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줄기세포가 접착할 때의 신호전달 과정 규명
의학약학 한국연구재단 (2019-01-11 09:31)

줄기세포가 주변 환경에 정착하기 위해 접착되는 초기과정이 실시간 고해상도 이미지를 통해 밝혀졌다. 김태진 교수(부산대학교) 연구팀이 줄기세포에 바이오센서를 주입해 촬영함으로써, 세포 접착될 때의 신호전달 과정을 규명했다고 한국연구재단은 밝혔다.

세포의 생존은 주변 조직에 접착되는 과정과 밀접한 연관이 있다. 줄기세포가 주변 조직에 붙어서 기능이 통합되어야 세포이식이 성공적으로 이루어지고, 암세포는 주변 조직에 붙으면서 전이된다.

세포접착의 역동적인 과정을 추적하려는 연구 시도들이 있었지만, 살아있는 세포에서 시간‧공간에 따른 필수 신호물질의 변화를 정밀하게 탐지하는 것은 기술적 한계에 부딪혔다.

연구팀은 줄기세포의 세포막에서 바이오센서가 발현되도록 설계하여, 실시간 시각적으로 연구할 수 있는 기술적 토대를 마련했다. 바이오센서가 형광공명에너지전이(FRET) 기술을 이용해, 세포접착 과정의 주요 신호물질인 국소접착인산화효소와 칼슘이온을 탐지하고 이미지로 보여준다.

개발된 기술로 줄기세포의 배양 과정을 촬영한 결과, 세포막에서 국소접착인산화효소와 칼슘이온의 상호작용이 확인되었다. 두 신호물질은 특정 위치에 동시에 활성화되어 있으며, 특히 국소접착인산화효소에 의해 칼슘이온의 활성이 조절된다는 것이 밝혀졌다.

김태진 교수는 “줄기세포의 초기 접착과정에서 국소접착인산화효소와 칼슘의 상호작용을 밝힌 연구로서, 줄기세포 이식에서 발생하는 세포접착의 난제를 해결하는 데 유용한 정보가 될 것”이라며, “뿐만 아니라 암세포의 전이 시 동반되는 세포접착을 지속적으로 차단하는 약물 개발에도 응용될 수 있다”라고 연구 의의를 설명했다.

이 연구는 교육부‧한국연구재단 이공학 개인기초연구지원사업의 지원으로 수행되었다. 저명한 국제학술지 ‘어드밴스트 사이언스(Advanced Science)’ 12월 18일자 논문으로 게재되었다.

주요내용 설명

□ 논문명, 저자정보

논문명
Matrix Rigidity-Dependent Regulation of Ca2+ at Plasma Membrane Microdomains by FAK Visualized by Fluorescence Resonance Energy Transfer
저  자

김태진 교수(제1저자/교신저자, 부산대), 서정수(부산대), 장윤관(부산대)

□ 연구의 주요내용
 1. 연구의 필요성

  ○ 줄기세포 이식의 선행 연구에서 줄기세포는 정상적인 세포접착을 통해 주변조직과 기능적인 통합을 이뤄야하지만, 상반되게도 전이성 암세포는 주변조직과의 성공적인 세포접착이 생명에 위협이 될 수도 있다. 따라서 초기 세포접착의 성공과 실패를 결정짓는 데 관여하는 주요 신호체계를 규명할 필요가 있었다.
  ○ 형광공명에너지전이 기반의 유전자 인코딩 바이오센싱 기술은 단백질의 상호작용이나 생체내의 다양한 신호물질의 활성 및 행동을 고감도, 고해상도로 탐지하도록 해주며 이외에 다양한 분야에서 접목이 가능하다.
  ○ 이 연구에서는 줄기세포의 초기접착과정에서 발생하는 역동적인 신호체계의 변화들을 해당 기술을 활용해 기존 연구에서 제공하지 못했던 살아있는 시료에서 시공간적인 데이터까지 얻고자 하는데 있었다.
  ○ 이는 향후 줄기세포이식 시 본질적인 세포접착과정을 규명함으로써 줄기세포이식의 성공률 및 효율성을 높이는데 유용한 정보를 제공할 수 있을 것이다.

