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가장 강력한 B형간염 치료제에 대한 내성바이러스 발견 및 원리 규명
의학약학 한국연구재단 (2019-03-12 13:32)

B형 간염바이러스의 현존하는 최강 치료제인 테노포비어를 무력화시키는 내성 돌연변이 바이러스가 발견되었다. 김균환 교수‧박은숙 교수(건국대학교) 연구팀과 이정훈 교수(서울대학교) 연구팀이 공동으로 테노포비어에 대한 내성 바이러스를 환자로부터 분리 동정하고, 약제 내성 원리를 규명했다고 한국연구재단은 밝혔다.

B형 간염바이러스(HBV)는 만성 간염, 간경화, 간암을 일으켜 사망에 이르게 하는 주범으로, 전 세계적으로 약 4억 명이 감염되어 있다. 테노포비어(Tenofovir)는 현재까지 가장 강력한 만성 B형 감염 치료제로서 최다 사용되고 있다. 다른 항바이러스제와는 달리, 약제 내성 돌연변이가 없다고 알려져 있었다.

그러나 연구팀은 테노포비어 내성을 갖는 돌연변이 B형 간염바이러스를 환자로부터 발견해, 그 특성과 내성 원인을 규명했다. 테노포비어 치료를 받는 환자 중 바이러스 돌파* 현상을 보인 환자 두 명의 혈청에서 이 바이러스를 분리해냈다.
   * 바이러스 돌파(viral breakthrough) : 항바이러스 치료 후 일차적으로 바이러스 증식이 억제된 환자에서 지속적으로 약제를 복용함에도 불구하고 HBV DNA가 최저점으로부터 다시 10배 이상 상승하는 것

이 바이러스는 중합효소의 4군데에 돌연변이가 생김으로써 약에 대한 감수성을 15배 이상 감소시켜, 약제 내성과 바이러스 돌파가 일어났다.

김균환 교수는 “이번 연구는 B형 간염바이러스 약제 중 가장 강력하다고 알려져 있는 테노포비어에 대한 새로운 내성 돌연변이를 발견해 그 특성을 분석했다”라며, “향후 만성 B형 간염의 새로운 항바이러스제 개발이 긴급히 필요하다는 것을 제시해 매우 큰 의미가 있다”고 밝혔다.

이정훈 교수는 “모든 B형 간염바이러스에 대한 경구용 약제는 내성 돌연변이를 유발할 수 있음을 확인할 수 있었으며 무분별한 항바이러스제 치료는 삼가야 할 것”이라며, “다만 적절한 항바이러스제는 간경화 및 간암의 발생을 줄일 수 있는 강력한 무기이며 내성 돌연변이의 발생 빈도는 크게 높지 않으므로 불필요한 두려움은 금물”이라고 덧붙였다.

이 연구 성과는 과학기술정보통신부·한국연구재단 기초연구사업(중견연구)의 지원으로 수행되었다. 국제학술지 ‘유럽 간학회지(저널 오브 헤파톨로지, Journal of Hepatology)’에 2월 20일 게재되었다.

< 논문명, 저자정보 >

논문명
Identification of a quadruple mutation that confers tenofovir resistance in chronic hepatitis B patients
주저자

박은숙 교수(제1저자, 건국대), 이아람(제1저자, 건국대),
김두현(제1저자, 건국대), 이정훈 교수(제1저자/교신저자, 서울대), 김균환 교수(교신저자, 건국대)

< 연구의 주요내용 >

1. 연구의 필요성

 ○ B형 간염 바이러스(HBV)는 만성간염, 간경화, 간암을 유발하는 원인으로 알려져 있으며, 전 세계적으로 약 4억 명이 감염되어 있다. 세계보건기구 (WHO)에 따르면 전 세계적으로 매년 60만 명이 B형 간염 바이러스와 관련된 질환으로 사망한다고 알려져 있다.
 ○ 현재 임상에 사용 중인 여러 종류의 B형 간염 치료제는 라미부딘(lamivudine), 아데포비어(Adefovir), 엔테카비어(Entecavir), 테노포비어(Tenofovir) 등이 있으며, 모두 핵산유도체(nucleos(t)ide analogue) 계열로서 HBV의 중합효소(polymerase의 reverse transcriptase(RT))를 타겟으로 하고 있다. 대부분 내성 바이러스가 보고되어 있고 치료제의 사용기간에 따른 약제 내성률의 증가가 가장 큰 문제로 알려져 있었으나, 현재까지 테노포비어는 내성이 없다고 알려져 있었다.
 ○ B형 간염 바이러스는 약제 내성 바이러스의 출현에 매우 취약한 조건을 가지고 있으며, 만성 B형 간염의 특성상 치료과정이 길고 완치율이 높지 않아 현재 임상적으로 승인된 항바이러스제들은 대부분 장기간 사용으로 인한 약제 내성 돌연변이 바이러스가 빈번히 발생하기 때문에 약제내성 바이러스를 확보하고 그 특성을 분석하는 것이 매우 중요하다고 할 수 있다.
 ○ 항바이러스제의 내성 돌연변이 특성 연구를 통하여 기존의 항바이러스제와는 작용기전이 전혀 다른 새로운 항바이러스제의 개발이 절실히 필요하다고 할 수 있다.

