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항암면역치료제 중 checkpoint inhibitor, 항체약물접합체, chimeric antigen receptor T-cell 연구 동향
항암면역치료제 중 checkpoint inhibitor, 항체약물접합체, chimeric antigen receptor T-cell 연구 동향 저자 김상현 (Washington University in St. Louis)
등록일 2018.09.06
자료번호 BRIC VIEW 2018-T32
조회 2007  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
항암면역요법(cancer immunotherapy)은 환자 고유의 면역 세포나 항체와 같은 면역체계에서 유래한 물질을 이용하여 암을 치료하는 방법이다. 과거의 항암면역요법 연구가 암세포와 면역체계를 이해하는데 초점이 맞춰진 기초 연구였다고 한다면, 최근 연구들은 임상실험을 통해 항암면역요법 치료제가 실제 암환자를 치료하는 데 뛰어난 효과를 보일 수 있음을 증명했다. 그 결과 흑색종을 포함한 여러 암종에 있어서 항암면역치료제가 정식 승인을 받은 바 있다. 특히 항암면역요법은 높은 치료효과 외에도 암세포에 선택적으로 작용함으로써 기존의 항암치료법에 비해 상대적으로 적은 부작용을 가지는 것으로 알려져 암연구자들을 포함하여 일반 대중과 제약업계, 정책입안자들의 큰 관심을 받고 있다. 본 보고서에서는 다양한 항암면역요법 중에서 checkpoint inhibitors, 항체약물접합체(antibody drug conjugates), chimeric antigen receptor T-cell (CAR-T) therapy와 관련하여 기전 및 부작용, 연구동향, 항암면역요법의 한계 및 개선방안에 관해 논의해 보고자 한다.
키워드: 항암면역요법, cancer immunotherapy, checkpoint inhibitor, 항체약물접합체, antibody drug conjugates, chimeric antigen receptor T-cell therapy
분야: Biotechnology, Cancer Biology/Oncology
써모피셔사이언티픽
목차

1. 서론
2. 본론
  2.1 Checkpoint inhibitors
  2.2 항체약물접합체 (Antibody–drug conjugates, ADCs)
  2.3 Chimeric antigen receptor T-cell (CAR-T) therapy
3. 결론
4. 맺는말
5. 참고문헌


1. 서론

불치병으로 오랜 기간 남아 있던 암은 1930~40년대 수술, 방사선요법 및 항암화학요법 (chemotherapy)의 도입 이후 치료성공율이 획기적으로 높아졌으며 보다 최근에는 여러 진단법의 발전 및 암 유전체 분석 등을 통해 조기 진단 및 환자 맞춤형 개인화 치료(personalized medicine)가 가능해졌다. 그럼에도 불구하고 암은 여전히 치료가 어려운 질환으로 남아있다. 특히 말기암의 경우는 기존의 항암 치료법이 효과적으로 작용하지 않거나 다른 장기로의 전이로 인해 완치에 어려움이 있다. 결과적으로 암 진단 및 치료가 비약적으로 발전한 현 시점에도 암으로 인한 사망률은 전체 사망원인 중 세계적으로는 2위이고 한국에서는 1위에 달한다 [1, 2]. 뿐만 아니라 기존의 항암치료 중 흔히 이용되는 방사선요법 및 항암화학요법은 심각한 부작용을 야기하는데 그 원인 중의 하나로 기존 치료법이 암세포에 선별적으로 작용하지 않고 정상세포에도 영향을 미치는 것을 들 수 있다.

우리 몸은 박테리아나 바이러스에 감염된 세포만을 치료하는 고도로 선별적인 기전의 면역체계를 가지고 있다. 그렇다면 면역세포는 세포의 감염 여부뿐 아니라 정상세포에서 유래한 암세포가 정상세포와 다름 또한 인지할 수 있는가? 나아가서 우리 몸 안의 면역세포를 이용해서 바이러스나 박테리아가 아닌 암을 치료할 수 있을까? 이러한 질문은 거의 1세기전 1909년에 노벨상 수상자이자 면역학자 Paul Ehrlich이 그와 같은 가설을 제시한 이래 꾸준히 연구되어온 주제이다 [3]. 이후 면역체계가 암을 예방 내지는 치료한다는 가설을 증명하려는 노력은 계속되어왔으나 이 가설을 직접적으로 뒷받침하는 근거는 보다 최근에 들어서 관측되었다. 1986년 미국 국립암센터의 Steven Rosenberg 연구팀은 최초로 암환자에서 추출한 암침투 T 림프구(tumor infiltrating T cells or TIL)를 실험실 조건 하에서 증식시킨 후 암환자에 재접종(autologous adoptive T cell transfer) 함으로써 환자의 암이 치료됨을 보고한 바 있다 [4]. 이는 면역세포 그 중에서도 T 림프구가 암세포를 인지하여 공격할 수 있음을 직접적으로 보여주는 사례이다. 또다른 예로 보다 최근에 항암면역치료제로 성공적으로 개발된 checkpoint inhibitor를 들 수 있다. 면역체계는 세포를 직접적으로 공격할 수 있는 T 림프구가 과도하게 활성화되어 정상세포를 공격하는 것을 막기위해 checkpoint라고 불리는 억제기전을 가지고 있다. 1996년 Jim Allison 연구팀은 쥐를 이용한 암모델에서 checkpoint 중의 하나인 CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) 단백질을 억제하는 항체를 투여하여 최초로 checkpoint inhibitor가 항암치료제로 효과적으로 이용될 수 있음을 증명하였다 [5]. 이는 암세포가 CTLA-4와 같은 immune checkpoint를 통해 면역체계를 회피할 수 있으며 그 기전이 무력화될 경우 T림프구가 암세포의 인지 및 사멸을 유도할 수 있음을 보여주는 사례라 할 수 있다. CTLA-4 저해 항체는 후속 연구 및 임상시험에서 흑색종(melanoma) 치료에 있어서 기존의 항암치료제나 백신보다 더 뛰어난 치료효과를 보임에 따라, 2011년 미국 식품의약품안전청(FDA)에서 흑색종 치료제로 승인되었다. 이후에도 유사한 기전을 활용한 다양한 checkpoint inhibitors가 흑색종을 포함한 다른 암종들(비소세포폐암, classical Hodgkin 림프종 및 요로상피암 등)을 대상으로 해서 추가적으로 개발 및 승인되었다 [6]. 이러한 항암면역요법의 일련의 성공에 힘입어 최근 몇년간 관련 주제로 학계, 제약업계 및 정부 외 여러 영역에서 활발한 연구와 논의가 진행 중이다. 이러한 노력은 크게 암을 인지하는 면역세포의 활성화를 돕는 check point inhibitors, 항체를 이용 암세포에 선별적으로 약물을 전달할 수 있는 항체약물접합체, T 림프구를 암을 인지하도록 유전자 조작한 CAR-T를 비롯한 adoptive T-cell therapy 그 외에도 항암백신, bi-specific T-cell engager 등의 주제로 분류할 수 있다. 본 보고서에서는 이러한 다양한 항암면역요법 중에서 check point inhibitors, 항체약물접합체, chimeric antigen receptor T-cell (CAR-T) therapy의 연구동향을 알아보고자 한다.

