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암세포 주변 세포도 제어, 항체 암치료제 효능 향상
의학약학 한국연구재단 (2018-09-12 09:46)

항체 암치료제의 효능을 크게 향상시키는 복합치료 기술이 개발되었다. 김병수 교수(서울대학교) 연구팀이 암세포 주변에서 T세포의 면역 기능을 저하시키는 세포들을 제거해, T세포의 활성을 높여주는 기술을 개발했다고 한국연구재단은 밝혔다.

항체 암치료제는 암세포가 우리 몸을 지키는 T세포의 기능을 저하시키지 못하도록 막는다. 몇 년 전 개발된 3세대 암치료제*로서, 몇 가지 암에서 일부 환자를 완치시키는 놀라운 효과를 보여주었다.
   * 1, 2세대 암치료제 : 1세대 화학항암제와 2세대 암유전자 표적 항암제는 말기 암환자의 수명을 몇 개월 연장시켜줄 수 있지만 완치 효과가 낮다.

이미 외국의 대형 제약회사들이 면역관문* 단백질(PD-1, PD-L1, CTLA-4)에 대한 항체를 상업화해 환자 치료에 사용하고 있고, 몇 년 후에는 전 세계 시장규모가 연간 35조원에 달할 것으로 예상된다.
   * 면역관문 : 암세포 표면에 발현되는 특정 단백질이 T세포 표면의 단백질과 결합하여 T세포의 암세포 공격을 저해하는 현상

그러나 아직까지의 항체 암치료제는 암세포에 의한 T세포 기능 저하에만 초점을 맞출 뿐, 암세포 주변의 다른 세포에 의한 T세포 기능 저하는 예방하지 못했다.

연구팀은 나노입자를 주입해 암세포 주변의 M2대식세포와 조절T세포를 제거함으로써, T세포의 활성이 억제되지 않게 유도했다. 이 나노입자는 면역을 유도하는 M1대식세포 유래물질이다.

개발된 나노입자를 PD-L1 항체와 함께 암에 걸린 동물에 주사하면 암 조직에서 M2대식세포와 조절T세포의 수가 눈에 띄게 줄어들고 T세포의 활성도 크게 향상되었다. PD-L1 항체를 단독으로 사용할 때보다 암 조직이 현저히 줄어들었다.

김병수 교수는 “현재 상업화된 항체 암치료제의 효능을 더욱 높여서 암 환자의 완치율을 향상시키는 데 기여할 것”이라고 연구의 의의를 설명했다.

이 연구 성과는 과학기술정보통신부‧한국연구재단 기초연구사업(중견연구)의 지원으로 수행되었다. 저명 국제학술지 ACS 나노(ACS Nano)에 8월 22일 게재되었다. 


□ 논문명, 저자정보

논문명
M1 Macrophage-Derived Nanovesicles Potentiate the Anticancer Efficacy of Immune Checkpoint Inhibitors
저  자
김병수 교수(교신저자), 추연웅(제1저자), 강미경(제1저자), 김한영, 한진, 강서경, 이주로, 정근재, 권성필, 송석영, 고석형, 정문교,, 홍지혜
(이상 서울대학교 화학생물공학부)

□ 연구의 주요내용
 1. 연구의 필요성

  ○ 기존 항암약물 요법에서 화학항암제와 표적항암제 등이 사용되지만 약물에 대한 내성과 정상세포에도 작용하여 발생하는 부작용 문제 등으로 현재는 새로운 암치료법 개발이 요구된다.
  ○ 이러한 기존 항암약물의 한계를 극복하고자 최근에는 암세포 주위의 미세환경이 암세포 성장에 미치는 영향에 대해 많은 연구가 진행되었다. 암세포가 분비하는 인자들에 의해 면역세포의 암세포 공격이 억제된다. 따라서 최근에는 암세포와 면역세포의 상호작용을 조절하여 암세포의 성장을 억제하는 면역치료법에 대한 연구가 활발히 진행 중이다.
  ○ 면역관문억제제(Immune checkpoint inhibitor)는 면역치료법 중 하나이다. 암세포를 공격하여 사멸시키는 세포독성 T세포는 암세포에 의해 공격 능력이 약해진다. 최근에는 면역관문억제제가 개발되어 세포독성 T세포의 본래 기능을 되살릴 수 있다. 면역관문억제제의 효과는 기존 항암제와 비교해 높은 편이지만 낮은 비율의 환자에게만 효과가 있다는 한계점이 있다.
  ○ 그 한계점의 원인으로 꼽히는 것 중 하나가 면역반응이 억제된 종양미세환경이다. 종양미세환경을 암에 비친화적으로 바꾸는 방법은 암세포를 공격하여 사멸시키는 데 기여한다. 따라서 종양미세환경을 변화시키는 접근법은 면역관문억제제의 한계를 극복할 수 있는 방법이 될 수 있을 것으로 사료된다.

