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파킨슨병 진행 기전 규명
의학약학 한국연구재단 (2018-09-10 09:45)

국내 연구진이 파킨슨병의 진행 조절 기전을 밝히고 퇴행성 뇌 질환의 새로운 치료법을 제시했다. 이승재 교수·배은진 박사·김동규 박사(서울대학교) 연구팀이 파킨슨병 진행 조절에 영향을 미치는 유전적 위험 인자의 상호작용을 규명했다고 한국연구재단은 밝혔다.

인구 고령화에 따라 파킨슨병과 같은 퇴행성 뇌 질환이 심각한 사회 문제로 대두되지만, 발병이나 진행 기전 연구가 부족하여 근본적인 치료법이 없는 상황이다. 최근 퇴행성 뇌 질환에 관한 다양한 연구가 진행되고 있으나 발병 및 진행 조절의 이해는 기초적인 수준에 머물러 있는 실정이다.

연구팀은 파킨슨병의 유전적 위험인자 중 하나인 LRRK2의 인산화효소 활성화가 파킨슨병의 원인으로 알려진 알파-시뉴클린 단백질 응집체의 축적 및 전이를 증가시킨다는 사실을 최초로 규명했다.

연구팀은 LRRK2의 돌연변이가 LRRK2 인산화효소에 많이 존재한다는 점에 주목했다. 여기에 신경세포 내에 존재하면서 신경 전달 물질의 분비에 관여해 파킨슨병의 원인으로 알려진 알파-시뉴클린의 대사 변화와 LRRK2 인산화효소 활성화의 상관관계에 대한 연구를 진행했다. 

예쁜꼬마선충 모델 실험을 통해 LRRK2의 결핍에 의해 알파-시뉴클린의 전이가 감소하고, 알파-시뉴클린의 운동능력 감소와 신경 손상 및 수명 감소를 둔화시킨다는 점이 확인되었다.

또한 LRRK2 인산화효소의 기질인 RAB35의 인산화가 알파-시뉴클린의 전이를 촉진하고, 생쥐에 LRRK2 인산화효소 억제제를 주입했을 때 RAB35의 양과 알파-시뉴클린의 응집체 축적이 줄어든다는 사실도 규명했다.

이승재 교수는 “파킨슨병의 유전적 위험인자인 LRRK2 인산화효소 활성화에 따라 또 다른 위험인자인 알파-시뉴클린의 전이 진행이 어떻게 조절되는지 밝힌 것”이라며 “알파-시뉴클린의 전이를 조절하는 새로운 퇴행성 뇌 질환 치료 방법을 제시하는 데 기여할 수 있을 것”이라고 연구의 의의를 설명했다.

이 연구 성과는 과학기술정보통신부·한국연구재단 기초연구사업(중견‧신진연구)의 지원으로 수행되었다. 국제학술지 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications) 8월 27일 자에 게재되었다.


논문명, 저자정보

논문명
LRRK2 kinase regulates a-synuclein propagation via RAB35 phosphorylation
저자

이승재 교수(교신저자, 서울대), 배은진 박사(공동 제1저자, 서울대), 김동규 박사(공동 제1저자, 서울대), 김창연 박사(National Institute on Aging, National Institutes of Health), Anthony Adame(University of California, San Diego), Edward Rockenstein 교수(University of California, San Diego), Ayse Ulusoy 박사(German Center for Neurodegenerative Diseases(DZNE)), Michael Klinkenberg 박사(German Center for Neurodegenerative Diseases(DZNE)), 정가람(경희대), 배재렬(경희대), 이철순 연구원(건국대), 이혜진 교수(건국대), 이병대 교수(경희대), Donato A. Di Monte 교수(German Center for Neurodegenerative Diseases(DZNE)), Eliezer Masliah 교수(National Institute on Aging, National Institutes of Health)


