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히스톤 탈아세틸화에 의한 유전자 발현 조절과정 규명
생명과학 한국연구재단 (2018-11-08 09:44)

후천적 유전자 발현 변이에 의한 암을 치료할 신약 개발에 한걸음 다가갔다. 김정선 교수‧이영철 교수(전남대학교) 연구팀이 제2형 히스톤 탈아세틸화 효소의 활성이 제어되면서 후천적인 유전자 발현이 조절되는 분자생물학적 과정을 규명했다고 한국연구재단은 밝혔다.
    ※ 박석열 박사(포항가속기연구소), 김광식 박사(전남대)가 제1저자로 연구를 수행했다.

히스톤 탈아세틸화 효소는 히스톤의 아세틸화 정도를 조절해 해당 DNA의 발현을 억제한다. 특정 유전자 발현에 관련된 히스톤의 아세틸화 정도가 균형을 잃으면 피부, 폐, 뇌 등 다양한 부위에서 암이 생긴다. 이에 히스톤 탈아세틸화 효소를 저해하여 암을 억제하려는 연구가 활발하다.

그러나 히스톤 탈아세틸화 효소는 생물학적으로 매우 다양한 역할을 하기 때문에 이를 무분별하게 저해하면 심각한 부작용이 뒤따를 수 있다. 효소 저해제 유형에 따라 소화기관, 혈구, 심근, 신경세포 등에 독성을 나타낸 것으로 알려져 있다.

연구팀은 여러 유형의 히스톤 탈아세틸화 효소 중 항암 효과와 연관성이 큰 제2형 히스톤 탈아세틸화 효소의 유전자 발현 조절과정을 규명했다. 이로써 이 효소만 특이적으로 저해하여 부작용을 최소화하고 암세포 사멸, 종양혈관 형성 억제 효과를 높여줄 기반을 마련했다.

연구 결과, 제2형 히스톤 탈아세틸화 효소와 이의 활성을 매개하는 SMRT 단백질과의 복합체 구조가 밝혀졌다. 이들 결합에서 중요 역할을 하는 부분은 SMRT 단백질의 글라이신-세린-아이소루신 아미노산으로 이루어진 부분이다. 해당 부분은 제1형 탈아세틸화 효소와는 결합하지 않고 제2형 탈아세틸화 효소만 결합한다.

김정선 교수는 “이 연구는 히스톤 아세틸화 관련 저해제의 부작용을 줄일 수 있는, 특이성 높은 저해제 개발에 활용될 것”이라며, “앞으로 이어질 후속 연구에서 개발되는 저해 물질이 제2형 탈아세틸화 효소 관련 질병 치료제의 신약이 될 것으로 기대된다”라고 연구 의의를 설명했다.

이 연구 성과는 한국연구재단 이공학 개인기초연구지원사업(교육부 소관), 기초연구사업(기초연구실)(과학기술정보통신부 소관)의 지원으로 수행되었다. 생화학 및 분자생물학분야 국제학술지 ‘핵산 연구(Nucleic Acids Research)’ 10월 13일자에 게재되었다.


□ 논문명, 저자정보

논문명
Structural basis of the specific interaction of SMRT corepressor with histone deacetylase 4
저  자

김정선 교수(교신저자, 전남대), 이영철 교수(교신저자, 전남대), 박석열 박사(제1저자, 포항가속기연구소), 김광식 박사(제1저자, 전남대), 황효정(전남대), 남택현(전남대), 박희세 교수(전남대), 송재영 박사(대구첨단복합의료단지), 장태호 박사(대구첨단복합의료단지) 

□ 연구의 주요내용
 1. 연구의 필요성

  ○ 유형2a 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC)은 암세포의 사멸, 종양의 혈관신생성-전이-침윤, 면역세포분화 및 면역억제, 근육분화 및 심근형성 등 매우 다양한 생물학적 시스템에서 중요한 역할을 담당하는 전사조절자로서 알려져 있다.
  ○ HDAC 저해제(HDACi)의 비특이적 상호작용으로 HDACi의 처리는 다양한 주요 세포기능을 저해할 확률이 매우 높으며 그 결과 심각한 부작용(non-target effect)을 초래한다. 실제로 HDACi의 종류에 따라 소화기관, 혈구세포, 심근, 신경세포 등에 대해 다양한 수준의 세포독성을 보인다고 알려져 있다. 따라서, 단일 HDAC의 활성만을 억제하는, 즉 유형 또는 동종효소 특이적으로 작용하는 저해제를 개발하는 것이 현재 HDACi의 설계에 있어 주된 관심사이다.
  ○ 유형2a HDAC은 탈아세틸화 촉매활성이 매우 약하며, SMRT-탈아세틸화 효소3(유형1 HDAC3) 복합체와 함께 목적 유전자의 탈아세틸화 반응을 유도한다. 따라서 유형2a HDACs와 SMRT-HDAC3 복합체간의 결합(즉, 유형2a HDACs와 SMRT간의 결합)을 저해하는 것이 유형2a HDAC에 대한 HDACi의 효과로 설명된다. 따라서 유형2a HDACs에만 존재하며 SMRT와 직접 상호작용하는 부위를 찾아 분자간 결합에 요구되는 분자요인을 규명하고, 이를 분자표적으로 이용하여 유형2a에 특이적인 HDACi를 개발하는 것이 가능하다.

