킨 protein-arginine deaminase type 4 (PAD4)도 히스톤을 시트룰린화(citrullination)시켜 크로마틴 탈응축을 촉진한다.

한편, dectin-1과 같은 포식 수용체는 포식체 생성 촉진을 통해 NE를 핵으로부터 격리시켜 NET 생성을 억제한다. Siglec-5와 Siglec-9은 호중구 활성화와 활성 산소 생성을 억제하는 방법으로 NET 생성을 억제한다. 그리고 Serpin은 NE를 억제하는 방법으로 NET 생성을 억제한다. 그림 1에 NETosis을 조절하는 분자 기작에 대해 정리하였다.

upload image


그림 1. NETosis를 조절하는 분자 기작. 호중구가 미생물이나 내부 자극을 받으면, 상위 신호전달 경로를 통해서 활성 산소가 생성된다. 활성 산소는 MPO를 활성화시키고, 활성화된 MPO는 NE를 활성화시킨다. 활성화된 NE는 azurophilic granule을 빠져 나와 actin을 분해하여 세포의 탈극화를 일으키고, 핵으로 이동하여 크로마틴을 탈응축시킨다. 한편 활성 산소는 PAD4도 활성화시키는데, PAD4는 히스톤을 시트룰린화시켜 크로마틴 탈응축을 유발한다. 크로마틴 탈응축과 세포의 탈극화는 NETosis로 이어진다. NETosis 억제는 Siglec-5, Siglec-9의 상위 신호전달 경로 억제, dectin-1에 의한 NE 이동 억제, serpin에 의한 NE 억제 등을 통해 이뤄진다. DAMP, damage-associated molecular patterns; ERK, extracellular signal-regulated kinase; IRAK, IL-1 receptor-associated kinase; PI3K, phosphoinositide 3-kinase; PKC, protein kinase C; MEK, mitogen-activated protein kinase/ERK kinase; MPO, myeloperoxidase; NE, neutrophil elastase; PAD4, protein-arginine deaminase type 4.

2.2 상위 신호전달 경로

NETosis에서 활성 산소보다 상위의 신호전달 경로는 완전히 밝혀지지 않았다. Extracellular signal-regulated kinase (ERK), mitogen-activated protein kinase/ERK kinase (MEK), IL-1 recep-tor-associated kinase (IRAK), protein kinase C (PKC), phosphoinositide 3-kinase (PI3K) 등이 활성 산소 생성에 관여하는 것으로 알려져 있긴 하다(그림 1). 한편 NETosis가 일어나는 동안 plasma membrane의 투과성 증가는 계획적으로 일어나며, 팽창하는 크로마틴에 의한 물리적 파열의 결과로 일어나지 않는 것으로 보아, NETosis는 계획적인 세포 살해(programmed cell death)를 수반하는 것으로 보인다.

2.3 NETosis의 조절

병적 측면을 막기 위해서 NETosis는 반드시 치밀하게 조절되어야 한다. 미생물의 크기는 NETosis에 영향을 주는 인자 중 하나이다. 미생물의 크기가 충분히 작으면 포식 작용이 일어나 포식체가 azurophilic granule과 합쳐진다. 그 결과 NE가 핵으로부터 격리되어 크로마틴 탈응축이 억제되며, NETosis가 억제된다. 반면 미생물의 크기가 충분히 크다면, 포식 작용이 일어나기 어려워 NE가 핵으로 이동하여 크로마틴 탈응축을 일으키고, NETosis를 유발한다. NETosis가 선택적으로 유도되는 것은 포식 작용으로 충분히 제거할 수 있는 미생물에 의한 감염이 있을 때 불필요한 조직 손상이 일어나는 것을 억제한다.

그런데 박테리아와 같이 작은 미생물도 NETosis를 유발할 수 있는데, 이들은 포식 작용에서 살아남을 수 있거나 포식 작용을 억제하는 박테리아들이다. 박테리아들이 포식 작용을 피하는 방법으로 크게 뭉치는 방법이 있는데, 이 경우 포식 작용이 억제되어 NETosis가 일어난다. 또한 포식체와 azurophilic granule의 병합을 억제하는 등의 방법으로 포식체의 성숙을 억제하는 박테리아도 NETosis를 유도할 수 있다.

또한 미생물들은 호중구 활성화를 억제하는 숙주 수용체를 통해 NETosis를 조절할 수 있다. Sialic acid를 모방한 분자를 이용하여 활성 산소를 억제하거나, 숙주의 sialylated glycoprotein으로 스스로를 코팅하고 Siglec-5에 붙는 방법으로 NETosis를 억제할 수 있다. 또한 IL-10과 같은 면역 억제 사이토카인을 유도하는 방법으로도 NETosis를 억제할 수 있다.

요약하자면, 미생물들은 그들의 크기 또는 감염 인자의 발현을 조절하는 방법으로 NETosis를 조절할 수 있다(그림 2).

