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[연구자의 주거래은행] 박테리오페이지은행
생명과학 knrrc (2018-11-07 10:32)


박테리오페이지은행

한국외국어대학교 박테리오페이지은행 명희준 은행장

박테리오페이지는 protein coat 내에 DNA 또는 RNA genome을 가지는 바이러스로 박테리아를 숙주(host)로 한다(드물게는 membrane을 가지는 박테리오페이지도 존재함). 이 세상의 어떤 박테리아라도 그 박테리아를 숙주로 하는 박테리오페이지가 한 종류 이상 있을 것으로 예측할 수 있다. 따라서 박테리오페이지는 이 세상에서 가장 다양하고 많은 종류가 존재하는 생물체라 할 수 있다. 문헌상으로는 1032개 이상의 박테리오페이지가 지구상에 존재할 것으로 알려져 있다. 박테리오페이지는 20세기 초에 파스퇴르 연구소의 펠릭스 델리아 등에 의해 처음 발견되었고, 이후 antibacterial agent로서의 가능성이 연구되었으나, 1930년대와 1940년대를 거치면서 항생제의 잇단 발견으로 그 관심이 퇴조하는 듯 하였다. 하지만 구소련을 비롯한 동구권에서는 항생제 용도로 박테리오페이지를 사용해 왔다. 지금도 러시아에서는 비처방약품으로 판매되고, 조지아의 Eliava Institute와 폴란드에서는 phage therapy가 전문적으로 시행되고 있다. 한편, 1950년대에 Watson과 Crick에 의한 molecular biology의 태동으로 박테리오페이지는 다시 주요 연구대상이 되었다. 즉 Lambda와 T-even phage 등이 그 간단한 유전자 시스템으로 인해 DNA의 identification, genetic code, mRNA, gene regulation 등 분자 생물학적 연구의 일차 대상이 되었기 때문이다. 박테리오페이지는 그 특성상 manipulation이 쉽고 대량 생산이 상대적으로 용이하다.

근래에 들어 항생제 내성균의 급속한 증가와 그에 따라가지 못하는 새로운 항생제의 개발은 슈퍼박테리아에 의한 대량 감염의 위험성을 예고하고 있다. 박테리오페이지는 직관적으로 항생제의 용도로 사용할 수 있을 것으로 기대할 수 있다. 동구권의 오랜 bacteriophage therapy 역사는 안전성과 효용성을 보여주고 있으나, 현대의 FDA나 EMA 같은 인허가 기관이 요구하는 자료를 축적하지는 못했다. 서방의 인허가에 적합한 자료를 갖추고자 최초로 시도된 PhagoBurn 프로젝트에는 EU의 3개국 5개 임상센터가 참여하여 2013~2017년에 임상1/2상을 진행하였다(그림 1). 결과적으로는 미흡한 준비로 인하여 제한된 결과만을 얻었지만, phage therapy에 대한 가능성을 제시하고 인허가 규정의 준비에 진일보했다는 평가를 받는다. 

PhagoBurn 프로젝트
<그림 1> PhagoBurn 프로젝트

미국의 경우 FDA의 expanded access program (compassionate use)을 통하여 phage therapy로 다제내성 Acinetobacter, Pseudomonas, Staphylococcus 등의 감염을 치료한 사례 보고가 증가하고 있다. 독일의 Fraunhofer가 2017년부터 시작한 Phages4Cure program에는 4개 기관이 참여하여 phage 신약을 개발하고 있다. 미국의 IntraLytix사는 2018년에 Adhesive invasive E. coli (AIEC)에 대한 pahge therapy 임상시험을 허가 받았다. 호주의 Adelaide 대학에서는 미국의 Ampliphi사와 협업하여 Staphylococcus와 Pseudomonas phage cocktail에 대한 임상 2상 진입을 앞두고 있다.

