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바이오통신원   
에이즈 백신 개발을 위한 HIV 단백질 설계
의학약학 한국연구재단 (2019-06-10 13:26)

후천성면역결핍증(에이즈)의 백신을 개발할 수 있는 새로운 방법이 제시되었다. 한병우 교수(서울대) 연구팀이 에이즈를 유발하는 인간면역결핍바이러스(HIV) 단백질의 대표적 구조를 설계해, 치료용 항체 유도 가능성을 제시했다고 한국연구재단은 밝혔다.
    ※ 미국 스크립스연구소, 네덜란드 암스테르담대학교 의학센터와 공동연구로 수행됐다.

에이즈 치료 항체를 개발함에 있어서 가장 어려운 점은 바이러스(HIV)의 단백질이 지속적으로 다양하게 변이된다는 점이다. 외피 단백질이 인간 면역세포에 결합‧침투하는 과정을 저해하는 치료법이 제안되었지만, 광범위한 변이체로 인해 치료제 개발이 쉽지 않았다.

연구팀은 인간면역결핍바이러스 변이를 모두 분석해서, 전체 외피 단백질을 가장 잘 대표하도록 설계된 단백질 '콘엠(ConM)'을 백신 개발에 최적화되게 추가 변형했다. 또한 이를 통해 광범위한 에이즈 변이에 대하여 치료 효과가 좋은 항체들을 유도하는데 성공했다.

연구팀은 2017년까지 알려진 6,000개 이상의 인간면역결핍바이러스 외피 단백질의 모든 서열을 분석해, ConM을 백신 개발에 최적화되도록 설계하고, 단백질의 3차원 구조를 밝혔다.

또한 설계된 ConM 단백질을 토끼와 짧은 꼬리원숭이에 주입하여 에이즈 치료 항체를 유도했고, 이로써 백신으로 개발될 수 있는 가능성을 규명했다.

한병우 교수는 “이 연구는 변이체가 광범위하고 다양하여 효과적인 치료법 개발이 힘든 인간 면역결핍 바이러스 백신 연구에 직접 적용될 수 있을 것으로 기대한다”라고 연구 의의를 설명하며, “향후 이 원리를 적용해서 변종이 심해 치료법 개발이 힘든 독감 바이러스, 에볼라 바이러스, C형 간염 바이러스 단백질에 대해서도 연구할 계획이다”라고 후속 연구계획을 밝혔다.

이 연구 성과는 과학기술정보통신부·한국연구재단 글로벌프론티어사업과 기초연구사업(선도연구센터)의 지원으로 수행되었다. 국제학술지 ‘네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)’에 5월 30일 게재되었다.

< 논문명, 저자정보 >

논문명
Structure and immunogenecity of a stabilized HIV-1 envelope trimer based on a group M consensus sequence
저  자

한병우 교수(교신저자/서울대학교), 이안 윌슨(Ian Wilson) 교수(교신저자/미국 스크립스연구소), 로히어 샌더스(Rogier Sanders) 교수(교신저자/네덜란드 암스테르담대학교),
일야 붕쳐(Ilja Bontjer) 박사(공동 제1저자/암스테르담대학교),크윈텐 슬리펜(Kwinten Sliepen) 박사(공동 제1저자/암스테르담대학교)

< 연구의 주요내용 >

1. 연구의 필요성

 ○ 인간 면역결핍 바이러스(HIV)는 후천성 면역 결핍증(AIDS)를 유발한다고 알려져 있다. HIV 바이러스는 표면의 당단백질인 외피(外皮) 단백질 삼량체(Envelope protein trimer, Env)를 이용하여 인간 면역세포 표면의 CD4 단백질과 결합하여 침투/감염시킨다. 따라서 HIV 외피 단백질이 인간 면역세포 표면의 CD4 단백질과 결합하지 못하도록 항체 등을 이용한 에이즈 치료법들이 개발되고 있다.
 ○ 또한, 백신의 개념으로 HIV 외피 단백질 일부를 사람에게 미리 투입하면 인체내에서 스스로 HIV 외피 단백질을 타겟하는 항체를 생산하는 방법도 활발히 연구되고 있다. 문제는 HIV 대부분의 단백질들이 그렇듯이 변이가 매우 많이 발생하여 특정 항체, 백신을 개발하더라도 지속적으로 광범위하게 생기는 변이 바이러스를 모두 효과적으로 제어하는 것이 불가능하여 단일 치료법 등의 개발에 어려움이 있어 왔다.

