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[바이오토픽] 구관이 명관, CRISPR가 만능은 아니다
생명과학 양병찬 (2018-10-08 09:28)

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@ Wikipedia

CRISPR가 교정하지 못하는 미토콘드리아 DNA는 ZFNs, TALENs가 해결한다.

혁명적인 의학도구로 환영받고 있는 유전체편집기 CRISPR가 만능은 아니다. 세포에 에너지를 공급하는 소기관인 미토콘드리아가 그 예외다. 미토콘드리아는 자체적인 DNA(mtDNA)를 보유하고 있는데, 여기에 변이가 생길 경우 난청, 경련, 근무력증 등의 참담한 결과를 초래할 수 있다. 유전체편집이 그 해결책이 될 수 있을 것 같지만, 미토콘드리아는 CRISPR의 사정권 밖에 있다.

지난주 《Nature Medicine》에 실린 두 편의 논문에서(참고 1, 참고 2), 연구자들은 "미토콘드리아병(mitochondrial disease) 생쥐모델의 결함있는 mtDNA를 두 가지 구식 유전체편집기로 교정함으로써 변이의 효과를 상쇄했다"고 보고했다. 이번 개념검증 연구결과(proof-of-principle result)는 최초의 미토콘드리아병 치료법 탄생으로 이어질 것으로 기대된다. "이번 연구결과는 괄목할 만하며, 인간에게도 적용될 수 있을 것으로 보인다"라고 컬럼비아 대학교 어빙 메디컬센터의 마틴 피카드(미토콘드리아생물학)는 논평했다.

이번 연구성과를 치료에 적용하는 것은 쉽지 않다. 그러려면 유전체편집기가 코딩된 유전자를 바이러스를 이용해 도입해야 하는데, 연구자들은 오랫동안 그와 비슷한 유전자요법을 작동시키느라 애를 먹어 왔기 때문이다. 그러나 메이요 클리닉의 스티븐 에커(분자유전학)에 따르면, 이번 연구가 그 발판이 될 수 있을 거라고 한다. 실제로 두 연구팀은 이미 임상시험에 착수할 계획인 것으로 알려졌다.

미토콘드리아란 초기 진핵세포의 내부에 들어와 눌러앉은 고세균의 후손으로, 자신만의 작은 유전체를 뽐내며 핵 속의 유전자에 코딩되지 않은 독특한 단백질 세트를 갖고 있다. 각각의 세포에는 수천 개의 미토콘드리아가 들어 있으며, 그 속의 mtDNA에 변이가 일어나면 다양한 질병을 초래할 수 있다. "mtDNA에 일어난 변이를 모두 합치면, 인간에게 가장 흔한 유전질환의 원인 중 하나가 될 것이다"라고 이번 연구 중 하나를 지위한 영국 케임브리지 대학교의 마이클 밍크주크(분자생물학)는 말했다.

논란 많은 세 부모 아기(three-parent baby)라는 접근방법은 신생아를 유전성 미토콘드리아병에서 보호할 수 있다. 그 핵심은 엄마의 난자 속에 있는 결함있는 미토콘드리아를 건강한 공여자의 것으로 대체하는 것이다. 그러나 '결함있는 mtDNA를 상속받은 사람'을 치료하는 방법은 전혀 개발되지 않았다. "세상에는 충족되지 않은 수요가 매우 많다"라고 에커는 말했다.

"변이된 DNA를 절단하면, 나머지 일은 미토콘드리아가 알아서 처리한다. 더욱이 인체 내에 존재하는 무수한 미토콘드리아의 결함있는 mtDNA들을 모두 제거할 필요도 없다. 미토콘드리아병 환자들은 '유해한 변이가 있는 mtDNA'와 '온전한 mtDNA'를 갖고 있는데, 그 비율이 특정한 수준에 도달해야만 증상이 발생한다"라고 두 번째 연구를 지휘한 마이애미 밀러 의대의 카를로스 모라에스(미토콘드리아생물학)는 말했다. "그 비율을 문턱값 아래로 낮출 수 있다면, 임상적 소견은 사라지게 된다."

