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[바이오토픽] 구식(舊式) 알코올 의존증 치료제, 항암제로 거듭나
의학약학 양병찬 (2017-12-07 09:25)

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On the interaction of copper(II) with disulfiram/ @ Royal Society of Chemistry (참고 1)

38세 여성환자의 유방암은 뼈로 전이되었는데, 이는 치명적인 국면전환의 전형적 사례였다. 그녀는 알코올중독자였기에, 의사들은 모든 암 치료를 중단하고 알코올중독 치료제를 투여했다. 그로부터 10년 후, 그녀는 술에 취한 상태에서 창문에서 추락사했다. 그런데 부검 결과 뜻밖의 결과가 나왔다. 뼈로 전이됐던 종양은 눈 녹듯 사라지고, 골수에 약간의 암세포만 남아있는 게 아닌가!

그녀가 복용했던 알코올중독 치료제는 디설피람(disulfiram; 상품명 Anatabuse)으로, 술을 조금만 마셔도 두통, 안면홍조, 호흡곤란, 구토와 같은 알코올의 부작용이 강하게 나타나므로, 어쩔 수 없이 술을 끊게 되는 약물이었다. 1971에 발표된 이상(以上)의 사례보고를 비롯한 수많은 실험실 연구에서, 60년 된 구식약물인 디설피람(disulfiram; 상품명 Anatabuse)이 항암제로 사용될 수도 있는 것으로 드러났다. 이제 연구자들은 디설피람의 항암작용 메커니즘을 밝혀냈는데, 그것은 "세포 내에서 노폐물을 제거하는 데 관여하는 분자를 차단한다"는 것이다.

"이번 연구는 지난 수십 년간 암 연구자들을 아리송하게 만들었던 수수께끼를 해결했다"라고 뉴욕 대학교의 미셸 파가노 박사(암생물학)는 논평했다.

1970년대부터 시작된 연구에서, 과학자들은 동물실험을 통해 "디설피람이 암세포를 처치하고, 종양의 증식을 지연한다"는 사실을 알게 되었다. 1993년 발표된 소규모 임상시험 결과에서는, 디설피람이 종양을 제거한 유방암 환자들의 생존기간을 연장한 것으로 보고되었다(참고 2). 그러나 그 이후 디설피람은 암 치료제로서 별로 관심을 받지 못했는데, 그 부분적 이유는 '작용 메커니즘에 대한 과학자들의 의견이 엇갈렸기 때문'이었다.

이번에 새로 발표된 연구에서, 덴마크-체코-미국의 과학자들로 구성된 다국적 연구팀은 덴마크의 독특한 데이터베이스(2000~2013년 사이에 암으로 진단받은 24만 명의 환자에 대한 데이터베이스로, 그 동안의 약물투여 내용이 수록되어 있음)를 철저히 분석함으로써 디설피람의 항암효과를 최초로 확정지었다. 분석 결과, 디설피람을 복용한 3,000여 명의 환자들 중에서, 디설피람을 계속 복용한 환자 1,177명은 디설피람 복용을 중단한 환자들에 비해 암으로 인한 사망률이 34% 낮은 것으로 밝혀졌다. 연구진은 이상의 연구내용을 정리하여, 12월 6일 《Nature》에 발표했다(참고 3). 디설피람은 어엿한 항암제로서, 그 효과는 전립선암, 유방암, 대장암을 비롯한 암들에서 전반적으로 나타났다.

