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[바이오토픽] 이번 주 Nature 하이라이트: 뇌종양과의 싸움에서 진일보(進一步)
의학약학 양병찬 (2019-01-11 10:02)

"개인화된 백신(personalized vaccine)을 이용하여, 면역요법에 잘 반응하지 않는 뇌종양에 대한 면역반응을 증강시킬 수 있다"는 연구결과가 나왔다.

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"의학전문가의 냉철한 태도로 미뤄보아, 나는 내가 심각한 암에 걸렸음을 직감했다." 미국의 상원의원 존 매케인은 병석에서 집필하여 2018년 출간한 『쉼 없는 파도』에서, 자신이 암 진단을 받았던 순간을 이렇게 기술했다. "그리고 누군가(이름은 기억이 나지 않는다) '테드(TED)가 앓았던 것과 똑같은 거로군요'라고 말했을 때, 나는 상황을 이해했다."

테드는 매케인의 동료 에드워드 케네디(존 F. 케네디의 동생)로, 그가 앓았던 암은 뇌종양이었다. 케네디는 2009년 세상을 떠났고, 매케인은 치명적 진단을 받은 지 1년 후인 지난해 8월 무릎을 꿇었다. 그건 드문 일이 아니었다. 악성 뇌종양은 가장 무서운 암 중 하나인데, 그 부분적 이유는 신속히 진행되는 데다 종종 치명적이어서, 약 50%의 환자들이 진단받은 지 1년 내에 목숨을 잃기 때문이다.

표적치료법(targeted therapy)이나 면역요법과 같은 새로운 치료법의 등장에도 불구하고, 뇌종양의 생존율은 - 대부분의 다른 암들과 달리 - 최근 몇 년간 향상되지 않았다. 따라서 '보다 나은 뇌종양 치료법'의 개발이 절실히 요구되며, 특히 어린이들에게 큰 피해를 주는 일부 뇌종양의 경우는 더욱 그러하다.

이번 주 《Nature》에 실린 두 편의 논문(참고 1, 참고 2)에서, 저자들은 '뇌종양과의 싸움'에서 다소간의 진전이 있음을 알렸다. 그들은 '신생항원 백신(neoantigen vaccine)을 이용한 전략'의 최초 임상시험을 자세히 설명했는데, 신생항원 백신은 '환자가 보유한 종양의 유전적 구성(genetic composition)'에 기반한 것으로, '환자 자신의 면역계를 자극하여 면역력을 증강시키는 것'을 목표로 한다. 이러한 접근방법은 흑색종에서 가능성이 입증된 바 있는데, 이번 시도는 뇌종양을 대상으로 테스트된 면역요법의 최신 사례이며, 근래에 그밖의 방법들(예: 암을 겨냥하는 바이러스)도 시도된 바 있다.

"뉴스와 견해(News & Views)"에 실린 논평에서 강조한 바와 같이(참고 3), 신생항원 백신은 뇌종양 환자들에서 약간의 면역반응을 유도하는 데 성공했다. 그러나 그 효과가 제한적이어서, 환자들은 끝내 목숨을 잃었다.

【News & Views】 개인화된 백신으로 인간의 뇌종양을 겨냥한다.

Keskin et al.과 Hilf et al.은 「아교모세포종(glioblastoma)에 대한 면역반응을 증강시키는 방법」에 대한 임상 I상 결과를 발표했다. 아교모세포종은 면역요법으로 겨냥하기가 어렵기로 유명하다.

두 저자들은 (환자의 종양세포 수용체에 결합함으로써 제시되는) 종양특이적 변이단백질(tumour-specific, mutant versions of protein), 즉 신생항원(neoantigen)에 대한 면역반응을 증강시키려고 노력했다. (1) Keskin et al.은 참가자들에게 '개인화된 펩타이드(단백질 단편) 세트'로 구성된 백신을 접종했는데, '개인화된 펩타이드 세트'는 특이적인 신생항원의 아미노산 시퀀스와 일치한다. (2) Hilf et al.은 '개인화된 백신'을 '또 하나의 백신'과 결합했는데, 두 번째 백신은 아교모세포종에 공통적인 비변이단백질(non-mutant protein)을 겨냥한다.