3. 숙주 방어에서의 NET

NET는 박테리아나 균류를 죽이거나 증식을 억제하는 것으로 알려져 있지만, 그 기작은 거의 알려져 있지 않다. 히스톤, defensin, cathelicidin은 NET에 존재하는 잠재적 항균 물질이지만, NET 매개 숙주 방어에서 이들의 역할은 규명된 바 없다. NETosis는 calprotectin 분비의 주요 경로로 보이는데, calprotectin은 균류 감염에 대항하여 금속 이온을 chelation하는 기능을 수행한다. NET은 미생물들을 물리적으로 붙잡아 미생물들이 전신으로 퍼지는 것을 억제하는 것으로도 보인다.

한편 미생물들은 NET을 회피하는 다양한 기작을 가지고 있다(그림 2). 우선 앞서 언급했듯이 NET 생성을 억제할 수도 있으며, 캡슐로 스스로 감싸서 NET에 대한 저항성을 증가시킬 수 있다. 또한 endonuclease를 분비하여 NET을 분해하거나, 특수한 효소(예. 5',3'-nucleotidase)를 분비하여 NET 유래 물질을 세포 자살을 유도하는 물질로 만들 수도 있다(예. Deoxyadenosine).

upload image


그림 2. 미생물에 의한 NETosis 조절 및 NET 회피 기작. 1) 충분히 작은 미생물들은 포식 작용을 촉진시켜 NETosis를 억제한다. 2) 포식 작용이 일어나기 어려울 만큼 충분히 큰 미생물들은 포식 작용을 억제하여 NE-Tosis를 촉진한다. 3) 작지만 포식 작용을 억제하는(크게 뭉치거나 포식체 성숙을 억제함) 미생물들은 포식 작용을 억제하여 NETosis를 촉진한다. 4) NET을 회피하는 미생물들은 siacylated protein을 분비하여 Siglec-5에 붙거나, IL-10을 유도하는 방법으로 NETosis를 억제할 수도 있고, 캡슐화, NET 분해, NET 유래 물질을 세포 자살을 유도하는 물질로 만드는 방법 등을 통해서도 NET을 회피한다.

4. 질병에서의 NET

NET의 면역 방어적인 기능에 덧붙여, NET가 유발하는 질병의 종류도 많다. 여기서는 NET가 매개하는 병리 작용의 기전에 주목해볼 것이다.

4.1 NET에 의한 조직 손상

NET가 조직을 손상시킬 수 있다는 것은 매우 잘 알려져 있다. NET는 상피 세포와 내피 세포를 직접 죽일 수 있다. 패혈증과 급성 감염에서, NET에 존재하는 히스톤은 세포막을 불안정하게 하여 세포 독성이 있고, defensin은 세포막 투과성을 증가시키며, NE는 세포 밖 기질 단백질을 분해하여 세포간 연결을 끊는다. 만성 감염에서, NET 매개 조직 손상은 감염을 억제하기보다는 증가시킬 수도 있다. NET가 조직을 손상시킬 수 있다는 것은 덜 해로운 전략으로 제거할 수 없는 감염에 대해서만 NET가 분비되는 것을 설명할 수 있다.

4.2 NET에 의한 혈관 폐색 촉진

NET는 혈관 폐색을 일으키는 틀로서 기능할 수도 있다. 혈전증(thromobosis)에 있어서 저산소증은 내피 세포로부터 von Willebrand factor와 P-selectin을 분비하게 하고, 이들 인자는 호중구를 불러온다. 호중구들이 혈관으로 몰려오면 혈소판들도 몰려오고, 호중구들은 혈소판들이 thromboxane A2를 생산하게 하는데, thromboxane A2는 내피 세포에서 ICAM-1을 발현하게 하여 호중구들이 내피 세포에 단단히 붙게 한다. 이러한 과정은 혈소판 유래 HMGB1, 활성 산소, integrin이 관여하여 NETosis를 유발한다. 한편 NET는 혈액 응고를 촉진하는 방법(factor XIIa 불러오기, tissue factor pathway inhibitor 자르기 등)으로 혈관 폐색을 촉진하기도 한다.