우리나라에서도 박테리오페이지는 사료첨가제로 국내에 판매 및 해외에 수출되고 있으며, Staphylococcus endolysin은 임상 2상에 진입했다. 지난 15년간 국내에서 발표된 박테리오페이지 관련 논문의 수(PubMed)와 정부의 연구개발과제(NTIS)의 수를 보면, 아직 그 절대치는 작은 편이나 가파른 성장을 이어가고 있다(그림 2).

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<그림2> 국내에서 발표된 박테리오페이지 관련 논문수 및 정부 연구개발 과제수

이렇게 학문적, 산업적으로 유용한 소재인 박테리오페이지는 숙주인 박테리아의 서식처에서 분리(isolation)할 수 있으며, 주로 하수, 식품, 폐수처리장, 해안습지, 동물의 분변 등에서 분리된다. 박테리오페이지는 바이러스이므로 16S rRNA sequence 비교에 의한 분류가 불가능하다. 분리된 박테리오페이지는 숙주에 감염하여 증폭과정을 거쳐 초원심분리(ultracentrifugation)로 정제한 후, SDS-PAGE로 virion protein을 전개하여 protein band pattern 정보를 얻는다. 또한 각 virion protein band는 MALDI-TOF MS를 이용하여 amino acid 조성을 확인하고 데이터베이스 상에 있는 알려진 페이지와 비교하며, 새로이 분리된 페이지들 사이에도 비교하여 분류한다. 특히 기존에 알려지지 않은 신종으로 판단될 경우에는 whole genome sequencing을 수행하여 DNA 레벨에서의 특성을 기록한다. 이렇게 수집된 박테리오페이지는 기초적인 연구의 목적 외에도 다음의 여러 가지 용도로 사용할 수 있다(그림 3).


박테리오페이지의 다양한 활용
<그림 3> 박테리오페이지의 다양한 활용

우리 소재은행에서는 아래의 숙주 박테리아에 대한 페이지들을 확보하고 있으며, 확보된 소재는 총 2,200종을 넘는다. 현재 숙주의 종류도 계속 추가하고 있다.

Acinetobacter baumannii
Bacillus cereus
Campylobacter jejuni
Clostridium difficile
Cronobacter sakazaki
Enterobacter aerogenes 
Enterobacter cloacae 
Enterococcus faecalis
Enterococcus fecium
Escherichia coli
Escherichia coli O157:H7
Klebsiella pneumonia
Lactobacillus plantarum
Pectobacterium carotovora subsp. carotovora 
Proteus mirabilis
Pseudomonas aeruginosa
Pseudomonas syrangae pv. Porri
Pseudomonas syringae pv actinidiae 
Pseudomonas syringae pv. Tabaci
Pseudomonas syringae pv. Tomato
Salmonella enterica (typhimurium, enteritidis, gallinarum, pullorum)
Serratia marcesens
Shigella flexneri 
Shigella sonnei 
Staphylococcus aureus

다음은 본 소재은행에서 보유 중인 박테리오페이지 가운데 morphology가 상이한 대표적인 3종의 투과전자현미경(TEM) 사진이다(그림 4).

대표적 박테리오페이지 3종의 투과전자현미경(TEM) 사진
<그림 4> 대표적 박테리오페이지 3종의 투과전자현미경(TEM) 사진

박테리오페이지은행은 연구소재의 확보와 분양 외에도 매년 심포지엄을 개최하여 관련 연구자들의 교류를 위한 장을 제공하고, 국내외 기업들과의 공동연구를 통한 실용화, 과학관에서의 청소년 교육 등 대외 활동을 활발히 수행하고 있다. 연구의 측면에서는 phage engineering을 통한 개량, oncolytic phage의 개발, 혐기성세균을 감염하는 phage의 분리 등 새로운 분야를 개척하고 있다.


<소재분양 문의>

박테리오페이지은행 (Bacteriophage Bank of Korea)
· 주소: (17035) 경기도 용인시 모현읍 외대로 81 한국외국어대학교 자연과학관 209호
· 홈페이지: http://www.phagebank.or.kr
· 이메일: phagebank@hufs.ac.kr
· 대표전화: 031-330-4550

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