두 논문 모두 "백신접종으로 인해 (신생항원을 인식한) CD8+ T 세포와 CD4+ T 세포의 면역반응이 증강되었다"고 보고했다. 그러나 이러한 면역반응이 환자의 '암과 관련된 사망'을 막지는 못했다. 왜 그럴까?

Keskin et al.에 따르면, 아마도 T 세포가 고갈(exhaustion)이라는 기능장애상태(dysfunctional state)에 빠져서 그런 것 같다. T 세포의 고갈은 PD-1이라는 T 세포 수용체에 의해 매개될 수 있다.

후속연구에서는, "PD-1을 겨냥하는 항체를 이용하여 T 세포의 고갈을 차단함으로써, 종양을 겨냥하는 T 세포로 하여금 활성을 유지하며 사이토카인 분자를 분비하게 할 수 있는지" 여부를 밝혀야 할 것이다. T 세포가 사이토카인을 분비하면 종양세포를 파괴하는 데 도움이 된다.

(1) 이번 임상시험 결과는, 뇌종양을 치료하는 데 해부학적·생물학적 어려움이 크다는 점을 여실히 증명한다. 특히 혈뇌장벽(BBB: blood–brain barrier)이 뇌의 미묘하고 복잡한 구조를 보호하고 있는 관계로, BBB를 통과하여 효과를 발휘하는 한편 뉴런에 대한 독성효과를 제한하는 항암제를 개발하기는 매우 어렵다.

(2) 또한 뇌종양의 위치가 워낙 민감하다 보니, 복잡한 수술 없이 종양을 검사하고 모니터링 하기가 매우 어렵다. 즉, 뇌종양은 종종 수많은 '유전적으로 상이한 세포들'로 구성되어 있어서, 표적치료법에 적응하거나 교묘히 피하는 데 일가견이 있다. 그리고 뇌종양은 면역학적으로 냉담(immunologically cold)하여, 인체의 면역계에 의해 인식되거나 반응하지 않는 경향이 있다. 그러니 면역요법의 효과를 제한할 수밖에...

(3) 새로운 백신 연구에 따르면, 덱사메타손(dexamethasone)과 같은 지지요법(supporting treatment)이 면역반응의 효과를 방해할 수 있다고 한다. 또한 백신이 '변이된 종양관련 단백질'과 '변이되지 않은 종양관련단백질'에 대한 반응을 모두 유도할 수 있으며, 이러한 반응들이 면역세포의 고갈(immune-cell exhaustion)에 의해 제한될 수 있다고 한다.

이러한 어려움들을 감안할 때, 뇌종양 치료법의 발달이 지지부진하다고 해서 낙담해서는 안 된다. 임상시험에 등록한 환자들의 관대함과 연구자와 임상의들의 지속적인 노력에 힘입어, 우리는 아직도 중요한 통찰을 얻을 수 있다. 예컨대 이번 논문들은 '뇌종양 환자들에서 면역반응이 일어나는 메커니즘'과 '면역반응을 증강하기 위해 취할 수 있는 조치'를 이해하는 데 통찰을 제공했다. 이는 뇌종양 치료법의 발달을 가속화하는 데 도움이 된다.

※ 참고문헌
1. https://doi.org/10.1038/s41586-018-0792-9
2. https://doi.org/10.1038/s41586-018-0810-y
3. https://www.nature.com/articles/d41586-018-07728-9

※ 출처: Nature 565, 134 (2019) https://www.nature.com/articles/d41586-019-00077-1

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양병찬 (약사, 번역가)
서울대학교 경영학과와 동대학원을 졸업하고, 은행, 증권사, 대기업 기획조정실 등에서 일하다가, 진로를 바꿔 중앙대학교 약학대학을 졸업하고 약사면허를 취득한 이색경력의 소유자다. 현재 서울 구로구에서 거주하며 낮에는 약사로, 밤에는 전문 번역가와 과학 리포터로 활발하게 활동하...
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