 2. 연구내용
  ○ 연구팀은 세포접착과정에 주요 신호물질인 국소접착인산화효소와 칼슘이온을 타겟팅하는 형광공명에너지전이 기반의 바이오센서를 제작하고 이들이 세포막의 마이크로 도메인에 선택적으로 위치하도록 펩타이드 서열을 주입하고 특성화하였다. 즉 제작된 바이오센서는 각기 서로 다른 세포막에 자리 잡고 국소접착인산화효소와 칼슘신호를 탐지하게 된다.
  ○ 상기의 유전자코딩 바이오센서는 형광공명에너지전이를 통해 신호의 차이를 나타내도록 설계되어 있어 세포에 주입 시 세포의 상태에 따라 두 신호를 다양한 이미지 형태로 표시하게 된다.
  ○ 줄기세포이식에 활용도가 높은 사람중간엽줄기세포(hMSC)에 해당 바이오센서를 독립적으로 삽입했다. 또한 생체 친화적인 하이드로겔 시스템을 이용해, 두 종류의 배양 조건, 즉 줄기세포가 접착하기 용이한 환경(하드겔)과 접착하기 불편한 환경(소프트겔)을 구성하였다. 그리고 이들 환경에 따라 국소접착인산화효소와 칼슘신호변화를 시공간적인 해상력을 갖춘 이미지로 촬영 분석하였다.
   ○ 그 결과, 국소접착인산화효소와 칼슘신호는 세포접착이 성공적일 시에 세포막의 DRM(detergent-resistant membrane)에서 특이적으로 동시에 활성화된데 반해 non-DRM 영역에서는 활성이 억제되었다. 또한 칼슘신호의 활성이 국소접착인산화효소에 의해 조절되는 새로운 기전을 발견하였고, 기질의 인터그린-국소접착단백질 복합체 및 TRPM7 채널이 초기세포접착과정의 두 신호 조절에 관여하고 있음을 처음으로 규명하였다.

 3. 연구성과/기대효과
  ○ 바이오센서-고해상도 실시간 세포 이미징 기술로 줄기세포 초기 접착 순간 세포막 생체분자의 역동적인 신호변화 촬영에 성공했으며 신호기전을 규명했다.
  ○ 줄기세포 이식 간의 세포접착 및 이식 성공률 향상이 기대된다.
  ○ 줄기세포접착 촉진조절 약물 및 전이 암세포접착 제어물질이 개발이 기대된다.

바이오센서-형광공명에너지전이 기술을 활용한 세포접착과정에서의 국소접착인산화효소와 칼슘신호 연구
(그림1) 바이오센서-형광공명에너지전이 기술을 활용한 세포접착과정에서의 국소접착인산화효소와 칼슘신호 연구
개발된 바이오센서를 통해 초기 세포접착 과정에서 발생하는 두 신호(국소접착인산화효소와 칼슘신호)의 활성도 및 농도변화를 정밀하게 탐지 가능하다.

세포막에서의 국소접착인산화효소 고해상도 실시간 이미지
(그림2) 세포막에서의 국소접착인산화효소 고해상도 실시간 이미지
바이오센서가 주입된 줄기세포의 실시간 고해상도 이미지 사진을 통해 국소접착인산화효소의 활성도를 확인할 수 있다. 줄기세포가 접착하기 쉬운 하드겔에서는 세포접착이 원활하여 국소접착인산화효소의 활성이 높아지는(붉은색 : 고활성도) 반면, 줄기세포가 접착하기 어려운 소프트겔에서는 동일한 효소의 활성이 억제되고 있다(초록-파란색 : 저활성도).

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