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[바이오토픽] 일타다피(一打多皮)의 시대 - 광범위 중화항체 포함 알약, 다양한 인플루엔자에 효과
의학약학 양병찬 (2019-03-08 09:29)

일타다피(一打多皮)의 시대 - 광범위 중화항체 포함 알약, 다양한 인플루엔자에 효과

(A) Crystal structure of JNJ4796 (red) with H1N1 A/Solomon Islands/3/2006 HA (gray surface). The N-terminal fusion peptide of the HA2 chain (blue ribbon) is highlighted in orange. (B) View along the threefold axis of the HA trimer, with the three identical binding sites of JNJ4796 highlighted (cyan) along with its chemical structure (enlarged view). / @ Science

북반구에서 인플루엔자 시즌이 정점에 이르렀지만, 많은 연구자들이 알고 있는 바와 같이 계절성 인플루엔자 백신(seasonal flu vaccine)이 늘 완벽한 보호수단은 아니다. 왜냐하면 예상치 못한 인플루엔자 바이러스주(strain)가 예고 없이 등장하기 때문이다. 이제 연구자들이 "생쥐를 광범위 인플루엔자 바이러스로부터 보호해 주는 실험용 경구의약품을 개발했다"고 보고했다. 만약 사람에게도 효과를 발휘한다면, 인류가 직면하고 있는 가장 치명적인 감염 중 하나와 싸우는 신약(新藥)으로 이어질 수 있을 것으로 보인다.

세계보건기구(WHO)에 의하면, 인플루엔자는 매년 300만 명 내지 500만 명의 지구촌 주민들에게 심각한 질병을 초래하여, 그중 최대 65만 명의 목숨을 앗아간다. 인플루엔자에 대한 주요 방어수단은 계절성 인플루엔자 백신으로, 면역계를 자극하여 항체를 생성하도록 설계된 '죽은 바이러스의 칵테일'이 체내에 주입된다. 이렇게 생성된 항체들은, 해당 시즌에 유행할 가능성이 가장 높은 인플루엔자 바이러스주를 불능화시킨다. 그러나 때로는 예상하지 못한 바이러스주가 유행하여 백신의 효과를 떨어뜨리곤 한다.

통상적으로, 항체는 하나의 인플루엔자 바이러스주를 겨냥한다. 그러나 2008년 연구자들은 인체 내에서 한 번에 여러 가지 인플루엔자주에 결합하여 불능화시킬 수 있는 한 무리의 항체, 소위 광범위중화항체(bnAbs: broadly neutralizing antibodies)를 발견했다. 최고의 bnAbs 중 하나인 CR6261에 관한 연구에서, 그것은 바이러스 표면에 발현된 버섯 모양의 혈구응집소(HA: hemagglutinin) 단백질의 줄기(stem) 부분에 결합하는 것으로 밝혀졌다. 이 단백질의 줄기 부분은 여러 가지 인플루엔자 바이러스에서 사실상 동일하며, 바이러스가 감염시키는 세포의 막(膜)과 융합하는 데 필수적이라는 게 핵심 포인트다.

【참고】 인플루엔자 감염의 이해

Influenza infection. The viral protein hemagglutinin binds to sialic acid receptors on a respiratory tract cell. Hemagglutinin fits the sialic acid receptors like Velcro. Once virus is attached, it then enters the cell.

인플루엔자 감염의 이해

※ Centers for Disease Control and Prevention, National Center for Immunization and Respiratory Diseases

HA의 줄기에 결합한 CR6261을 클로즈업해 보니, 그 항체는 다섯 개의 미세한 자국(indentation)을 꼭 붙드는 것으로 나타났다. 마치 암벽 등반가가 깎아지른 화강암 절벽면에 매달리기 위해 발가락과 손가락을 총동원하여 움켜잡는 것처럼 말이다. "CR6261은 줄기의 위아래에 있는 총 다섯 개의 포켓을 겨냥한다"라고 캘리포니아 주 샌디에이고 소재 스크립스 연구소의 이언 윌슨(구조생물학)은 말했다.

2011년과 2012년, 윌슨과 워싱턴 대학교의 데이비드 베이커가 이끄는 연구팀은 컴퓨터설계 기법을 이용하여 HB80.4라는 훨씬 더 작은 단백질을 만들었는데, 그것은 동일한 자국을 이용하어 HA의 줄기에 결합함으로써 바이러스의 융합을 차단했다. 그러나 단백질은 전형적으로 경구의약품으로 사용될 수 없다. 왜냐하면 위장에서 소화효소에 의해 분해되기 때문이다.