□ 연구의 주요내용
 1. 연구의 필요성

  ○ 세계적으로 고령화로 인해 알츠하이머병, 파킨슨병과 같은 퇴행성 뇌질환 환자가 급증하고 있다. 파킨슨병(Parkinson’s disease)은 운동성 증상과 비운동성 증상을 동반한 대표적인 퇴행성 뇌질환 중 하나이다.
  ○ 파킨슨병은 중뇌 흑질(Substantia nigra)의 도파민 신경 세포(Dopaminergic neuron)의 사멸과 루이 소체(Lewy bodies), 루이 신경돌기(Lewy neurite)라는 비정상적인 단백질 응집체의 축적을 병리적인 특징으로 동반한다. 알파-시뉴클린은 루이 소체와 루이 신경 돌기의 주 구성 단백질로, 파킨슨병의 발병과 진행에 밀접한 연관성이 있다고 알려져 있다.
  ○ 최근 연구 결과에 따르면, 알파-시뉴클린 응집체는 인접 세포로 전이 (Transmission) 될 수 있으며 이는 신경 세포 사멸 및 신경 염증 반응을 유도하여 파킨슨병의 진행을 유도할 수 있음이 보고되었다. 그러나 현재까지 알파-시뉴클린의 전이 조절에 대한 기전은 잘 알려지지 않았다.
 2. 연구내용
  ○ 연구팀은 알파-시뉴클린의 전이가 파킨슨병의 병리현상의 전개에 중요하다는 가정 하에 알파-시뉴클린의 전이 조절 인자를 발굴하고 이에 의한 알파-시뉴클린 전이 조절 기전을 규명하고자 하였다.
  ○ 연구팀은 파킨슨병의 유전적 위험인자인 LRRK2의 돌연변이가 LRRK2의 인산화효소 부분에 많이 존재한다는 점에 주목하였고, 파킨슨병의 원인으로 알려진 알파-시뉴클린의 신경 세포 내 대사 변화와 LRRK2의 인산화효소 활성의 상관관계에 대한 연구를 진행하였다.
  ○ 연구팀은 예쁜꼬마선충 모델과 쥐 모델에서 LRRK2의 결핍에 의해 알파-시뉴클린의 전이가 감소됨을 확인하였다. 특히 예쁜꼬마선충 모델에서 LRRK2 결핍은 알파-시뉴클린의 전이뿐 아니라 알파-시뉴클린의 전이에 의해 유도되는 운동 능력 감소, 신경 손상 및 수명 감소를 회복시켰다.
  ○ 세포 모델에서 효소 활성도 증가에 의해 알파-시뉴클린의 축적 및 전이가 증가함을 확인한 연구팀은 LRRK2의 인산화효소의 기질 중 하나인 RAB35가 이웃 세포로 전이된 알파-시뉴클린과 같은 위치에 존재함을 확인하였다.
  ○ 이후 연구팀은 LRRK2 결핍 예쁜꼬마선충에 RAB35의 활성화 돌연변이를 과발현시켰을 때 알파-시뉴클린의 전이가 증가하며 이에 따른 운동 장애와 신경 손상 및 수명 감소함을 확인하였다.
  ○ 최종적으로 연구팀은 파킨슨병의 생쥐 모델 중 하나인 알파-시뉴클린 과발현 쥐에 LRRK2 인산화효소 억제제를 주입하였을 때에 RAB35의 양과 알파-시뉴클린의 응집체 축적이 감소함을 확인하였다. 또한 LRRK2 인산화효소 억제제에 의해 알파-시뉴클린이 세포 내 단백질 분해 소기관인 리소좀으로 이동함을 확인하였다.
  ○ 이는 LRRK2에 의해 인산화된 RAB35가 알파-시뉴클린의 세포 내 단백질 분해 소기관인 리소좀으로의 이동을 감소시키고 알파-시뉴클린의 세포 외부로의 분비를 촉진시킴으로써 알파-시뉴클린의 전이를 증가시키고 신경 독성을 증가시킬 수 있음을 시사한다.