2. 연구내용
 ○ 연구팀은 테노포비어 치료를 받은 만성 B형 간염 환자 중 바이러스 돌파가 확인된 2명의 환자의 혈청에서 바이러스를 분리하여 중합효소(polymerase)의 RT(reverse transcriptase)부위의 돌연변이 프로파일을 분석한 결과 약제내성에 연관된 공통적인 부위로 rtS106C [C], rtH126Y [Y], rtD134E [E], and rtL269I [I]를 발견하였다.
 ○ RT 부위의 돌연변이 클론을 제작하여 rtS106C [C], rtH126Y [Y], rtD134E [E]가 약제 내성과 관련된 새로운 돌연변이임을 밝혔다.
 ○ 또한, 테노포비어 약제 감수성 분석을 이용하여 CYEI 돌연변이가 약제 감수성을 약 15배 이상 감소시킴으로써 바이러스 돌파가 일어남을 보여 주었다. 

3. 연구 성과/기대효과
 ○ 연구팀은 이번 연구에서 지금까지 보고되지 않았던 테노포비어의 새로운 내성 돌연변이를 전세계 최초로 규명하여 보고하였다. 테노포비어 내성은 4개의 돌연변이가 동시에 생겨야 나타남을 보임으로써 지금까지 테노포비어에 대한 내성 바이러스 출현이 적은 이유를 설명하였다. 이번 연구는 이러한 내성 바이러스를 치료할 수 있는 새로운 항바이러스제 개발이 시급히 필요하다는 것을 사사한다.
 ○ 이 연구를 통해 현재까지 개발된 모든 경구용 항바이러스제에 대해서 B형간염 바이러스는 내성 바이러스를 만들어낼 수 있다는 사실을 확인했다는 점에서 큰 의의를 가진다. 따라서 항바이러스제의 무분별한 사용은 자제하여야 할 것이다. 한편 테노포비어 사용 중에도 바이러스 돌파 현상이 있을 경우 내성 바이러스에 대한 검사가 필요함을 보여주었으며 이 연구를 계기로 새로운 개념의 항바이러스제 개발 연구가 더욱 촉발될 것으로 기대된다.

테노포비어 약제 내성 돌연변이의 약제 감수성 분석
(그림) 테노포비어 약제 내성 돌연변이의 약제 감수성 분석
바이러스의 복제를 50% 줄이는 약물의 농도(IC50)를 구한 결과 환자로부터 분리한 바이러스(1-1 또는 1-13)와 중합효소의 4군데에 돌연변이가 생긴 바이러스(CYEI)는 정상 바이러스에 비해 각각 24배, 15배 이상 약에 대한 감수성이 떨어졌으며, 이는 이 약에 대한 내성이 있음을 나타낸다.

󰊳 연구 이야기

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

B형간염 바이러스(HBV)는 끊임없이 돌연변이를 만들기 때문에 현존하는 HBV 치료제인 모든 핵산유도체에 대해서는 내성의 발생은 필연적이다. 여러 HBV에 대한 항바이러스제 중 유독 테노포비어는 8년 이상 내성이 보고되지 않고 있었으나, 임상적으로는 테노포비어에 충분한 효과를 보이지 않는 환자들을 종종 접할 수 있었다. 그래서 이들 환자에서 테노포비어의 효과 부족이 단순히 환자가 약을 꾸준히 잘 복용하지 않아서가 아니라, 테노포비어에도 내성을 보이는 HBV가 존재함을 증명해내고자 하였다.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소는 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

세계 최초로 테노포비어 내성 HBV를 규명하면서 전세계의 HBV 연구자들이 이 결과를 믿을 수 있도록 만드는 것에 어려움이 있었다. 이를 과학적으로 증명하기 위해 완벽한 실험실적인 연구를 위해 노력하였고 다른 연구자들의 도움으로 추가적인 환자를 확보하여 연구를 완료할 수 있었다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

테노포비어에 대한 내성 바이러스가 이를 복용 중인 환자에게서 발생하였음을 세계 최초로 확인하였고 그 내성의 돌연변이 발생 위치가 어디인지 규명하였다.

□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는?

이 연구를 통해 테노포비어 내성 바이러스가 어느 위치의 돌연변이로 발생하는지 알게 되었으므로 테노포비어 복용 중 효과가 떨어지는 환자들에서 내성 바이러스의 존재 여부를 쉽게 확인할 수 있게 되었다. 이를 통해 내성 바이러스를 조기에 진단하여 효과적인 치료로의 전환을 가능하게 하였다.

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