 2. 연구내용
  ○ 대식세포는 항염증성(anti-inflammatory) M2대식세포와 염증성(pro-inflammatory) M1대식세포로 분극화(polarization)될 수 있다. 특히 M2 종양 관련 대식세포(tumor associated macrophage, TAM)는 종양미세환경에서 면역억제환경을 만들어 암의 성장을 돕는 것으로 알려져 있다. 연구팀은 종양미세환경에서 대다수인 M2 종양 관련 대식세포를 염증성 M1대식세포로 재분극화(repolarization)시켜 세포독성 T세포의 활성을 높이고 암세포의 성장을 방해하는 종양미세환경을 만들면 암세포 성장이 저해될 것이라고 가설을 세웠다. 그리고 이로 인해 면역관문억제제로 활성화된 세포독성 T세포의 암 치료 효과가 더욱 증진되는지를 확인하고자 했다(그림1, 3).
  ○ M2 종양 관련 대식세포의 M1대식세포로 재분극화는 M1대식세포의 엑소좀을 모사한 나노미터 크기의 베시클(M1 대식세포 유래 nanovesicle, M1NV)을 통해 진행했다(그림 1). 염증성 M1대식세포 내에 있는 유전물질을 담고 있는 M1NV를 통해 염증성 유전인자를 M2대식세포에 전달할 수 있다.
  ○ M1NV의 처리는 암세포보다 M2대식세포에 많이 포식되고(그림 2), M2대식세포에 포식된 후에 M2대식세포 표지마커의 감소 및 M1대식세포 표지마커의 증가를 야기함을 확인하였다(그림 3).
  ○ 암세포를 이식한 마우스에 M1NV를 투여한 경우, 암의 성장이 저해됨을 확인하였고, M1NV를 면역관문억제제와 함께 투여한 경우 암 성장 억제 효과는 더욱 커졌다(그림 4).
  ○ M1NV와 면역관문억제제 동시 투여의 시너지 효과는 재분극화된 M1대식세포와 면역관문억제제에 의해 활성화된 세포독성 T세포의 상호작용에 의한 것임을 확인하였다. M1대식세포는 암세포의 성장을 저해함과 동시에 세포독성 T세포의 암 공격을 돕는다(그림 4~6).

 3. 연구성과/기대효과
  ○ 면역관문억제제가 낮은 비율의 환자들에게만 치료효과를 보인다는 한계점을 극복하기 위해 M1NV를 통해 종양미세환경을 암 성장에 비친화적인 환경으로 바꾸었고(M2대식세포와 조절T세포 수 감소, M1대식세포 수 증가), 이로 인해 세포독성 T세포의 암세포 공격 활성이 높아져서 면역관문억제제의 치료효과가 높아지는 것을 확인했다.
  ○ 이 연구에서 사용된 나노베시클은 환자 유래의 세포를 사용해 만들 수도 있으므로 실제 환자를 위한 임상연구로 연계될 수 있을 것으로 기대된다.

M1NV 주사가 aPD-L1 치료제의 효과를 증진하는 치료기작
(그림1) M1NV 주사가 aPD-L1 치료제의 효과를 증진하는 치료기작
왼쪽의 그림은 M1NV이 투여되지 않고 PD-L1 항체만을 투여하였을 때, 오른쪽 그림은 M1NV과 면역관문억제제(PD-L1 항체)가 모두 투여되었을 때의 종양미세환경을 보여주고 있다. M1NV와 면역관문억제제가 모두 투여되었을 경우, M1대식세포와 T세포의 상호작용이 암 성장 억제에 시너지 효과를 보여 면역관문억제제의 치료효과를 높인다.

암세포와 M2 대식세포에서 M1NV의 섭취 비율 비교

(그림2) 암세포와 M2 대식세포에서 M1NV의 섭취 비율 비교
M1NV가 재분극화를 시켜야하는 M2 종양 관련 대식세포에 얼마나 포식되는지를 암세포와 비교한 그림과 그래프이다. 암세포(12%)보다 M2 종양 관련 대식세포(80.4%)에 M1NV가 더 많이 포식되었다.

M1NV 주사가 aPD-L1 치료제의 효과를 증진하는 치료기작
(그림3) M1NV 주사가 aPD-L1 치료제의 효과를 증진하는 치료기작
M1NV가 M2 종양 관련 대식세포에 섭취되면 M2대식세포의 M2대식세포 관련 유전자와 단백질(M2 marker, M2 cytokine) 발현을 줄이고, M1대식세포 관련 유전자와 단백질(M1 marker, M1 cytokine) 발현을 증가시킨다.

