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[바이오 업계 소식: From Startups to Moguls] Novartis, AveXis 인수 통한 유전자치료제 분야 강화
생물산업 Illozik (2018-04-16 09:52)

지난 4월 9일, 스위스의 글로벌 제약업체인 Novartis는 미국의 한 유전자치료제 업체를 $8.7B (약 9조원)에 인수한다고 밝혔습니다. Adeno-associated virus (AAV) 기반으로 유전자치료제를 개발 중인 AveXis입니다. 주당 $218의 현금지급 계약이며, AveXis의 최근 30일 주가평균 대비 72%의 프리미엄이 붙은 가격입니다. 이 거래는 2018년 중순에 최종 완료될 것이라고 전망되고 있습니다.

이 업체의 주요 타깃은 희귀질병의 하나인 유전성 신경근육질환인 척수성 근위축증 (spinal muscular atrophy, SMA)으로, 특히 유아들의 생명에 치명적인 질환입니다. 이 질환을 보유한 유아의 90%가 2세가 되기 전에 사망하거나 영구적으로 인공호흡기에 의존해서 살아야 한다고 합니다. 매해 약 6,000~10,000명의 신생아가 이 SMA에 의한 영향을 받고 있다고 추정됩니다. 유전성 질환이라고 했는데, SMN1 (survival motor neuron 1)이라는 단일유전자의 결함으로 인해 유발되는 것으로 알려져 있습니다. AveXis는 AAV를 통해 정상기능을 하는 SMN 유전자를 체내에 전달하여 이 질환을 치료하려고 합니다. 현재 가장 앞서있는 파이프라인인 AVXS-101이 1형 SMA (SMA Type 1) 대상으로 임상을 진행 중이고 (현재 임상3상), Novartis가 이를 눈여겨본 것입니다.

AveXis는 일리노이주 Bannockburn 소재의 업체로, 2010년에 설립되었습니다. 원래 업체명이 BioLife Cell Bank였으나, 2014년 현재의 이름으로 변경하였습니다. 2016년 2월 11일 나스닥 IPO를 진행했으며 당시 주당 $20에 거래가 되었습니다 (티커네임:  AVXS).  두 해 지난 지금 주당 가격이 10배 정도 뛰었습니다. 직원 수는 2015년 10월 31일 기준 18명으로 기록되어 있습니다.



 

AveXis는 임상3상에 들어간 1형 SMA와 더불어, AVXS-1012형 SMA를 대상으로도 임상1상을 시작했습니다. 이 치료제는 위 그림과 같이 AAV9 벡터를 사용하여 인간의 정상 SMN을 체내에 발현시키는 유전자치료제입니다 (올해 초 살펴본 최초의 FDA 승인 유전자치료제인 Spark Therapeutics의 Luxturna의 경우는 AAV2 벡터를 사용합니다). AAV9을 통해 혈액뇌관문 (blood-brain barrier, BBB)을 통과할 수 있어 정맥주사를 통해 전달할 수 있는 점 등 플랫폼 상 장점을 보여주고 있습니다.

