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실시간 뇌 속 도파민 농도 측정기술 개발
의학약학 한국연구재단 (2018-09-14 09:53)

파킨슨병이나 조현병 환자의 도파민 농도를 실시간 측정할 수 있는 기술이 개발되었다. 장동표 교수(한양대학교) 연구팀이 전기화학기법을 이용하여 실시간 뇌 신경전달물질 농도 측정 기술을 개발했다고 한국연구재단은 밝혔다.

도파민은 뇌신경 세포의 흥분을 전달하는 역할을 한다. 뇌 질환의 근본 원인을 규명하고 이해하는 데 있어 도파민은 중요한 지표이다. 파킨슨병 환자의 뇌 속 도파민 양은 감소되어 있고, 정신분열증으로 알려진 조현병 환자는 도파민이 과다하다고 알려져 있다.

과거에는 미세투석법*, 전류법, 고속스캔순환전압전류법* 등을 이용해 뇌 신경전달물질을 측정해왔다. 그러나 이 방법은 시시각각 변하는 도파민의 농도를 실시간 측정하는 데 한계가 있었다.
   * 미세투석법 : 미세 탐침을 머리에 삽입해 뇌 속 체액의 화학물질을 채취하여 물질의 농도를 측정함. 최소 10분 이상 소요됨.
   * 고속스캔순환전압전류법 : 삼각형 전압 파형을 이용해 물질의 산화환원 전류를 획득하는 기법. 그러나 도파민의 농도 변화량을 측정할 수 있고, 농도 직접 측정이 어려움.

연구팀은 도파민 농도의 실시간 측정을 위해 다중사각전압 형태의 새로운 전기화학법을 개발하고, 신경전달물질의 전기화학적 특성을 실시간 영상으로 구현될 수 있게 제작했다.

특정한 파형을 갖는 전압을 가해주면 물질이 산화환원반응을 일으켜 전류가 발생하는데, 이를 측정하고 분석하는 원리이다. 도파민의 반응 특성을 이차원 영상으로 구현함으로써, 도파민과 화학 구조가 비슷한 다른 신경전달물질과의 구분을 명확하게 할 수 있다.

특히 산화환원반응을 극대화해 생체 뇌에서 농도 0.17nM(나노몰)의 미소량의 도파민을 10초 간격으로 측정할 수 있게 되었다.

장동표 교수는 “이 연구는 뇌의 신경전달물질 기저농도의 실시간 측정을 위해 개발한 것이다”라며, ”뇌과학 연구 뿐만 아니라 뇌질환 환자의 치료 시스템에도 활용될 수 있을 것으로 기대된다“라고 연구의 의의를 설명했다.

이 연구 성과는 과학기술정보통신부·한국연구재단 기초연구사업(중견연구)의 지원으로 수행되었다. 전기화학 분야 저명한 국제학술지 바이오센서스 앤 바이오일렉트로닉스(Biosensors & Bioelectronics) 8월 20일자 논문으로 게재되었다.


□ 논문명, 저자정보

논문명
Tracking Tonic Dopamine Levels in vivo using Multiple Cyclic Square Wave Voltammetry
주저자

장동표 교수(교신저자, 한양대학교), 켄달 리(Kendall Lee) 교수(교신저자, 미국 Mayo Clinic),
오윤배 박사(제1저자, 미국 Mayo Clinic)

□ 연구의 주요내용
 1. 연구의 필요성

  ○ 퇴행성 뇌질환 및 뇌 정신질환에 관련된 신경전달물질 중 도파민의 기저농도 실시간 측정은 질환의 이해 및 치료에 필수적으로 여겨지고 있다. 하지만 기존의 미세투석법*은 기저농도 측정이 가능하지만 측정과 분석에 상당한 시간이 걸린다는 단점이 있고, 고속스캔순환전압전류법*은 전기 자극이나 행동 등에 의한 도파민의 농도 변화량만을 짧은 시간 안에 측정할 수 있다는 점에서 새로운 측정기법이 필요한 상황이다
 * 미세투석법 : 뇌 내 신경전달물질의 농도 측정을 위해 사용되는 기법으로서, 미세 탐침을 머리에 삽입하고, 탐침의 투석막을 통해 뇌내 체액의 화학물질을 채취하여 물질의 농도를 측정하는 기법. 최소 10분 이상의 시간이 소요된다.
 * 고속스캔순환전압전류법 : 삼각형의 전압 파형을 이용해 물질의 산화환원 전류를 획득하는 순환전압전류법을 매우 빠른 시간(10ms 이내)동안 시행하는 방법. 매우 빠르게 신호를 획득할 수 있다.

 2. 연구내용
  ○ 이 연구에서는 다중사각전압형태의 새로운 전기화학 측정법을 개발하였다. 이를 통하여 도파민의 전기화학적 특성을 이차원적으로 영상화(imaging)가 가능하게 됨으로써 도파민과 비슷한 신호를 가졌던 신경전달물질과의 구분을 명확하게 할 수 있었다. 특히 산화환원 반응*을 극대화하여 생체 내에서 0.17nM 농도의 도파민을 약 10초 간격으로 측정할 수 있게 되었다. (그림 1)
 * 산화환원 반응 : 물질이 전자를 잃거나 얻음으로써 다른 물질로 변화하는 반응. 이 연구에서는 전압을 이용해 산화환원반응을 일으켰다.
  ○ 실험동물을 이용하여 생체 뇌에 평상시 존재하는 도파민의 기저농도를 측정하고, 도파민 재흡수 억제제를 투여해 증가하는 도파민의 기저농도를 확인하였다. (그림 2)