2. 본론

2.1 Checkpoint inhibitors

T 림프구를 암을 인지하고 통제하는 목적의 치료제로 이용하는 연구는 학계의 꾸준한 관심을 받아 왔다. 암치료제로서 T 림프구는 다양한 장점을 보인다. 첫째, T 림프구는 목표물에 대해 높은 특이성(specificity)을 보인다. T 림프구는 표면의 T cell receptor (TCR)을 통해 세포 표면의 주조직 적합 복합체(Major Histocompatibility Complex, MHC)와 펩타이드(peptide)를 인지하여 자타를 구별하고 그 결과 스스로를 활성화하거나 해당 세포를 공격한다. 둘째로 T 림프구는 이미 인지한 항원을 “기억” 할 수 있다. 결과적으로 T 림프구는 재발하는 암세포에 대해 장기간 동안 면역력을 유지할 수 있다. 또한 T 림프구는 다양한 항원을 인식하고 그에 효과적으로 대응할 수 있다. 인간의 경우 개체당 적어도 109개의 다른 종류의 TCR을 가지고 있는 것으로 알려져 있다 [7]. 이처럼 TCR의 높은 다양성은 광범위하게 발생하는 암세포의 신생항원(neoantigen)을 효율적으로 인지하고 대응하는 데에 중요한 역할을 한다. 실제로 암세포가 면역세포에 의해 어떻게 감지되고 통제되는지 간략히 살펴보자. 유전체 변형을 가지고 있는 암세포는 해당 유전체 변형(genetic mutations)을 포함하는 단백질을 신생항원의 형태로 발현하게 되고 이는 나아가서 수지상세포(dendritic cells)와 같은 항원제시세포(antigen presenting cells, APC)에 의해 포착된다. 이러한 항원제시세포는 신생항원을 peptide로 처리하는 동시에 림프절로 이동하여 처리된 peptide를 MHC에 결합한 형태로 T 림프구에 제시한다 (그림 1). 항원제시세포와 상호작용하는 T 림프구는 TCR을 통해 항원제시세포 표면의 MHC 및 신생항원 유래 peptide를 인지하고 활성화된다. T 림프구의 완전한 활성화를 위해서는 costimulatory 신호가 추가적으로 필요한데 이는 항원제시세포의 표면의 B7과 T 림프구의 CD28이 상호작용함으로써 가능해진다. 활성화된 T 림프구는 림프절을 벗어나서 종양미세환경(tumor microenvironment)으로 이동, 활성화 될 때와 마찬가지로 MHC-TCR 상호작용을 이용하여 신생항원을 발현하는 암세포를 인지하고 공격하게 된다. 그렇다면 왜 암을 인지하고 공격할 수 있는 정상적인 면역체계를 가지는 개체에서도 여전히 암은 발생하는가? 암세포는 암세포를 인지하고 공격하는 체내 면역체계를 무력화하는 다양한 기전을 개발할 수 있다. 그 중의 하나로 암세포는 종양미세환경을 면역저하하는 세포들로 채우거나 암세포 스스로가 T 림프구를 억제할 수 있는 면역억제 단백질을 과발현 할 수 있다. 그 예로 암세포는 조절 T 림프구(regulatory T cells, Treg cells)에 직접적으로 작용함으로써 조절 T 림프구의 면역억제 cytokine 생산 및 세포 표면의 immune checkpoint발현을 유도하여 T 림프구를 억제하고 anergy를 유도한다. 다음으로 immune checkpoint로 잘 알려진 CTLA-4, PD-1 (programmed cell death protein-1), PD-L1 (programmed cell death ligand 1)의 억제제가 항암치료제로 개발된 과정에 대해 알아본다.

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그림 1. T 림프구와 항원제시세포, 암세포의 상호작용을 매개하는 수용체와 checkpoint inhibitor. T 세포 수용체의 (+)는 활성화 신호를, (-)는 억제 신호를 뜻한다.

ㆍCTLA-4 억제제

CTLA-4는 T 림프구에서 발현되는 물질로 CD28과 마찬가지로 항원제시세포 표면의 B7를 인식하여 T 림프구를 억제하는 신호를 전달한다. 즉, CTLA-4와 CD28은 동일한 B7과 경쟁억제(competitive inhibition)를 통해 상호작용하고 각각 억제 혹은 활성화 신호를 T 림프구에 전달, T 림프구의 활성을 조절한다 [8]. CTLA-4가 knock-out된 유전자 조작 쥐들은 정상적으로 출생하지만 출생 후 5-6일 정도부터 T 림프구가 과도한 활성화를 보이고 여러 장기를 공격함에 따라 결국 장기손상으로 인해 4주내에 사망하는 것으로 알려졌다 [9, 10]. 이러한 결과는 정상상황에서 T 림프구의 과도한 활성화를 막는데 얼마나 CTLA-4가 중요한 역할을 하는지 보여주는 예이다. 그렇다면 이와는 달리 암세포에 의해 활성화가 저해된 상태의 T 림프구에서 CTLA-4를 억제함으로써 T 림프구를 활성화하고 암을 공격하게끔 유도할 수 있을까? 1996년 James Allison 그룹은 쥐를 이용한 전임상암모델에서 CTLA-4 억제 항체 투여를 통해 암을 제거할 수 있음을 밝혔다 [5]. 이후 완전 인간화된 단일클론 CTLA-4 억제 항체(fully humanized monoclonal antibody)가 Medarex와 Pfizer두 회사에 의해 개발되었고 각각 ipilimumab과 tremelimumab라고 명명되었다. 임상 1상 2상 결과를 통해 이 두가지 약물 모두 단일 품목으로 내지는 다른 IL-2, gp100 백신 치료법과 함께 사용되었을 경우 비교적 안전하게 투여될 수 있음이 알려졌다 [11-14]. 대규모 임상 3상 실험에서 ipilimumab은 단일 치료제로 투여 시 흑색종 환자의 전체생존(overall survival)을 유의미하게 개선하는 효과를 가져왔다. 또한 또다른 임상 3상 실험에서 dacarbazine와 혹은 gp100 백신과 병용투여하는 경우 dacarbazine, gp100 백신의 단일 투여에 비해 개선된 전체 생존을 유도하였다 [15, 16]. 특히 dacarbazine, gp100 백신의 단일 투여군에 비해 ipilimumab은 투여군은 거의 두배 가까이 개선된 1년 생존률 및 2년 생존률을 보였다. 이러한 성공적인 결과를 바탕으로 미국 식약청(Food and Drug Administration, FDA)과 유럽의약청(European Medicines Agency)은 2011년 ipilimumab을 전이성 흑색종 치료제로 승인 하게 된다.