 3. 연구성과/기대효과
  ○ 이 연구는 신경세포와 신경 교세포에서 세포 사멸과 신경 염증 반응을 유도할 수 있는 알파-시뉴클린 응집체의 전이가 어떠한 기전을 통해 발생할 수 있는지를 제시하였고, 이 과정 중에서 특히 파킨슨병의 유전적 위험 요인인 LRRK2의 인산화효소 활성화가 어떠한 영향을 미치는지에 대해 최초로 증명하였다.  
  ○ 이 연구는 LRRK2의 인산화효소에 의해 인산화된 RAB35에 의해 알파-시뉴클린 응집체의 세포 내 엔도-리소좀 수송이 변화함에 따라 리소솜에 의한 알파-시뉴클린 응집체의 분해가 감소하여 알파-시뉴클린 응집체의 전이가 증가 될 수 있다는 가능성을 제시하였다.
  ○ 이 연구의 결과는 알파-시뉴클린의 전이와 관련한 LRRK2의 인산화효소 활성 및 RAB35의 활성 그리고 알파-시뉴클린의 엔도-리소좀 수송 조절이 파킨슨병의 치료 타겟으로 활용될 수 있음을 시사한다.  

LRRK2에 의한 RAB35의 인산화가 알파-시뉴클린의 전이에 미치는 영향 확인


그림 1. LRRK2에 의한 RAB35의 인산화가 알파-시뉴클린의 전이에 미치는 영향 확인.
(A-C) 예쁜꼬마선충 모델에서 LRRK2의 결핍에 의해 알파-시뉴클린의 전이가 감소했다.
(D, E) 쥐 모델에서 LRRK2의 결핍에 의해 알파-시뉴클린의 전이가 감소했다.
(F, G) 세포 모델에서 전이된 알파-시뉴클린과 RAB35와 공동화되었다.
(H-J) LRRK2 결핍 예쁜꼬마선충 모델에 RAB35의 활성화 돌연변이의 도입하였을 때에 알파-시뉴클린의 전이 및 알파 시뉴클린의 전이로 인한 수명 감소가 다시 증가했다.

LRRK2 인산화효소 억제제에 의한 알파-시뉴클린의 병변 변화


그림 2. LRRK2 인산화효소 억제제에 의한 알파-시뉴클린의 병변 변화
(A-E) 알파-시뉴클린 과발현 생쥐에 LRRK2 인산화효소 억제제를 처리한 후 알파-시뉴클린 응집체의 축적이 감소했다.
(F-H) LRRK2 인산화효소 억제제에 의해 알파-시뉴클린 과발현 생쥐에서 증가되었던 RAB35의 발현량이 감소했고 동시에 알파-시뉴클린과 RAB35의 공동화가 감소했다.
(I, J) LRRK2 인산화효소 억제제에 의해 알파-시뉴클린의 리소좀으로의 수송이 증가했다.

 LRRK2 인산화효소 활성에 의한 알파-시뉴클린 응집체의 전이 조절 모델

그림 3. LRRK2 인산화효소 활성에 의한 알파-시뉴클린 응집체의 전이 조절 모델
LRRK2의 인산화효소의 활성도가 높아지면 LRRK2에 의한 RAB35의 인산화가 증가한다. 이때 인산화된 RAB35는 알파-시뉴클린의 리소좀으로의 수송을 억제하고 세포 내 알파-시뉴클린의 이동을 변화시켜 알파-시뉴클린의 전이를 증가시킨다. 


연구 이야기

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

연구팀의 주요 연구 주제는 퇴행성 뇌질환과 단백질 응집체의 연관 관계이다. 특히 파킨슨병의 진행과 알파-시뉴클린 응집체의 전이와의 상관관계에 대한 연구를 진행 중, 파킨슨병의 유전적 위험 요인들에 의한 알파-시뉴클린 응집체의 전이 변화에 주목하였다. 파킨슨병의 유전적 위험인자에 대한 연구는 활발히 진행되었으나 이들과 알파-시뉴클린 응집체 전이와의 연관 관계에 대한 연구는 크게 이루어지지 않고 있었다. 연구팀은 파킨슨병의 유전적 위험 인자인 LRRK2의 과발현에 의해 알파-시뉴클린 과발현 마우스에서 병리 현상의 진행이 빠르다는 선행 연구를 바탕으로 ‘LRRK2의 인산화효소의 활성화에 의해 알파-시뉴클린 응집체의 축적 및 전이가 조절 될 수 있다’는 가설을 수립한 후 이 연구를 시작하여 논문으로 발전시킬 수 있었다. 