이 기술의 출처가 궁금합니다. 홈페이지에도 출처나 설립배경에 대한 내용이 나와있지는 않아, 이사진 중 Chief Scientific Officer인 Brian K. Kaspar 박사에 주목해보았습니다. 오하이오주립대학 소아과 및 신경과학과의 부교수로 재직 중이며, The Research Institute at Nationwide Children’s Hospital의 Center for Gene Therapy에서도 연구팀을 리드하고 있습니다. 유전자치료센터라니 연관이 깊어 보입니다. 특허를 찾아봤습니다. 출원인을 AveXis로 하면 아직 한 건도 검색되지 않습니다. 발명인을 Brian K. Kaspar로 하고 키워드를 spinal muscular atrophy나 SMN1으로 하자 몇 건이 검색되는데, AveXis의 파이프라인과 가장 관련이 있어 보이는 특허는 Delivery of Polynucleotides Across the Blood-Brain-Barrier Using Recombinant AAV9 (US20120177605A1)입니다. 출원인은 Nationwide Children's Hospital Inc이며, 2012년 출원이고 아직 등록되지는 않았습니다. 청구항을 살펴보면 rAAV9을 사용하여 SMN 단백질을 암호화하는 유전자를 전달하는 기술에 대한 것입니다. 등록특허를 찾아보려고 했으나 레트증후군 (Rett syndrome)을 대상으로 하는 Delivery of MECP2 polynucleotide using recombinant AAV9 (US9415121B2) 정도만 검색이 됩니다. 동일 플랫폼을 사용하고 있으나 목표로 하는 질환과 전달하는 유전자가 다릅니다. 결국 AVXS-101에 대한 기술의 출처는 Nationwide Children’s Hospital의 Brian K. Kaspar 박사로 보이며, 본 기술은 특허권으로 보호되고 있다기 보다는 출원단계 정도의 의미가 있어 보입니다.

잠깐 SMN (survival motor neuron) 단백질에 대해 살펴보겠습니다. 이 단백질은 인간에서 SMN1SMN2 유전자에 의해 발현되는데, 대부분은 정상사이즈의 단백질은 SMN1에 의해 발현됩니다. 반면 SMN2는 다양한 버전의 SMN 단백질을 발현하기 때문에 정상기능을 하는 완전한 단백질은 상대적으로 적게 발현됩니다. 앞서 SMA 질환은 SMN1 단일유전자의 결함으로 발생한다고 언급했는데, SMN2의 정상단백질 발현 정도에 따라 그 심각성이 조절되겠습니다. 어쨌든 이 단백질은 신경세포 중 운동 뉴런 (motor neuron)에서 기능합니다. 운동 뉴런은 척수와 뇌줄기에 위치하여 근육의 움직임을 조절합니다. SMN은 세포 내에서는 세포질과 핵에 위치하는데, 핵 내에서는 Cajal body과 gem 안에서도 기능을 합니다. 이 단백질은 GEMIN2-binding, Tudor, YG-Box 도메인을 지니고 있고 GEMIN2 등과 복합체를 형성하여 small ribonucleoprotein (snRNP)의 생성 등에 기여합니다. 신경 및 근육조직에서의 기능은 아래 그림을 참고하시기 바랍니다.



 

경쟁자가 없는 것은 아닙니다. 가장 앞서있는 경쟁자는 Biogen과 Ionis Pharmaceuticals의 스핀라자 (Spinraza)로 2016년에 승인 받은 치료제입니다. 2017년 4분기에 $363M (약 4천억원)의 매출을 기록하였습니다. 유전자치료제는 아니지만 안티센스 (antisense)를 활용한 mRNA 조절 치료제로, 유사 범주에 있어 보입니다 (Ionis와 안티센스에 대한 내용은 지난 연재글 참고하세요). 다만 Spinraza는 다회성투여 (1년차에 6회 주입; 1회 당 약 1억5천만원) 치료제인데 반해, AVXS-101은 단회투여만 해도 된다는 차별성이 있습니다. 이외에도 Roche와 함께 PTC Therapeutics는 저분자의약품 RG7916으로 SMA 임상2상 진행 중이며, Cytokinetics도 Astellas와 함께 저분자의약품 reldesemtiv (CK-2127107)로 역시 SMA 임상2상 진행 중입니다.