ㆍPD-1, PD-L1 억제제

지금까지 알려진 중요한 checkpoint로는 CTLA-4 외에도 PD-1과 그 리간드(ligand) PD-L1/2 가 있다. PD-1은 림프구의 활성을 억제하는 checkpoint로서의 역할은 CTLA-4와 유사하지만 그 작용 부위가 달라서 주로 염증이 일어나는 말초나 종양미세환경에서 작용한다 [17]. 또한 PD-1 신호전달경로는 CTLA-4와 비교했을 때 작용 기전 상으로도 차이를 보이는 데, CD28를 경쟁억제하는 CTLA-4와는 달리 TCR 신호전달을 저해하는 기전을 통해 T 림프구의 활성을 저해하게 된다. PD-L2의 경우 주로 항원제시세포에서 발현하고 PD-L1은 보다 광범위한 세포에서 발현한다 [7]. T 림프구는 활성화 과정에서 PD-1의 발현을 증가시키게 되고 암세포는 스스로의 PD-L1/2 발현을 증가시키거나 종양미세환경을 PD-L1/2를 발현시키는 골수세포(myeloid cells)들로 채우는 식으로 T 림프구의 활성을 저해하고 면역체계를 회피하게 된다 (그림 1). PD-1억제 단일클론항체약물로 Merck사에서 pembroluzimab이, Bristol-Myers Squibb사에서는 nivolumab이 개발되었고 PD-L1억제 단일항체약물로는 Genentech/Roche사에서 atezolizumab이 개발되었다. 이들 checkpoint inhibitor를 이용한 전임상, 임상실험에서 PD-1 혹은 PD-L1 억제제는 다양한 암종에서 뛰어난 치료효과가 확인되었다. PD-L1의 경우 흑색종, 신장암, 비소세포폐암 [18], 방광암 [19]에서, PD-1억제제의 경우 흑색종, 신장암, 비소세포폐암 [20], Hodgkin 림프종 [21]에서 항암활성이 보고되었다. 이러한 결과를 토대로 FDA에서는 nivolumab을 2014년 흑색종치료제로, 2015년 비소세포폐암 치료제로, 2016년 두경부편평세포암 치료제로, 2017년에는 방광암 치료제로 승인하게 된다. Pembroluzimab의 경우 2014년 흑색종치료제로, 2015년 비소세포폐암 치료제로 FDA 승인을 받았다. Atezolizumab의 경우에도 2016년 비소세포폐암과 요로상피암의 치료제로 승인 받은 이후 그 적용증을 넓혀가고 있다. 보다 최신의 PD-1, PD-L1 억제제의 FDA 승인 정보를 아래 표 1에서 확인할 수 있다.

표 1. Checkpoint inhibitor의 종류와 암종 별 승인여부
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ㆍCheckpoint inhibitor의 부작용 및 한계, 개선 노력

여러 대규모 임상실험을 통해 checkpoint inhibitor의 부작용은 잘 알려진 바 있다. 우선 CTLA-4 억제제인 ipilimumab의 경우 전체적으로 60-65%의 환자가 부작용을 겪은 것으로 알려졌고, 이들 중 대부분은 경미한 1단계나 2단계 부작용을 겪은 것으로 나타났다 [15, 22]. 부작용의 부위로는 가장 흔하게 영향을 받은 것이 피부이고 (43-45%) 내장기관 (29-32%), 간을 포함한 내분비 기관 부작용 (6-9%)이 그 뒤를 따랐다. 이러한 부작용은 대부분 면역체계의 이상반응(immune-related adverse effects, irAEs)과 연관된 것으로 알려졌다. 드물지만 보다 심각한 부작용도 보고된 바 있다. Ipilimumab의 흑색종 임상 3상 실험에서 7명 (1%)의 환자가 면역체계 이상반응 연관된 부작용으로 사망하였다 [15]. 이 중에서 장천공, 간기능상실, 혈관누수증후군(vascular leak syndrome)이 각각 한 건씩 보고 되었다. 피부에서 발생하는 부작용은 발진 및 가려움(pruritus)이 가장 흔하게 보고 되었고 백반증(vitiligo)이 다음으로 흔했다. 이러한 부작용이 활성화된 T 림프구에 의한 결과 임을 뒷받침하는 증거로, 피부 부작용을 호소하는 환자들의 피부 조직염색결과 침습하는 T 림프구를 관측할 수 있었다. 내장기관 연관 부작용을 좀더 살펴보면, 설사가 가장 흔히 보고된 부작용으로 알려졌다. 이 또한 면역세포에 의해 장이 공격받아 유래한 장염에 의해 발생하는 것으로 알려져 있고 심한 경우 약물치료를 중단하는 것을 권장하였다 [23]. PD-1 억제제나 PD-L1 억제제의 경우에도 주로 면역체계의 이상반응과 연관된 부작용이 보고된 바 있다. Pembrolizumab의 경우 79-82%의 환자가 부작용을 호소했으며, 14%가 중등도 이상의 심각한 부작용을, 나머지 대부분이 경등도의 부작용을 보였다 [24, 25]. 가장 흔한 부작용은 피로감(fatigue) (30-35%), 가려움 (21-23%), 발진 (18-21%), 그리고 설사 (13-20%) 순이었다. Pembrolizumab 투여 환자에서 관찰된 설사는 ipilimumab 투여 환자에 비해서 경미한 양상을 보였다. 뿐만 아니라 최근 pembrolizumab와 ipilimumab의 치료효과를 직접적으로 비교하는 임상실험이 행해졌고 그 결과를 통해서 두 약물의 부작용 또한 보다 직접적으로 비교할 수 있었다 [26]. 해당실험에서 고등도의 부작용(3-5단계)을 보이는 환자가 pembrolizumab 투여군에서는 10-13%인데 반해 ipilimumab 투여군의 경우 20%로 유의미하게 높게 나타났다. 부작용의 종류에 있어서도 두 약물은 차이점을 보였는데, pembrolizumab 투여군에서는 갑상선기능저하 혹은 기능항진이 더 흔하게 나타난 데 반해 ipilimumab 투여군의 경우 장염이나 뇌하수체염(hypophysitis)이 더욱 빈번하였다. 이러한 checkpoint inhibitor 부작용의 관리는 경등도의 경우 주로 증상을 호전시키는 치료가 이루어 지고 3단계 이상의 고등도의 부작용의 경우 checkpoint inhibitor 의 투여 중지 및 전신적인 스테로이드 투여가 권장된다.