 3. 연구성과/기대효과
  ○ 이러한 새로운 기술은 향후 파킨슨병* 혹은 조현병* 등 뇌질환을 이해하는 데 중요한 도구로써 역할을 할 수 있을 것으로 생각되며, 특히 파킨슨병 치료에 사용되고 있는 뇌심부자극술*과 실시간 신경전달물질의 측정과 결합함으로써 치료의 효과를 극대화할 수 있을 것이다.
 * 파킨슨병 : 보행이 어려워지고 손이 떨리는 증상이 대표적인 뇌질환으로서, 뇌내 도파민 기저농도의 저하가 주요 원인으로 지목되고 있다.
 * 조현병 : 망상, 환청, 와해된 행동 혹은 긴장하는 행동 등이 주요 증상인 뇌질환으로서, 뇌내 도파민, 세로토닌 등 다양한 신경전달물질의 농도 이상현상이 주요 원인으로 지목되고 있다.
 * 뇌심부자극술(Deep Brain Stimulation) : 뇌 특정부위에 전극을 삽입하고 전기 자극을 인가하여 치료하는 방식으로서, 대표적인 예로는 파킨슨병 환자의 뇌 내 도파민 세포를 자극하여 도파민의 분비를 조절하는 치료기법으로 사용된다.

다중 사각파형 전압을 이용해 얻어진 반응 전류 패턴의 이미징
(그림1) 다중 사각파형 전압을 이용해 얻어진 반응 전류 패턴의 이미징
다중 사각파형 전압을 도파민 수용액에 가해 얻어진 주기적으로 진동하는 전류 패턴을 사각파형 전압 각각에 할당하여 전류를 재배열하였다. 재배열된 도파민의 반응 전류 패턴은 하나의 이미지로 나타내어져, 기존에 획득하던 패턴보다 더 많은 정보를 포함하고 있다.

실험동물에서의 생체 내 도파민 농도의 측정

(그림2) 실험동물에서의 생체 내 도파민 농도의 측정
다중순환 사각파형 전압전류법을 이용해, 생체 내에서의 신경전달물질의 농도를 측정하였다. 마취된 쥐의 선조체에서 평상시 도파민의 기저 농도를 측정하고, 도파민의 재흡수 억제제를 체내에 주사하여 이후 약 2시간 동안 도파민의 기저농도가 변화하는 것을 측정하였다.

 󰊳 연구 이야기

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

신경전달물질의 측정과 기전에 대한 연구는 전 세계적으로 활발히 진행되고 있다. 그러나 실시간으로 신경전달물질을 측정하는 기술인 고속스캔순환전압전류법은 외부자극이나 행동 등에 의해 순간적으로 변화하는 물질의 농도 변화량만 측정 가능하다는 점에서 농도의 직접 측정이 어렵다는 한계가 존재한다. 따라서 우리 연구팀에서는 농도의 절대량을 측정 할 수 있으면서 실시간 측정이 가능한 전기화학적 측정법을 개발하게 되었다.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소는 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

전기화학적 측정기법인 전압전류법은 특정한 파형을 갖는 전압을 가해 전류를 측정하는 방법이다. 얻어지는 전류는 단순히 원하는 물질의 반응 전류 패턴만 나타나는 것이 아니라, 수용액 자체가 기본적으로 가진 유사 전자소자 특성에 의해 원치 않는 전류 패턴인 커패시턴스 전류 패턴이 나타나는 특징이 있다. 이 패턴은 수식적인 접근이 어려워 효과적으로 제거하는 것이 어려웠다. 따라서 화학적 지식 뿐만 아니라 얻어진 데이터의 신호처리에 기술이 동시에 필요한 것이다. 이 연구에서는 선택된 사각파형 전압 형태는 커패시턴스 전류 패턴을 간단한 형태로 나타낼 수 있도록 하였기 때문에, 피팅 알고리즘을 이용해 효과적으로 커패시턴스 전류를 제거할 수 있었다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

기존에 개발된 전기화학적 측정법은 물질의 반응전류 패턴을 일차원적으로 표현하며 반응전류의 최고점의 위치(산화, 환원전압)에 따라 물질을 구분하고 농도를 확인하는 방식이었다. 이 연구에서는 물질의 실시간 반응전류 패턴을 이미지로 표현하였으며, 이미지로 표현된 반응전류 패턴은 기존에 획득되던 패턴보다 높은 선택성을 가진다. 따라서 기존 도파민과 유사한 반응전류를 보였던 물질들로부터 도파민을 구분해낼 수 있으며, 산화환원반응을 극대화하여 생체 내에서 0.17nM의 미소량의 도파민을 측정할 수 있게 되었다.

□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는?

개발된 기술을 통해 신경전달물질과 관련된 뇌질환의 실시간 모니터링이 가능해 질 것이며, 이를 응용하여 신경전달물질의 농도에 영향을 미칠 수 있는 신경조절기술과 융합하면 자율적인 뇌질환 치료 시스템을 개발할 수 있을 것이다. 치료 시스템의 실용화를 위해서는 신경조절기술이 실제 신경전달물질 농도에 어떻게 영향을 미치는지, 그리고 뇌질환 환자가 어떤 화학적인 변화를 갖추는 지에 대한 명확한 이해가 필요하다.

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