 

그렇다면 제약업계의 “mogul”인 Novartis가 바이오텍 “startup” AveXis를 인수하는 것은 어떤 의미가 있을까요? 올해 2월 1일자로 부임한 Novartis의 새 CEO인 Vas Narasimhan을 주목합니다. 그는 유전자치료제 분야의 선구자로 거듭나기 위한 과감한 행보를 보이고 있기 때문입니다. 먼저 올해 3월 GlaxoSmithKline (GSK)과의 거래가 눈에 들어옵니다. 2015년에 Novartis 포트폴리오 다양화 전략의 일환으로 설립한 컨슈머 헬스케어 합작회사 지분의 36.5%를 GSK에게 매각하기로 했습니다. $13B (약 14조원)에 말입니다. 이렇게 확보된 자금으로 유전자치료제와 같은 핵심분야에 투자하고 있으며, 이번 AveXis와의 계약이 그 중 하나입니다. Novartis는 이에 앞선 올해 1월, Spark Therapeutics의 Luxturna의 미국 외 지역 판권을 확보하는 계약을 체결하기도 했습니다. 선지급금 $105M이고 마일스톤 지급금이 $65M로 총 $170M (약 1천8백억원) 규모의 거래입니다. 작년 최초의 CAR-T세포치료제 승인을 받은 이 스위스업체는 세포치료제 뿐만 아니라 유전자치료제 분야에서 핵심 포트폴리오를 갖추고 있는 것으로 보입니다.

스타트업들이 특정기술을 기반으로 설립되고 운영되는 것이라면, 빅파마는 이런 스타트업을 인수하거나 라이선스를 확보함으로써 기술 하나가 아닌 한 기술분야 내의 다양한 포트폴리오를 갖추고자 합니다. 나아가 특정 질병분야 내의 여러 기술 플랫폼 및 제품 파이프라인을 갖춰 거대한 사업영역을 구축하게 되는 것입니다. 즉, 스타트업의 다양한 첨단기술들이 대기업의 성장에 직결되고 있습니다. 대형업체와 중소업체들의 협업 생태계 형성이 바이오업계의 발전에 기여하고 있는 것입니다.

 [참고문헌]
1. https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-enters-agreement-acquire-avexis-inc-usd-87-bn-transform-care-sma-and-expand-position-gene-therapy-and-neuroscience-leader
2. https://www.reuters.com/article/us-novartis-avexis/novartis-bets-big-on-gene-therapy-with-8-7-billion-avexis-deal-idUSKBN1HG0FT
3. https://avexis.com/
4. https://www.nasdaq.com/markets/ipos/company/avexis-inc-975334-80185
5. https://patents.google.com/patent/US9415121B2
6. https://patents.google.com/patent/US20120177605A1/
7. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03306277
8. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03381729
9. https://en.wikipedia.org/wiki/Survival_of_motor_neuron
10. Melissa Bowerman et al., Therapeutic strategies for spinal muscular atrophy: SMN and beyond, Disease Models & Mechanisms (2017) 10: 943-954; doi: 10.1242/dmm.030148
11. https://www.fiercebiotech.com/biotech/novartis-inks-8-7b-avexis-buyout-to-build-gene-therapy-unit
12. https://www.statnews.com/2018/04/09/novartis-buying-avexis-8-7-billion-strengthen-gene-therapy-capabilities/
13. http://ir.ptcbio.com/news-releases/news-release-details/spinal-muscular-atrophy-program-advances-additional-product?ReleaseID=949316
14. https://www.ptcbio.com/en/pipeline/sma-program-rg7916/
15. https://cytokinetics.com/our-focus/spinal-muscular-atrophy/
16. https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-sell-stake-consumer-healthcare-joint-venture-gsk-usd130-billion-focus-strategic-priorities
17. http://www.biospectator.com/view/news_view.php?varAtcId=5303

※ 위의 내용 중 잘못된 사실이 있거나 보충이 필요한 부분이 있으면 알려주시기 바랍니다.
※ 가볍고 빠른 소식은 https://www.facebook.com/people/Illozik-Bio/100011418966133에서 확인할 수 있습니다.

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Illozik (필명)
Ph.D. in Life Sciences. SNU 학사, POSTECH 박사를 거쳐 현재 업계에서 재직 중이다.
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