마지막으로 연구자들은 임상실험에서 보고된 면역이상반응 부작용과 암치료율 사이의 연관성을 알아보고자 했다. 흥미롭게도 2단계 이상의 면역이상반응 부작용을 보고한 환자에서 그렇지 않은 환자에 비해 완전반응(complete response), 부분반응(partial response), 안정병변(stable disease)의 비율이 34-43% 대 20-24%으로 유의미하게 더 높게 나타났다 [27]. 전체생존기간에서도 두 그룹의 비교 결과 유의미하게 고등도의 면역이상반응 환자에서 더 우수한 치료효과가 발견되었다 (14.8달 vs. 8.2달). 이러한 연관관계는 checkpoint inhibitor에 유효하게 반응하는 환자를 조기에 파악하는데 도움이 될 수 있지만, 실제 치료에 이용하기 위해서는 좀더 깊이 있는 관련 연구가 요구된다.

2.2 항체약물접합체 (Antibody–drug conjugates, ADCs)

기존의 화학항암제나 방사선요법은 분열하는 모든 세포에 작용하는 기전을 가지기 때문에 암세포를 사멸하는 외에 정상세포에도 심각한 영향을 미친다. 비슷한 이유로 특정 약물군은(tubulin 저해제 중 maytansine과 dolastatin 10 그리고 DNA 알킬화 약물 중 adozelesin과 pyrrolobenzodiazepine 등) 뛰어난 항암활성에도 불구하고 정상세포에 미치는 위해 정도 또한 그에 비례해 높은 이유로 임상 적용의 어려움이 보고된 바 있다 [28]. 암세포를 치료할 수 있는 농도의 약물이 암세포에 축적되기 위해서는 전신적으로도 높은 약물 농도가 유지되어야 하는데, 일반적인 항암 화학치료제의 경우 그러한 높은 농도에서는 정상세포까지 영향을 미치기 때문이다. 항체는 높은 특이성과 체내에서의 높은 안정성 때문에 항암제로서뿐 아니라 여러 질병을 치료하는데 우선적인 치료제로 고려되고 있다. 그러나 항원이 그 자체로 암에 중요한 활성을 가지고 그 항원을 억제하는 목적으로 항체가 투여되는 경우나 (예: HER2 항체, trastuzumab) 항체에 표지된 암세포가 항체의존세포독성 (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC), 예: CD20 항체 rituximab) 으로 사멸하는 경우를 제외하고는 항체 투여만으로는 충분한 치료효과를 보는 데에는 한계가 있다 [29]. 따라서 항암제와 항체 각각의 단점을 보완하고 장점은 유지할 목적으로 항암제와 항체를 화학적으로 결합하여 항암치료에 이용하려는 연구가 시작되었다. 이러한 노력은 1960년대에 시작되어 1980년대에는 여러 임상실험도 시행된 바 있다 [30]. 최초로 항암치료약물로 FDA에 승인된 항체약물접합체는 Wyeth사에서 개발한 gemtuzumab-ozogamicin이다. 이 약물은 급성골수성백혈병(acute myeloid leukemia) 치료제로 암세포에서 주로 발현되는 CD33를 인지하는 항체에 calicheamicin을 약물로 접합한 형태이다. 2000년에 제한된 형태로 승인을 받은 gemtuzumab-ozogamicin은 그러나 시장 출시 이후 시행된 항암제와의 병용투여 연구에서 유효한 효과를 보이지 않았고 결국 2010년에 Wyeth사를 합병한 Pfizer사에 의해 자발적으로 철회된 바 있다. 그러나 후속 연구를 통해서 저용량분열투여(fractionated dosing)가 gemtuzumab-ozogamicin의 부작용은 줄이고 치료효과를 높인다는 사실이 밝혀지면서, 2017년 개선된 투여 용량 및 투여 스케줄을 바탕으로 재승인되었다. 두번째로 FDA 승인을 받은 약물은 Seattle Genetics사에서 개발한 brentuximab vedotin이다. 호지킨림프종 치료제 및 역형성대세포림프종(anaplastic large cell lymphoma, ALCL) 치료제로 개발된 brentuximab vedotin은 이 두 종류의 암세포에서만 특이적으로 높게 발현되는 세포표면 CD30를 표적으로 하는 항체에 auristatin E 약물을 접합한 형태이다. 세번째로 FDA 승인된 항체약물접합체는 Roche사에서 개발한 HER2 양성 유방암치료제인 trastuzumab emtansine (ado-trastuzumab emtansine 혹은 T-DM1 이라고도 알려져 있음) 이다. 이러한 일련의 성공에 힘입어 여러 제약회사 및 연구자들이 관련 분야 연구를 활발히 진행하였고 2018년 현재 많은 항체약물접합체가 임상실험 단계에 진입하여 시험되고 있다. 뿐만 아니라 기존의 1세대 약물을 이용한 성공한 혹은 실패한 연구에서 비롯한 개선점들을 반영하여 약물, 약물과 항체의 가교(linker), 항체의 완전인간화 등이 개량이 이루어졌고 현재 개발중인 약물들은 주로 기존의 단점을 개선한 3세대로 이루어져 있다 [28, 29]. 본 보고서에서는 항체약물접합체의 중요 구성요소인 항체 및 표적항원, 항체 가교, 부착되는 약물(warload 혹은 payload 라고 불린다)에 대해 보다 상세히 알아보고자 한다 (그림 2).

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그림 2. 항체약물접합체의 구조.



ㆍ표적항원

기존 항암제의 단점을 개선하여 효율적이고 선택적인 약물 전달을 달성하기 위해서 표적항원은 다음과 같은 조건을 만족시켜야 한다. 우선 비표적독성(off-target toxicity)을 최소화하기 위해 해당 항원은 암세포에서만 선택적으로 높게 발현되고 정상세포에서는 발현되지 않거나 그 발현량이 낮아야 한다. 두번째로 대상 항원은 세포 표면에 위치해야 하며 세번째로 효율적으로 약물을 세포 내로 전달하기 위해 대상 항원은 항체와 결합 후 내재화(internalization) 되어야 한다. 비슷한 이유로 항원-항체 복합체가 세포내재화 후 어떤 경로로 이동하는지도 고려되어야 한다. 그 경로에 맞게 가교가 분해되거나 혹은 분해되지 않도록 고안되어야 하기 때문이다. 네번째 고려할 점으로, 대상 항원은 반드시 항체 처리만으로 항암활성을 보일 필요는 없다는 점을 들 수 있다. 그 예로 brentuximab vedotin의 항체인 CD30 항체의 경우 항체 투여만으로는 제한적인 항암활성을 보인다. 이러한 기준에 맞는 항원으로 5T4 (trophoblast glycoprotein), mesothelin, CD138, surface antigen in leukemia (SAIL), CD37 등이 고형암 혹은 혈액암을 대상으로 현재 시험단계에 있고 tetraspanin-like protein transmembrane 4 L6 family member 1 (TM4SF1)와 같은 경우 종양미세환경을 겨냥하여 암세포와 주변의 혈관세포를 표적으로 한다 [29].