2. 연구내용
  ○ 유형2a HDAC에 특이적인 신규 분자표적을 탐색하기 위해서, SMRT와 유형2a HDAC 사이의 직접결합에 요구되는 분자요인을 연구진이 개발한 “one- plus two-hybrid system" (OPTHiS)을 이용하여 규명하였다. 이를 통해서 유형2a HDAC와 결합하는데 관여하는 SMRT의 아미노산 잔기(GSI 모티프)를 동정하였다.
  ○ 단백질-단백질 사이의 상호작용은 단백질이 형성하는 입체구조 상에서 확인하는 것이 중요하므로, 단백질 결정학을 이용하여 유형2a HDAC4와 SMRT의 펩타이드(GSI 모티프 유래)의 복합체 구조를 규명하였다. 확인된 복합체 3차원 구조에서 확보한 원자수준의 정보에 돌연변이체 정보를 더하고 다양한 검증 방법을 통하여, 유형2a HDAC효소에 의한 유전자 발현 조절 기전을 분자생물학적 수준에서 규명하였다.

 3. 연구성과/기대효과
  ○ 이 연구를 통해서 유형2a HDAC과 선택적으로 결합하는 SMRT의 결합에 요구되는 분자요인을 규명하였고, 3차원 복합체 구조를 기반으로 SMRT와의 결합에 필수적인 HDAC4 아미노산 잔기를 밝힘으로써, 유형 2a HDAC 동종효소가 SMRT와의 결합할 때 필수적인 분자요인을 확보할 수 있었다. 이 결과는 유형 2a HDAC과 SMRT 사이의 결합을 선택적으로 방해하는 펩타이드-기반 저해제 개발에 이용될 것이고, 항암, 종양혈관 형성억제, 면역조절, 심근비대증 등을 치료하기 위한 부작용이 최소화된 신약 개발로 이어질 것으로 기대된다.

제2형 히스톤 탈아세틸화효소의 기능과 이와 관련하여 발생하는 암 유형
(그림) 제2형 히스톤 탈아세틸화효소의 기능과 이와 관련하여 발생하는 암 유형

󰊳 연구 이야기

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

현재 개발된 히스톤 탈아세틸화효소 저해제들은 유형 1과 2에 공통적으로 존재하는 활성자리를 분자표적으로 삼기 때문에, 각 유형 및 동종효소에 대한 특이성이 매우 낮으며 이로 인해 유형 2에 특이적인 저해제가 부재한 상황이다. 따라서 각각의 효소 활성만을 억제하는 즉 유형별 또는 동종효소에 특이적으로 작용하는 저해제를 개발하고자 이 연구를 시작하였다. 

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

지금까지 연구결과들은 유형2 히스톤 탈아세틸화효소와 활성매개단백질 (SMRT)이 결합하는 현상만을 주로 관찰하였고 구조적으로 어떠한 위치에 어떠한 분자기전에 의해 복합체를 이루는 지에 관한 연구가 미흡하였다. 뿐만 아니라 기존에 개발된 탈아세틸화효소 저해제 약물들은 비특이적인 활성자리 기반 광범위저해제로서, 인위적으로 탈아세틸화 효소의 활성화 자리를 열린 형태를 유도한다. 그러나, SMRT 펩타이드는 탈아세틸화효소의 구조에 영향을 주지 않으면서 보다 안정한 결합을 형성한다는 점이다. 그리고 SMRT와의 결합이 탈아세틸화효소 4의 탈아세틸화 활성도와는 관계없이 유형2 탈아세틸화효소-SMRT-탈아세틸화효소3 (유형1) 복합체에 의해서 유전자 발현이 조절된다는 증거를 확인하였고, 유형1 탈아세틸화효소3에 영향을 주지않고 유형2 특이적인 저해제 개발에 필요한 분자표적으로서 “SMRT 활성매개단백질과 유형2 히스톤 탈아세틸화효소에 직접 결합하는 부위”를 선택할 수 있는 표적정보를 제공하였다.

□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는?

현재까지 직접적으로 탈아세틸화효소를 억제할 수 있는 다양한 약물이 개발되었지만, 다양한 세포독성(소화기, 혈구세포, 심근, 신경세포 등)을 나타내고 있으며, 이는 기존 약물의 탈아세틸화 료소 결합 비특이성에 따른 부작용으로 받아들여지고 있다. 향후 개발될 유형2 억제제의 경우 유형2 탈아세틸화 효소에 선별적인 억제제이기 때문에, 급성골수성 백혈병 (APL)이나 전골수성 백혈병 등 혈액암 뿐만 아니라 고형암, 자가면역질화, 심장병과 관련된 심장비대증 등 다양한 질환에 부작용 없이 응용 가능할 것으로 예상된다. 실질적인 신약개발로 귀결되기 위해서는 현재 확보된 펩타이드 정보 자체도 중요하지만, 확보된 정보를 기반으로 유형2 탈아세틸화효소 선택적으로 결합력이 증가되면서도 상대적으로 세포내 안정성이 증가된 펩타이드 혹은 그의 유사체를 개발하고 세포내에서의 효과, 세포 독성 측정 및 동물 실험 등의 후속연구가 반드시 필요하다. 

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