이제 윌슨과 (네덜란드 레이덴 소재 존슨앤존슨의 제약회사 얀센의 신약개발 전문가) 마리아 판 동엔이 이끄는 연구진은, HB80.4를 이용하여 동일한 기능을 수행하는 소분자(small molecule)를 발견했다. 먼저, 판 동엔과 동료들은 실험실 연구에서 HB80.4가 인플루엔자 바이러스의 HA에 결합하는 것을 확인했다. 그런 다음, 그들은 자기 회사가 보유하는 50만 개의 소분자 라이브러리를 검색하여, 동일한 부분에 단단히 결합함으로써 HB80.4를 밀어내는 게 있는지를 검토했다.

그들은 1차적으로 9000개를 걸러낸 뒤 범위를 좁혀나가 최종적으로 하나를 낙점했다. 그들은 이 화합물을 조작하여 JNJ4796를 만들었는데, 이것은 여섯 개의 고리가 일렬로 늘어선 분자로, HB80.4보다 HA 줄기의 자국에 더 잘 결합하는 것은 물론, 약품으로 작용하는 데 필요한 속성(예: 수용성)도 우수한 것으로 나타났다.

판 동엔이 이끄는 연구팀은 생쥐와 인간의 세포를 이용한 실험실연구에서, 이 '후보약물'이 한 무리의 인플루엔자 바이러스의 감염을 차단하는 것을 확인했다. 그리고 생쥐에게 그것을 경구로 투여했더니, 치명적 용량의 복수(複數) 인플루엔자 바이러스주에 노출된 후 인플루엔자에 걸리지 않는 것으로 나타났다. 연구팀은 이상의 연구결과를 3월 7일 《Science》에 발표했다(참고 1).

"그것은 과학자들이 새로운 항(抗)인플루엔자 약물을 개발하기 위해 지속적으로 노력해 왔음을 증명하는, 참으로 아름다운 이야기다"라고 위스컨신 대학교의 카와오카 요시히로(바이러스학)는 말했다. 만약 임상시험에서 안전성과 효능이 확인된다면, 이미 승인된 타미플루와 조플루자(Xofluza)에 이어 인플루엔자와 싸우는 경구의약품 대열에 합류할 것이다. 기존에 승인된 약물들은 이미 세포를 감염시킨 바이러스의 전파를 차단하는 것과 달리, JNJ4796는 바이러스의 세포내 침입을 차단한다. 게다가 이미 현행 약물에 대한 인플루엔자 바이러스들의 저항성이 발달하고 있다는 징후가 감지되고 있다. "상이한 표적을 겨냥하는 약물 레퍼토리를 보유하고 있다는 것은 매우 중요하다"라고 카와오카는 말했다.

그렇긴 하지만, JNJ4796가 모든 인플루엔자 바이러스에 작용하는 범용약품은 아니다. 그것은 인플루엔자 A1(influenza A group 1) 바이러스를 차단하는데, 여기에는 이번 시즌에 발생한 인플루엔자 감염의 거의 절반을 차지하는 H1N1 바이러스가 포함된다. 그러나 JNJ4796은, 이번 시즌 감염의 나머지를 초래한 다른 두 가지 바이러스(influenza A group 2, influenza B virus)를 차단하지 못한다.

그럼에도 불구하고, 마운트 사이나이 의과대학의 플로리안 크라머(바이러스학)는, 판 동엔 팀이 HA에 결합하는 단백질을 최초로 확인하는 데 사용한 "우아한 접근방법"이 다른 바이러스군(群)에 결합하는 약물을 찾아내는 데 도움이 될 것으로 기대하고 있다. "이것은 시작일 뿐이다. 다른 바이러스 질환(예: 에볼라)을 차단하는 신약을 개발하는 데도 동일한 전략이 사용될 수 있다"라고 그는 말했다.

※ 참고문헌
1. http://science.sciencemag.org/cgi/doi/10.1126/science.aar6221
※ 출처: Science https://www.sciencemag.org/news/2019/03/new-pill-shows-early-promise-blocking-many-strains-flu

 

오늘도 우리 몸은 싸우고 있다

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양병찬 (약사, 번역가)
서울대학교 경영학과와 동대학원을 졸업하고, 은행, 증권사, 대기업 기획조정실 등에서 일하다가, 진로를 바꿔 중앙대학교 약학대학을 졸업하고 약사면허를 취득한 이색경력의 소유자다. 현재 서울 구로구에서 거주하며 낮에는 약사로, 밤에는 전문 번역가와 과학 리포터로 활발하게 활동하...
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