ㆍ항체

항체약물접합체 초기 연구를 통해 쥐에서 유래한 항체를 환자에 투여할 경우 쥐항체와 인간항체와의 구조적으로 상이한 부분에 대해 인간의 면역체계가 면역반응을 일으킬 수 있음이 발견되었다. 이러한 문제점은 아미노산 서열에서 차이를 보이는 쥐유래 항체의 구조를 인간항체와 동일한 아미노산 서열로 치환함으로써 해결할 수 있었다 [31]. 인간화 항체의 뼈대로 인간 유래 IgG 항체 중 체외로 쉽게 배출되는 IgG3를 제외한 IgG1, 2, 4 형태가 주로 항체약물접합체에 이용되고 그 중에서도 IgG1가 가장 흔히 이용되는 형태이다. IgG1이 IgG2나 IgG4에 비해 ADCC나 complement-dependent cytotoxicity (CDC)를 유도하는 데 있어 좀더 효율적이기 때문이다 [29]. 이러한 기전이 암치료에 중요함을 보여주는 예로 trastuzumab emtansine을 들 수 있다. Trastuzumab emtansine은 세포 표면의 HER2에 작용하는 데 HER2의 약물학적 저해제인 lapatinib에 내성을 보이는 환자에 있어서도 ADCC를 통한 항암활성을 보이는 것으로 보고된 바 있다. 이러한 사실이 반영되어 HER2 양성환자의 경우 기존의 약물에 내성인 환자에 있어서도 trastuzumab emtansine이 처방될 수 있다 [32].

ㆍ가교

항체에 접합된 약물이 암세포에 이르기 전에 조기 배출되는 경우 전신적인 독성과 낮은 치료성과를 가져오게 된다. 최근 연구에 따르면 1세대 및 2세대 항체접합약물 중 일부는 체내 혈액 순환 과정에서 maleimide 가교가 deconjugation 현상을 겪으므로 낮은 안정성을 보이는 것으로 알려져 있다 [33]. 이상적인 약물의 경우 적절한 용해도를 가지고 혈액 순환 중에는 안정성을 유지하다 암세포에 내재화 된 후에는 효율적으로 약물을 분리할 수 있어야 하며 그 와중에 세포내의 약물을 외부로 배출하는 단백질인 MDR1 (multi-drug resistance gene 1)에도 저항성이 있어야 한다. 이를 달성하기 위해 가장 우선적으로 고려되어야 할 것이 가교의 디자인이다. 이러한 가교는 크게 “잘리는” 형태와 “잘리지 않는” 형태로 나누어지는데, 잘리는 가교의 경우 주로 세포 내의 단백질분해효소에 의해 잘리게 고안되거나 세포의 낮은 pH를 만나면 가수분해 되도록 고안된다. 전자의 경우 brentuximab vedotin의 valine-citrulline 결합이 cathepsin B라는 효소에 의해 잘리는 것을 예로 들 수 있고, 후자의 경우 gemtuzumab ozogamicin의 hydrazone의 가수분해 되는 것을 예로 들 수 있다. 잘리지 않는 가교의 경우 주로 thioether의 형태로 세포내의 lysosome에서 약물과 항체의 분리가 일어나게 된다. 두 경우 모두 혈액과 세포 내에의 환경의 차이를 이용해서 혈액 순환 중에는 약물과 항체의 분리가 일어나는 것을 최소화하게 된다.

ㆍ항체약물접합체에 쓰이는 약물 (warload 혹은 payload)

현재까지 알려진 항암작용을 가지는 다양한 약물 중에서 항체약물접합체용 약물로는 낮은 농도에서 아주 강한 활성을 가지는 (IC50 = 10-10 – 10-12M) 약물군 몇가지만 주로 이용되어 왔고 이들은 주로 DNA나 microtubule을 대상으로 하는 작용기전을 가졌다. 이들 약물은 지나치게 높은 지용성을 가져서 약물 항체약물접합체끼리 덩어리짐 현상을 유발해서는 안되고 가교 접합 반응 후에도 전과 같은 수준의 높은 항암활성을 유지해야 한다. 흔히 쓰이는 약물로 dolastatin 10이라는 화학물질을 기반으로 개발된 auristatin이 있고 이는 brentuximab vedotin의 약물로 쓰였다. Calicheamicins은 enediyne계 약물로 이중나선 DNA에 반응하여 절단한다. 이 약물은 최초로 gemtuzumab ozogamicin에 쓰였고 이후 급성림프구성백혈병 치료제인 inotuzumab ozogamicin에 약물로 쓰였다. 그러나 calicheamicins은 지용성이 높아 한 항체당 접합할 수 있는 약물의 수에 제한이 있다는 단점을 가지고 있다. Benzodiazepine계 약물로 pyrrolobenzodiazepine은 anthramycin계 항생제와 유사한 구조를 가지며, DNA의 구아닌기와 직접 반응을 함으로써 세포독성을 유발하고 세포 분열을 저해한다. 이 약물은 MDR1에 저항성을 보이고 낮은 농도에서 높은 항암활성을 보인다는 점에서 많은 3세대 항체약물접합체에 채택되어 이용되고 있다 [29].

ㆍ항체약물접합체 내성 기전과 개선방안

현재까지 알려진 항체약물접합체 내성 기전으로 MDR1과 같은 약물제거단백질의 과발현, 세포자멸사 관여 단백질의 발현 저해 등이 있다. Tubulin에 작용하는 약물의 경우 암세포의 microtubule구성 단백질의 변경도 보고 된 바 있다. 또한 암세포는 세포내재화와 세포내 전달경로와 관련된 단백질 발현을 줄여서 암세포 내로 약물이 전달되는 과정을 방해하기도 한다 [34]. 따라서 최근에는 이러한 내성기전을 우회할 수 있는 여러 종류의 연구가 진행되고 있다. 그 중 하나로 기존 항체약물접합체의 뼈대로 흔히 이용되는 IgG가 아닌 다른 구조에 약물을 부착하려는 시도가 계속 되고 있다. 그 예로 designed ankyrin repeat proteins (DARPins) [35], nanobodies, single-chain variable fragments (scFvs), peptide–drug conjugates, antibody–dual-drug conjugates (ADDCs), Fabs [36, 37] 그리고 probodies를 들 수 있다. 또한 세포로 내재화 되지 않고 종양미세환경에서 분해되게끔 고안된 항체약물접합체도 개발된 바 있다 [38].

2.3 Chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy

CAR는 면역세포에 새로운 타겟 및 기능을 부여할 수 있도록 고안된 합성수용체이다. CAR는 주로 T 림프구의 표면에 발현시켜 T 림프구로 하여금 암세포에서만 발현되는 항원에 반응, 해당 암세포를 사멸하는 목적으로 이용된다. 본 보고서에서는 CAR-T 의 특성과 B 세포 암종에서의 성공, 부작용, 내성기전 및 개선방안을 알아본다.