암이 생성된 마우스에서 M1NV와 면역관문억제제 투여 후 암 크기 변화
(그림4) 암이 생성된 마우스에서 M1NV와 면역관문억제제 투여 후 암 크기 변화
M1NV(파란색) 혹은 면역관문억제제(aPD-L1, 분홍색)만을 투여하였을 경우보다 M1NV와 면역관문억제제를 같이(빨강색) 투여한 경우에 암의 성장이 더욱 크게 억제된다.

종양미세환경에서 M2 종양 관련 대식세포의 재분극화 확인
(그림5) 종양미세환경에서 M2 종양 관련 대식세포의 재분극화 확인
M1NV(파란색)가 투여된 경우에 암미세환경에서 M2 대식세포 관련 표지인자(Arg1)가 감소하고, M1대식세포 관련 표지인자(iNOS)가 증가한다. M1NV와 면역관문억제제가 같이 투여되었을 경우, M1대식세포와 T세포와의 상호작용으로 M2대식세포 관련 표지인자(Arg1)가 더 크게 감소한다.

암미세환경에서 T세포의 타입 변화

(그림6) 암미세환경에서 T세포의 타입 변화
암세포의 성장을 방해하고 암세포를 공격하는 CD4+ T세포 및 CD8+ T세포의 비율이 M1NV와 면역관문억제제를 같이 (빨강색) 투여한 경우에 가장 많이 증가했다. 한편, 암세포 성장을 돕고 전염증성 면역세포의 작용을 방해하는 Treg세포는 M1NV와 PD-L1 항체를 같이 투여한 경우에 가장 크게 감소했다.

연구 이야기

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

종양미세환경에는 암세포를 공격하는 면역반응이 억제된 형태의 면역세포들이 존재하는데 특히 M2 종양 관련 대식세포의 비중이 높다. 그리고 이들 세포는 면역관문억제제가 작용하는 T세포의 역할을 방해하는 것으로 알려져 있다. 때문에 M2 종양 관련 대식세포를 암 성장을 저해할 수 있는 세포로 바꿀 필요성이 있다. 체내에서는 모든 세포가 세포간 정보교환을 하고 다른 세포에 영향을 줄 때 엑소좀을 분비하는데 엑소좀을 이용하면 세포가 본래 가진 물질을 사용해 다른 세포에 영향을 줄 수 있다. 이러한 엑소좀은 수득률이 낮기 때문에 엑소좀과 기능면에서는 유사하지만 수득률이 높은 나노베시클을 사용하면 치료 효율이 높아질 수 있다. 하지만 아직은 나노베시클의 암치료제로의 응용은 부족한 상태이다. 엑소좀과 유사하게 나노베시클을 통해서도 다른 세포에 변화를 줄 수 있다는 점에 착안하여, 근래 각광받고 있는 면역관문억제제가 종양미세환경의 억제된 면역반응으로 치료효과가 낮다는 한계점을 극복하기 위해 종양미세환경을 바꾸는데 나노베시클을 활용해보고자 했다.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소는 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

이번 연구에서는 M1NV를 처리하여 M2대식세포가 M1대식세포로 분극화된 것을 확인하는 것이 반드시 필요했다. 하지만 실험을 진행하면서 단백질 수준에서는 M1대식세포로 분극화되었음을 확인했으나 유전자 수준에서는 특정 유전자의 발현이 그룹 간 경향성이 없는 경우도 있었다. 이는 해당 유전자가 M1대식세포에서만 혹은 M2대식세포에서만 발현되는 마커가 아니라 둘 모두에서 발현되는 것이었기 때문이었다. 이에 연구팀은 더 다양한 M1대식세포 혹은 M2대식세포 관련 유전자 및 단백질들의 발현 변화를 확인하기 시작했다. 그 결과, M1NV를 처리하여 M2 대식세포가 M1 대식세포로 재분극화된다는 결론을 내릴 수 있었다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

이번 연구 결과는 체내 세포가 세포간 정보교환을 위해 분비하는 엑소좀를 모사한 나노베시클의 암치료 효과를 확인한 것으로 나노베시클이 그 자체로 혹은 다른 약물(면역관문억제제)과 병용하여 치료제로 사용될 수 있음을 확인하였다. 나노베시클은 환자 유래의 세포에서도 만들 수 있기에 실제 환자를 위한 임상연구로 연계될 수 있는 계기가 될 것으로 기대한다. 또한, 현재 기존 암치료제에 비해 효과가 높은 편이라고 알려진 면역관문억제제가 가진 한계를 극복할 수 있는 가능성을 제시했다는 점에서도 성과라고 할 수 있다.

□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는?

실용화를 위해서는 전임상시험, 임상시험이 필요하다. 현재 상용화된 면역관문억제 항체치료제의 치료효능을 더욱 향상시키는 목적으로 응용될 수 있다. 또한 면역관문억제 항체치료제의 치료효능이 상대적으로 낮은 암 종류에 대해서 이 기술의 효과가 크게 나타날 수 있다. 

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