그런데 그 유명한 CRISPR가 변이된 mtDNA를 교정할 수 없는 이유가 뭘까? CRISPR는 가이드 RNA(gRNA)를 이용하여 유전자가위를 유전체의 특정 장소로 안내하는데, 대부분의 연구자들은 미토콘드리아가 gRNA를 받아들이지 않을 거라고 생각하고 있다. 그래서 두 연구팀은 CRISPR보다 먼저 등장한 유전자편집 도구, 즉 ZFNs(zinc finger nucleases)과 TALENs(ranscription activatorlike effector nucleases)에 눈을 돌렸다. 두 가지 방법은 gRNA 없이 DNA를 찾아가도록 설계된 유전자가위로 구성되어 있는데, CRISPR만큼 쉽고 다재다능하지는 않지만 특정한 위치의 DNA를 절단할 수는 있다.

두 연구팀은 생쥐를 이용한 실험에서, 유전자가위가 코딩된 유전자를 무해한 바이러스에 적재하여 생쥐의 세포에 배달했다. (실험에 사용된 미토콘드리아병 생쥐모델은 'tRNA의 일종을 코딩하는 유전자'가 변이된 mtDNA를 갖고 있다. 그 결과 tRNA의 다양성이 부족하여, 경미한 심장기능 장애가 발생하게 된다.)

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출처: 참고 3

모라에스와 샌드러 백먼이 이끄는 연구진은, TALEN 유전자가 적재된 바이러스를 실험군 생쥐의 오른쪽 다리근육에 주입(注入)했다. 그리고 대조군 생쥐에게는 왼쪽 다리근육에 TALEN 유전자가 없는 바이러스를 주입했다. 그로부터 6개월 후, 실험군 생쥐의 근육에 존재하는 변이된 mtDNA의 개수는 대조군보다 50% 이상 적은 것으로 나타났다. 그리하여 '손상된 mtDNA'와 '정상 mtDNA'의 비율이 문턱값(50:50) 아래로 내려갔다.

밍크주크는 박사후연구원 파얌 가마지 등과 함께 ZFN을 설계하여, ZFN이 적재된 바이러스를 생쥐의 꼬리정맥에 주입했다. 일단 혈류에 진입한 바이러스들은, 결함있는 mtDNA가 있는 심장으로 이동했다. 연구진이 65일 후 생쥐의 심장조직을 분석해 보니, 실험군 생쥐의 '변이된 mtDNA 비율'이 대조군보다 40% 낮은 것으로 나타났다.

경미한 심장장애는 관찰하기가 어려우므로, 연구팀들은 분자지표(molecular indicator)를 이용하여 치료의 성공 여부를 판단했다. 두 연구팀 모두, 유전자요법을 실시한 이후 미토콘드리아병 생쥐모델의 tRNA 수준을 측정했다. 그에 더하여, 밍크주크 팀은 다양한 대사분자들을 측정함으로써, 생쥐의 미토콘드리아가 제대로 작동하고 있음을 확인했다.

이상과 같은 전략이 인간에게도 적용되려면, TALEN과 ZFN을 코딩하는 유전자가 적당한 조직에 적당량 도달해야 한다. 모라에스가 이끄는 연구진은 내년 초 임상시험을 통해 안전성을 확인할 계획이며, 밍크주크가 이끄는 연구진도 임상시험을 원하지만 현재로서는 일정이 잡혀 있지 않다. 그러나 가마지에 따르면, 이번 연구에서 가능성이 확인된 것만도 큰 성과라고 한다.

※ 참고문헌
1. https://www.nature.com/articles/s41591-018-0165-9
2. https://www.nature.com/articles/s41591-018-0166-8
3. https://www.researchgate.net/figure/Specific-elimination-of-mutated-mtDNA-by-designer-mitochondrial_fig1_260755590

※ 출처: Science http://www.sciencemag.org/news/2018/09/zapping-mutant-dna-mitochondria-could-treat-major-class-genetic-disease

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양병찬 (약사, 번역가)
서울대학교 경영학과와 동대학원을 졸업하고, 은행, 증권사, 대기업 기획조정실 등에서 일하다가, 진로를 바꿔 중앙대학교 약학대학을 졸업하고 약사면허를 취득한 이색경력의 소유자다. 현재 서울 구로구에서 거주하며 낮에는 약사로, 밤에는 전문 번역가와 과학 리포터로 활발하게 활동하...
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