ㆍCAR의 특성과 디자인 시 고려사항

전술한 대로 가장 먼저 임상적으로 항암치료에 이용된 adoptive T cell therapy는 TCR과 MHC를 통해 암세포를 인지하고 사멸하는 T 림프구이다. TIL 혹은 TCR은 임상적으로 널리 이용되기에는 몇가지 한계를 보인다. 먼저 환자마다 상이한 HLA (human leukocyte antigen, 인간의 MHC) 유전자를 가지므로 TCR은 광범위한 환자를 대상으로 이용될 수 없다. 그리고 HLA의 발현이 억제된 암세포의 경우 효과적으로 암세포를 인지 및 치료할 수 없다. 실제로 이러한 HLA의 발현 억제는 흔히 암세포가 면역체계를 회피하는 기전으로 이용된다. 뿐만 아니라 T 림프구의 완전한 활성화를 위해서는 TCR을 통한 신호전달만으로는 부족하고 costimulation 신호가 추가적으로 필요하다. 따라서 CAR T는 이러한 TCR의 단점을 극복할 목적으로 개발되었다. 합성수용체로서 CAR의 가장 큰 장점은 각각의 구조를 모듈의 형태로 추가하거나 제거할 수 있다는 점이다. 그림 3 에서 볼 수 있듯이 CAR는 세포내의 CD3의 제타체인, costimulation을 위한 CD28 혹은 4-1BB 도메인, 그리고 세포 표면의 항체에서 유래한 scFv(단일사슬가변분절)로 이루어져 있다 (그림 3). 초기에 개발된 1세대 CAR의 경우 기존의 TIL에 대비해서 MHC를 통한 항원 제시 없이도 T 림프구를 활성화 할 수 있다는 가능성을 보여주는 데에는 성공했지만 costimulation 도메인이 없었기 때문에 지속적인 활성화 신호를 유지하는 데에는 실패하였고 결과적으로 효과적으로 암환자를 치료할 수 없었다 [39]. 이후 2세대 CAR에는 CD28 혹은 4-1BB 도메인 중 하나를, 3세대에서는 두 도메인 모두를 추가로 발현시킴으로 T 림프구의 세포사멸 방지 및 분열 및 항암활성의 증대를 가져왔다 (그림 3). 보다 최근에는 CAR 기존의 뼈대를 유지하면서 scFv만을 변경함으로써 여러가지 다양한 항원과 암종을 표적으로 할 수 있는 CAR를 개발하려는 노력도 활발히 이뤄지고 있다. 현재 개발 중인 다양한 항원을 표적으로 하는 CAR-T를 표 2에서 확인 할 수 있다.

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그림 3. CAR의 구조.



표 2. 현재 개발중인 CAR-T 치료제와 반응률
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ㆍCD19 CAR-T의 성공

CD19은 B 세포에만 발현되는 세포 표면의 존재하는 단백질로 다른 B 세포 고유 단백질인 CD20나 CD22에 비해 높은 발현량을 보이기 때문에 CAR의 표적 항원으로 우선적으로 고려되었다 [60]. 또한 CD19의 발현은 B 세포에만 국한되기 때문에 on-target, off-tumor 부작용 (표적 항원에 작용하지만 암세포가 아닌 정상세포가 해당 항원을 발현하기 때문에 초래되는 부작용) 또한 적을 것으로 예상되었다. 추가적으로 B 세포가 제거되는 것이 도리어 이점으로 작용하여 CAR에 대한 환자 면역체계의 항체반응 또한 적을 것으로 예상 되었다. 정상 B 세포가 제거되는 부작용(B-cell aplasia)은 외부적으로 항체를 제공함으로써 최소화 할 수 있을 것으로 예상되었다. 2007년 최초로 CD28 혹은 4-1BB costimulation domain을 갖춘 CD19-CAR-T 치료제가 임상적으로 급성 림프구성 백혈병 치료에 이용되었고 추가적으로 다른 B 세포 암종인 비호지킨림프종, 만성 림프구성 백혈병, 성인 혹은 유아 급성 백혈병 등의 치료에 이용되었다. 표 2의 반응률에서 확인할 수 있듯이 이들 임상실험에서 CD19-CAR-T 치료제는 보통 50%가 넘는 완전관해율과 같은 놀라운 효능을 보여주었다. CD19-CAR-T 치료제의 또다른 큰 특징은 이러한 항암활성이 장기간 유지된다는 점이다. 68명의 환자를 대상으로 하는 급성 림프구성 백혈병 임상실험에서 초기에 완전관해를 보인 환자의 64%가 1년 이상 완전관해를 유지한 것으로 알려졌다 [60].

ㆍ부작용

많은 경우 CAR-T 치료제에서 발견되는 부작용은 on-target, off-tumor 부작용으로 분류할 수 있다. 이러한 형태의 부작용의 경우 CAR-T 치료제가 더이상 체내에 존재하지 않으면 이러한 부작용도 완화될 수 있다는 것을 의미한다 [60]. 따라서 치료가 끝난 환자의 경우 항체를 이용하거나 [61] CAR를 특정 약물에 반응하여 세포자살을 유도할 수 있는 형태로 디자인하여 [62] CAR-T 세포를 제거하려는 방법이 모색되고 있다. CAR-T 치료제를 투여 받은 환자에서 가장 흔히 보고된 부작용으로는 cytokine release syndrome을 들 수 있다. 이 경우, 고열과 저혈압, 신경성 증상, 호흡곤란, 말초의 출혈 등의 증상 일부 혹은 전부가 발현되는데 심한 경우 환자가 사망에 이를 수도 있다 [60, 63]. 그 명칭에서 알 수 있듯이 이러한 증상은 혈중 interferon gamma, IL-6, IL-8, monocyte chemoattractant protein-1, macrophage inflammatory protein 1b과 같은 cytokine의 농도의 급격한 상승을 동반한다 [63]. 이러한 cytokine release syndrome의 정도는 투여된 CAR-T 세포의 용량, 암의 크기 혹은 암세포의 양 (tumor burden)과 비례함이 보고된 바 있고, cytokine release syndrome의 원인 규명 및 치료는 현재 활발히 연구되고 있는 분야이다 [64]. Cytokine release syndrome의 증상 완화를 위해서는 주로 IL-6 수용체 저해제인 tocilizumab을 투여하거나, 전신적인 스테로이드 투여를 하게 된다. CAR-T 치료제의 또다른 흔한 부작용의 하나로 신경계 증상을 들 수 있다. 두통, 착란, 실어증, 발작 등이 가장 흔히 보고된 부작용인데, 심각한 경우 뇌내출혈 혹은 심한 뇌부종으로 사망에 이르는 경우도 있다 [60, 63]. 신경계 부작용의 경우 아직 병인이 정확히 밝혀지지 않아 그 대처에 어려움이 있다. 하지만 대부분의 경우 경미한 부작용을 보이고 시간에 따라 증상이 개선되는 것으로 알려져 있다 [60, 63].