2. 연구내용
 ○ 한병우 교수 연구팀은 미국 스크립스연구소, 네덜란드 암스테르담대학교 의학센터 등과 공동연구를 통해, 2017년까지 알려진 모든 HIV-1 외피 단백질의 모든 아형(亞型, subtype) 댠백질 서열을 분석하여, 전체 아형을 가장 잘 대표하는 단백질의 서열을 추출하여 설계된 외피 단백질 ConM에 대한 구조 규명과 면역 원성을 확인하였다.
 ○ 우선, 비자연형(non-natural) 서열을 갖는 ConM 단백질에 안정화를 위한 인위적인 단백질 변형을 가했음에도 불구하고 자연형 외피 단백질과 마찬가지로 삼량체를 이루는 것을 통해 디자인된 ConM 단백질이 자연형 HIV 외피 단백질과 유사한 상태로 발현됨을 보였다. 규명된 ConM 단백질의 구조에 기반하여, ConM 단백질이 전체 아형을 가장 잘 대표하도록 디자인되었으므로 백신으로 사용되었을 경우 각 외피 단백질의 특이 서열에 의해 특정 항체만을 생산할 가능성이 적었다. 즉, ConM을 백신으로 사용할 경우 변이가 다양한 HIV 외피 단백질을 광범위하게 중화시킬 수 있는 항체(broadly neutralizing antibodies)를 효과적으로 생산할 가능성이 높았다.
 ○ 토끼와 짧은 꼬리원숭이(macaque)를 이용하여 ConM의 면역 원성을 확인해 보니 ConM을 페리틴 나노입자에 붙여서 실험동물에 주입할 경우 더욱 강하게 자가 중화항체 반응을 보였다.

3. 연구성과/기대효과
 ○ 이러한 연구 성과는 인간 면역세포 침투에 있어서 가장 중요한 역할을 하는 HIV 외피 단백질을 백신으로 개발함으로써 다양한 변이 외피 단백질들을 광범위하게 중화시킬 수 있는 항체를 유도하는 효과적인 치료법을 제공할 수 있다.
 ○ HIV 외피 단백질 ConM뿐만 아니라 변이 단백질들로 인한 효과적인 치료법 개발이 힘든 인간 면역결핍 바이러스, 독감 바이러스, 에볼라 바이러스, C형 간염 바이러스 등의 단백질들에 대해서도 전체 아형을 대표하는 설계된 단백질로 생산, 구조 규명, 효능 확인을 하는 이번 연구방법론은 광범위한 활용도를 가질 것으로 기대된다.

설계된 인간면역결핍바이러스(HIV) 외피 단백질 ConM의 구조와 광범위 중화항체 유도 가능성 제시
설계된 인간면역결핍바이러스(HIV) 외피 단백질 ConM의 구조와 광범위 중화항체 유도 가능성 제시
ConM은 변이체가 광범위하고 다양한 인간 면역결핍 바이러스 외피 단백질의 전체 아형(subtype)을 가장 잘 대표할 있도록 설계된 단백질이다. 설계된 단백질 ConM이 자연형 외피 단백질과 유사하게 발현되고 구조를 갖으며, 토끼 및 원숭이를 이용한 동물 실험에서 치료제 및 백신으로써의 효과가 광범위한 중화항체를 유도할 가능성이 있음을 보인다.

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