또한 디설피람은 마우스에게 이식된 유방암 세포의 증식을 지연시키는 것으로 확인되었는데, 특히 구리 보충제(copper supplement)를 병용할 경우 효과가 뛰어난 것으로 나타났다. (구리는 이미 디설피람의 효과를 향상시키는 것으로 알려져 있다.) 심층분석을 통해 메커니즘을 연구한 결과, 마우스가 디설피람을 분해할 때 그 주요 대사물인 디티오캅(ditiocarb)이 구리와 복합체를 형성하여, 세포의 노폐물 제거기구(잘못된 단백질과 불필요한 단백질을 제거하는 기구)를 차단하는 것으로 밝혀졌다. "디설피람은 암세포를 올스톱시켰다. 그 이유는 부분적으로, 불필요한 단백질이 축적되는 바람에 암세포가 스트레스를 받아 사망했기 때문인 것으로 보인다"라고 이번 연구의 공동저자인 덴마크 암연구센터의 지리 바르텍 박사(암 생물학)는 말했다.

일부 승인된 항암제와 개발중인 항암제들도 동일한 단백질 청소기구인 유비퀴틴-프로테아좀시스템(ubiquitin-proteasome system)을 방해하는 것으로 알려졌지만, 디설피람은 그 청소기구 중에서도 특이한 분자만을 겨냥하는 것으로 밝혀졌다. 파가노 박사에 따르면, 디설피람의 효과가 뛰어난 것은 바로 그 때문이라고 한다. 연구팀은 또 하나의 수수께끼를 풀었는데, 그것은 "심지어 여러 해 동안 디설피람을 복용하는데도, 정상적인 세포는 멀쩡한 이유가 뭔가?"라는 것이었다. 정확한 이유는 아직 밝혀지지 않았지만, 구리의 대사체는 다른 조직보다 종양의 조직 속에 10배나 더 많이 존재하는 것으로 드러났다.

"1971년에 발표된 사례보고서의 설득력이 높음에도 불구하고, 디설피람은 대부분의 환자에게 특효약은 아니었던 것 같다"라고 스웨덴 카롤린스카 연구소의 토마스 헬레다위 박사(암생물학)는 주의를 환기시켰다. 그러나 디설피람은 전이암 환자의 생존을 연장시킬 수 있을 것으로 보인다. 폐암 환자를 대상으로 한 소규모 임상시험에서, 디설피람과 화학요법을 병용하면 생존기간이 연장되는 것으로 밝혀진 바 있다(참고 4). 바르텍과 동료들은 몇 가지 임상시험을 런칭했는데, 그 목표는 디설피람-구리 콤보(disulfiram-copper combo)를 이용하여 전이성 유방암 및 대장암과 교모세포종(glioblastoma)을 치료할 수 있는지 확인하는 것이다.

이미 승인된 약물의 다른 효과를 찾아내는 방법은 매력적이다. 왜냐하면 그 화합물이 안전성 테스트를 이미 통과했기 때문이다. "그러나 거대 제약사들은 디설피람을 항암제로 거듭나게 하는 데 별로 관심을 보이지 않을 것이다. 그도 그럴 것이, 구식 약물에 대해서는 특허권을 보장받을 수 없기 때문이다"라고 바르텍 박사는 꼬집었다. "그러나 종양학자들은 멈추지 않을 것이다. 만약 현재 진행중인 임상시험에서 설득력 있는 증거가 제시된다면, 종양학자들은 '저렴한 치료제'인 디설피람을 기꺼이 처방할 것이다"라고 헬레다위 박사는 강조했다.

※ 참고문헌
1. http://pubs.rsc.org/en/content/articlehtml/2014/cc/c4cc04767b
2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8389572
3. http://nature.com/articles/doi:10.1038/nature25016
4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25777347

※ 출처: Science www.sciencemag.org/news/2017/12/old-drug-alcoholism-finds-new-life-cancer-treatment

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양병찬 (약사, 번역가)
서울대학교 경영학과와 동대학원을 졸업하고, 은행, 증권사, 대기업 기획조정실 등에서 일하다가, 진로를 바꿔 중앙대학교 약학대학을 졸업하고 약사면허를 취득한 이색경력의 소유자다. 현재 서울 구로구에서 거주하며 낮에는 약사로, 밤에는 전문 번역가와 과학 리포터로 활발하게 활동하...
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