ㆍ내성 기전과 CAR의 개선 방안

CAR-T 치료제의 경우 높은 치료성공률에도 불구하고 여전히 일부 환자에 있어서 암이 재발하는 사례가 보고된 바 있다. 한 원인으로 CAR-T 세포가 면역체계에 공격을 받아서 혹은 체내에서 효과적으로 분열하지 않고 그 수가 줄어드는 것을 원인으로 하여 암이 재발하는 것을 들 수 있다 [41]. 항체약물접합체의 경우와 마찬가지로 초기 쥐에서 유래한 scFv가 CAR에 이용된 경우 암환자의 면역반응에 의해 CAR-T세포가 저해될 수 있음이 보고 되었다. 이는 scFv의 아미노산 구조를 완전인간화 함으로써 방지할 수 있게 되었다 [60]. 또한 환자의 골수세포는 유지하면서 림프구를 억제하는 fludarabine과 같은 항암제를 전처리함으로써 CAR에 대한 면역반응을 억제하는 방법도 흔히 이용된다 [65]. 뿐만 아니라 체내에서 CAR-T 세포가 보다 효과적으로 분열하고 활성화 하려면 CAR-T 세포 제조과정 중 체외에서 T 림프구를 분열시키고 CAR 를 발현시킬 때 완전히 분화된 세포보다는 줄기세포와 같은 성향의 naïve 혹은 central memory, stem-cell memory T 세포를 이용하는 것이 더 효과적이라는 연구도 있어서 기존 CAR에 개선의 여지가 있다는 가능성을 시사한다 [66-68]. 또다른 암세포의 CAR-T 회피 기전으로는 암세포가 CD19과 같은 표적 항원의 발현을 낮추거나 표적이 되는 exon을 alternative splicing을 통해 제거 혹은 frameshift/missense mutation을 발현하여 CAR-T 세포에 더 이상 인지되지 않는 형태로 재발하는 경우를 들 수 있다 [69]. 이에 대비하여 B 세포가 발현하는 다른 항원인 immunoglobulin light chain [70]이나 CD20 [71], CD22 [45]를 겨냥한 CAR-T를 이용하거나 혹은 처음부터 두가지 항원, 즉 CD19과 다른 항원을 동시에 인식하는 CAR를 개발하려는 시도도 있다 [72]. 마지막으로 환자에서 유래한 T 림프구가 효과적으로 생산되지 않는 경우를 대비해서 환자가 아닌 다른 사람(주로 건강한 혈액 공여자)의 T 림프구의 TCR을 제거하여 CAR를 발현시킨 universal CAR가 개발된 바 있고 현재 임상실험 중에 있다 [73]. Universal CAR 는CAR제조 과정의 일률화 및 효율화가 용이하고 기존의 CAR-T 치료제 제조에 필요한 3주 이상의 제조과정 없이 바로 환자에 투여할 수 있다는 장점을 갖는다.

3. 결론

우리 몸은 외부에서 침입하는 박테리아나 바이러스에 효과적으로 대응하고 체내의 여러 장기와 세포들을 보호하기위해 고도로 발달한 면역체계를 가지고 있다. 면역세포들은 TCR 이나 항체를 통해 선별적으로 정상세포와 감염된 세포와의 차이를 인지하고 공격할 수 있다. 그러한 과정에서 면역체계가 과도하게 활성화되어 자가면역질환을 일으키는 것을 예방하기 위해서 여러 안전장치 또한 마련되어 있다. 한 예로 활성화된 T 림프구에 의해 분비되는 사이토카인은 최종적으로 조절 T 림프구를 활성화하고 T 림프구의 CTLA-4나 PD-1과 같은 checkpoint의 발현을 증가시켜 T 림프구의 활성화를 억제한다. 정상적인 면역체계 하에서 암세포는 영리하게도 이러한 T 림프구 억제 기전을 본인의 생존을 위해 이용할 수 있다. 암면역학자 Robert Schreiber는 면역결핍쥐에서 발생한 암세포는 정상면역쥐에 주입 되었을 때 효과적으로 박멸되는 데 반해, 정상면역쥐에서 발생한 암세포는 다른 정상면역쥐에 주입 시, 면역세포를 회피하고 성장할 수 있음을 밝히고 이를 “caner immunoediting”이라고 명명했다 [74]. 이 발견은 한편으로 우리가 암세포의 면역 회피 기전을 역이용할 수 있다면, 면역세포를 암세포를 인지하고 치료하는 용도로 사용할 수도 있다는 근거가 된다. Checkpoint inhibitor는 이러한 점에 착안하여 암세포가 T 림프구를 억제하는 기전인 checkpoint를 차단하여 T 림프구의 활성화를 유도하는 것을 목표로 한다. Checkpoint inhibitor는 흑색종을 포함한 다양한 암종에서 기존 항암치료법에 비해 더 효과적으로 암세포를 치료할 수 있음이 증명되었고 차츰 다른 암에도 적용 범위를 넓혀가고 있다. 이러한 checkpoint inhibitor에도 한계는 존재한다. 지금까지 알려진 바에 따르면, checkpoint inhibitor에 대한 암환자의 반응률은 해당 암세포의 유전체 변형 정도에 비례한다. 실제 checkpoint inhibitor가 주로 효과적으로 작용한다고 알려진 흑색종 및 비소세포폐암은 다른 암종에 비해서 유전체의 변형 정도가 가장 높은 암에 속한다 [75]. 따라서 유전체 변형 정도가 낮은 암인 급성백혈병(림프구성, 골수성) 혹은 뇌종양(medulloblastoma, neuroblastoma, glioblastoma)에서도 checkpoint inhibitor가 이용될 수 있는지 만약 그렇지 않다면 어떤 대안이 있는지에 대한 연구가 필요하다. 뿐만 아니라 흑색종이나 비소세포폐암의 치료에 있어서도 일부 환자만이 checkpoint inhibitor에 효과적으로 반응하므로 조기에 해당 치료에 잘 반응할 것으로 예상되는 환자를 선별해 낼 수 있는 진단법이 요구된다. 고무적인 사실은 비슷한 기전으로 작용한다고 알려진 항암면역치료제도 병용 투여될 경우 항암작용이 상승적으로(synergy) 나타나는 경우가 있다는 점이다. 예를 들어 PD-1는 주로 종양미세환경에서 CTLA-4는 림프절에서 작용하므로 이 두 과정을 checkpoint inhibitor로 동시에 차단할 경우 각각의 checkpoint inhibitor만 적용할 때 보다 추가적인 항암효과가 관찰된다 [76]. 다만 이에 따른 부작용 또한 심화될 수 있어 주의가 요구된다. 이외에도 면역 억제 성향의 종양미세환경에 있는 고형암을 CAR-T 림프구를 이용하여 치료할 때 checkpoint inhibitor를 같이 투여 하여 종양미세환경의 면역 억제를 완화하는 방법도 시험 중에 있다 [72]. 이러한 병용치료 방식은 면역치료제끼리 병용하는 것에 국한되지 않고 면역치료제와 함께 완전히 다른 기전의 항암치료제 즉 화학치료제와 같은 약물을 병용투여하는 전략이 활발히 연구되고 있고 현재 1000여 건 이상의 다양한 단계의 임상시험이 진행되고 있는 것으로 알려졌다 [76].