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

연구 초기 단계의 연구 방향은 세포 모델에서 LRRK2에 의해 알파-시뉴클린의 축적과 전이가 변화 할 수 있는지를 확인하는 것이었다. 세포 모델에서 LRRK2의 활성도 증가에 의한 알파-시뉴클린의 축적 및 전이 증가를 확인한 후, 예쁜꼬마선충과 쥐 등의 동물 모델에서 연구 결과를 거듭 확인하였다. 연구팀은 LRRK2에 의한 알파-시뉴클린 전이 조절 기전을 보다 자세히 연구하기 위해  공동 연구팀에서 발견한 LRRK2의 기질 RAB 단백질에 주목하였다. LRRK2의 인산화효소 기질 RAB 단백질 중 RAB35가 전이된 알파-시뉴클린과 같은 위치에 존재하는 것을 확인한 연구팀은 이후 LRRK2-RAB35 상호 작용이 알파-시뉴클린의 전이에 미치는 영향을 예쁜꼬마선충 모델에서 확인하였다. 그리고 알파-시뉴클린 과발현 파킨슨병 생쥐모델에서 LRRK2 인산화 억제제에 의한 알파-시뉴클린 응집체 병변의 변화를 확인하는 실험을 진행하였다.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소는 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

세포 모델과 마우스 모델에서 LRRK2에 의한 RAB35의 인산화 정도의 변화를 확인하고자 했다. 그러나 인산화된 RAB35에 대한 항체를 확보하지 못했다. 결국 질량 분석을 통해 RAB35의 인산화 변화를 확인하고자 하였다. 그러나 인산화된 펩타이드의 이온화 비율이 낮아서 질량 분석을 이용한 RAB35의 인산화 변화 확인에 실패하였다. 이후, 연구 방향을 바꿔서 LRRK2 의 돌연변이 예쁜꼬마선충 모델과 다양한 RAB35 형질 전환 예쁜꼬마선충 모델을 이용하여 LRRK2의 RAB35의 상호작용에 의한 알파-시뉴클린 전이 조절을 확인하였다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

최근 알파-시뉴클린의 전이와 관련한 파킨슨병의 진행에 대한 연구는 활발히 진행되고 있는데 반해, 파킨슨병의 유전적 위험 요인이 어떻게 알파-시뉴클린의 전이 조절 기전에 관여하는지에 대한 연구는 부족하였다. 이번 연구 성과를 통해 파킨슨병의 위험 인자가 어떻게 알파-시뉴클린 전이를 조절할 수 있는지를 확인하였다. 특히 LRRK2의 인산화효소의 활성화를 통해 파킨슨병의 진행을 조절할 수 있다는 가능성을 검증할 수 있었다.  

□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는?

이 연구에서는 LRRK2와 RAB35 작용의 억제를 통해 알파-시뉴클린의 전이를 감소 시킴으로써 파킨슨병의 진행을 늦출 수 있다는 가능성을 제시하였다. 이는 LRRK2의 인산화효소 억제가 파킨슨병의 진행을 늦출 수 있는 치료법이 될 수 있음을 시사한다. 이를 실용화 하기 위해서는 혈액 뇌 장막을 통과 하여 특이적으로 작용할 수 있는 LRRK2의 인산화효소 억제제에 대한 연구가 필요할 것으로 예상된다.  

□ 꼭 이루고 싶은 목표나 후속 연구계획은?

LRRK2와 RAB35의 작용에 의해 세포 내에서 알파-시뉴클린의 이동이 어떻게 변화하는지에 대한 후속 연구를 진행하고자 한다. 이를 통해 파킨슨병의 진행에 대한 원리를 제시하고 알파-시뉴클린의 전이와 관련한 파킨슨병의 진행을 억제하기 위한 새로운 치료법을 제시하는 데 기여할 수 있을 것으로 예상한다. 

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