4.3 NET에 의한 비감염성 염증 조절

NET는 다양한 염증성 사이토카인을 직간접적으로 조절할 수 있다. 동맥경화의 초기 단계에서 콜레스테롤 결정은 NET를 유도하고, Toll-like receptor 2 (TLR2)와 TLR4를 통해 대식세포로 하여금 IL-6와 pro-IL-1β를 생산하게 한다. 이들 사이토카인의 증가는 Th17 세포 분화를 유발하여 myeloid cell가 동맥경화가 발생한 곳으로 몰리게 한다. 또한 NETosis에서 중요한 MPO는 low-density lipoprotein의 산화를 일으키는 등의 방법으로 동맥경화를 더욱 촉진시킨다. 한편 허혈 재관류 손상(ischemia-reperfusion injury)에서 NET은 세포밖에 존재하는 high mobility group protein B1 (HMGB1)과 히스톤에 반응하여 생성되어 염증을 증가시키고 간 손상을 일으킨다. 따라서 NETosis를 유도하는 방법으로 내재적인 위험 신호는 감염 없이도 염증을 일으킬 수 있다. 그리고 NET이 염증을 촉진하고 조직을 손상한다는 점에서 이들이 당뇨 환자에서 상처 치유를 지연시킬 수 있다는 것을 설명할 수도 있다. 당뇨 환자에서는 혈중 포도당 농도가 높은데, 포도당 농도가 올라가면 활성 산소 생성이 많아지고 NETosis가 늘어난다. NETosis가 늘어나면 조직 손상이 증가하고 상처 치유가 지연된다. 한편 NET은 비록 염증을 촉진할 수 있으나, NET의 축적은 사이토카인과 케모카인을 분해하여 염증을 해소할 수도 있는데, 이러한 현상은 통풍에서 확인된 바 있다.

호중구는 상황에 따라 NET 의존적 또는 NET 비의존적으로 염증을 조절할 수 있다. 감염 상황에서는 NET 비의존적 기작이 더 지배적이며, 비감염성 염증 상황에서는 NET 의존적 기작이 더 지배적인 것으로 보인다.

4.4 자가면역질환에서의 NET

NET가 발견된 이후, NET는 자가면역질환에서 자가 항원의 원천으로 기능할 것으로 제안되었다. 자가면역질환과 관련하여, NET는 항 호중구 세포질 자가 항체(anti-neutrophil cytoplasmic autoantibody) 연계 혈관염 환자의 신장에서 처음 발견되었고, 류머티즘 관절염 환자의 관절액에서도 발견되었다. 또한 류머티즘 관절염 및 루푸스 환자 혈장을 호중구에 처리할 경우 type I interferon과 활성 산소가 있을 때 호중구가 NET를 분비한다. 이 과정을 통해 분비된 NET는 TLR7과 TLR9을 통해 형질수지상세포(plasmacytoid dendritic cell)을 활성화시키고, 그 결과 type I interferon의 발현을 증가시키고 자가면역질환을 일으킨다. NET는 DNA와 함께 항균성 펩타이드인 LL-37을 가지고 있어서 TLR9을 통해 형질수지상세포를 자극할 수 있다. NET와 type I interferon간의 피드백 작용은 NET가 어떻게 자가면역질환을 악화시킬 수 있는지 설명할 수 있을 것이다. 또한 NET에서는 산화된 DNA가 많이 존재하는데, 산화된 DNA는 type I interferon을 유도하고 자가면역질환의 증상을 악화시키는데 중요한 역할을 담당한다. 자가면역질환에서 NET가 역할을 담당한다는 증거는 많지만, NET 매개 기작의 중요성을 결정하기 위해서는 NET 저해 치료에 대한 임상 실험이 필요할 것이다.

4.5 암에서의 NET

호중구는 다양한 기작을 통해 암에 영향을 주는데, NET의 역할도 주목 받고 있다. 많은 암에서 NET가 발견되고 있는데, NETosis를 억제하는 다양한 조건(DNase I treatment, PAD4 inhibition, NE inhibition 등)에서 암의 성장이나 전이가 억제됨이 발견되었다. 따라서 이러한 점에서 NET를 표적하면 암을 치료할 수 있는 옵션이 될 수 있을 것이다.

5. 결론

NET는 초창기에 미생물을 포획할 수 있다는 점에서 주목 받았지만, 최근에는 이들이 질병을 유발할 수 있다는 점에서 주목 받고 있다. 여러 인자들이 NET가 유익한지 해로운지 결정하는데, 계속적인 활성화, 억제 기작의 조절 실패, 과도한 생성은 NET가 질병을 유발하도록 하는 것으로 보인다. 따라서 NET의 기능과 영향에 대한 더 깊은 이해는 NET의 해로운 측면은 제어하면서도 유익한 점을 활용할 수 있게 할 것이며, 궁극적으로 NET로 질병을 치료할 수 있게 할 것이다.

  추천 0
  
인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
  
본 게시물의 무단 복제 및 배포를 금하며, 일부 내용 인용시 출처를 밝혀야 합니다.
Citation 복사
이재욱(2018). 면역과 질병에서의 호중구 세포밖 덫. BRIC View 2018-R21. Available from http://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=3064 (Sep 04, 2018)
* 자료열람안내 본 내용은 BRIC에서 추가적인 검증과정을 거친 정보가 아님을 밝힙니다. 내용 중 잘못된 사실 전달 또는 오역 등이 있을 시 BRIC으로 연락(member@ibric.org) 바랍니다.
 
  댓글 0
등록
목록
한양대학교 의생명공학전문대학원
이전페이지로 돌아가기 맨위로 가기
 

BRIC 홈    BRIC 소개    회원    검색    문의/FAQ    광고    후원
Copyright © BRIC. All rights reserved. Contact member@ibric.org

 
에펜도르프코리아