항암면역치료제가 기존의 항암치료법에 비해 우수한 점으로는 선별적으로 암세포만을 인지하여 사멸할 수 있다는 점을 들 수 있다. 항체약물접합체의 경우 항원-항체 반응을 이용하여 암세포에만 약물을 전달할 수 있기 때문에 전신 독성 때문에 쓸 수 없었던 훨씬 강력한 항암화학약물을 이용할 수 있게 되었고 그에 따른 부작용도 최소화 할 수 있었다. 앞으로 더욱 강력한 활성의 약물이 개발되고 보다 선택적인 기전으로 약물을 암세포에 전달할 수 있도록 항체 및 가교가 개량된다면 항체약물접합체의 항암효과의 개선을 기대할 수 있을 것이다. 항원-항체 반응을 이용해서 높은 선택성을 가지는 또다른 치료제는 CAR-T 세포 치료제이다. CAR-T 세포 치료제는 B 세포 암종의 치료에 있어서 여러 종류의 기존항암제에 내성을 보이는 암환자를 높은 성공률로 치료할 수 있었고 이러한 효과는 기존의 항암치료에 비해 더 오래 지속되는 것으로 알려졌다. 앞으로의 관건은 B 세포 외의 암종 특히 고형암에서 암세포 특유의 새로운 항원을 찾아서 B 세포 암종의 치료에서와 같은 성공을 거둘 수 있는지 이다. 기존의 CAR를 보완하기위한 새로운 연구도 활발히 진행중이다. 암세포에서만 특이적으로 발현하는 항원이 없는 경우 프로그래밍에서의 논리 연산(Boolean logic)과 같이 A, B 두 항원을 동시에 인지해야만 작용하는 CAR [77]나 A라는 항원이 존재하고 B라는 항원은 없어야 작용하는 CAR [78] 등이 실험실 단계에서 개발 중이다. 나아가서는 CAR가 암세포를 공격하는 데 국한되지 않고 NOTCH 수용체의 형태로 전사인자 (transcription factor)로 작용하여 CAR나 싸이토카인을 발현시키는 등의 다양한 형태로 작동할 수 있는 도구로 이용하는 방법이 개발되었다 [79]. 이러한 새로운 기술들은 실험실 단계에 머물러 있고 실제 환자 치료에 이용되기 위해서는 그 독성이나 효율이 임상실험을 통해 증명되어야 할 것이다.

항암면역치료제가 넘어야 할 큰 관문은 높은 비용이다. 2014년을 기준으로 미국에서 이용되는 항암제의 평균 단가는 일년의 치료기간을 기준으로 $135,000에 달했다 [80]. 2017년 승인된 CAR-T 치료제(Kymriah, Norvartis)의 경우 일회 치료 기준 $475,000의 치료비가 책정되었고 이는 원화로 환산 시 5억원이 넘는 큰 금액이다. 현재 미국의 경우 약가를 현실화하기 위해 오직 약효를 보이는 환자의 경우에만 총액을 지불한다는 등의 다양한 논의가 진행되고 있다 [81]. 미국정부차원에서 로열티를 특허권자에 제공하고 원조 약품 대신 제네릭약을 구매하는 방안도 검토되고 있고, 유럽의 경우 여러 정부가 힘을 합쳐 공동으로 제약회사와 약가 인하를 협상하는 방안도 거론되고 있다 [81]. 또한 저소득 혹은 개발도상국의 경우 일부 고가의 항암제를 WHO의 필수 의약품에 목록에 포함시켜 해당 국가 국민들에 저렴한 가격으로 공급하는 방안 또한 논의되고 있다 [81]. 앞으로 여러 항암제가 병용투여되는 경우를 가정하면 암환자 일인당 평균 약가는 더욱 높아질 가능성이 있다. 이런 상황을 대비해 우리 나라에서도 정부, 학계, 의약업계 차원에서 약가를 낮추는 방안, 같은 항암치료에 있어 가장 잘 반응할 것으로 예상되는 환자를 선별하여 값비싼 항암치료제가 과용 되지 않도록 하는 방법, 최소한의 비용으로 최대한의 혜택을 보는 방법 등의 주제로 논의가 필요하다.

4. 맺는말

항암면역요법은 오랫동안 학계에서 기초 연구 위주로 행해지다, 최근 몇년간 그러한 연구가 임상으로 연계가 되면서 기존의 화학치료제나 방사선 치료를 대체 또는 보완할 수 있는 중요한 치료법으로 주목받고 있다. 주로 checkpoint inhibitor는 흑색종에서 CAR-T 세포 치료제는 B 세포 암종에 있어서 기존의 항암치료법에 비해 뛰어난 효과와 개선된 부작용을 보인다. 이러한 특정 암종에서의 성공적인 경험을 바탕으로 학계 및 제약업계에는 신속하게 다른 암종의 치료에도 이용할 수 있는 항암면역요법을 개발할 수 있을 것으로 예상된다. 지금까지는 미국에서 이와 같은 연구가 주로 이루어졌지만 최근 중국 정부 및 학계에서 항암면역요법의 가능성을 인식하고 빠른 속도로 그 격차를 줄이려 하고 있다 [82]. 그 예로 CAR-T 임상실험의 경우 2017년 기준으로 미국에서 96건의 임상실험이 진행되고 있는데 반해 중국에서는 그보다 많은 116건이 진행되고 있다 [64]. 한국에서도 일부 제약업체에서 항암면역치료제를 개발 중에 있으나 미국이나 중국에 비해 그 진행 정도가 뒤쳐진 상황이다 [83]. 한국의 정부, 학계, 그리고 제약업계에서 보다 적극적인 연구 및 투자로 가까운 미래에는 한국 연구 기관이 항암면역치료제 시장을 선도할 수 있게 되기를 기대해 본다.

5. 참고문헌

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김상현(2018). 항암면역치료제 중 checkpoint inhibitor, 항체약물접합체, chimeric antigen receptor T-cell 연구 동향. BRIC View 2018-T32. Available from http://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=3062 (Sep 06, 2018)
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