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바이오통신원   
류마티스 관절염 새로운 치료법 제시
의학약학 기초과학연구원 (2017-10-12 09:59)

자가면역질환은 인체의 면역 체계가 오작동을 일으켜 정상 조직을 공격하는 질병이다. 체내 대사로 만들어지거나 대식세포가 방출하는 일산화질소의 농도가 환경오염, 스트레스 등에 의해 비정상적으로 높아져 자가면역질환을 악화시킨다.

대표적인 자가면역질환은 류마티스 관절염으로 현재까지 완벽한 치료제가 없다. 현재 시판 중인 류마티스 관절염 치료제는 항염 작용을 하며 자가면역질환을 억제하지만 일시적 작용에 그친다. 복용자에 따라 피부발진, 식욕감퇴, 복부통증, 간기능 이상 등 여러 가지 부작용이 생긴다.

과학기술정보통신부 산하 기초과학연구원(IBS) 복잡계 자기조립 연구단(단장 김기문) 김원종 학연연구위원(포스텍 화학과 교수) 연구진은 일산화질소에 선택적으로 반응하는 하이드로젤을 만들어 류마티스 관절염의 새로운 치료법을 제시했다. 생체독성이 매우 낮은 고분자 물질로 이루어져 부작용이 거의 없다.

연구진이 개발한 하이드로젤은 류마티스 관절염 주변의 일산화질소를 선별적으로 제거해 자가면역 이상반응을 차단한다. 염증이 심한 지역의  활막액을 다량으로 흡수하면서 동시에 약물을 방출하게 할 수 있다. 

연구진은 이 같은 기능을 구현하려고 일산화질소에 민감한 가교제를 합성하는데 집중했다. 결국 일산화질소 맞춤 포집 기능을 살려 하이드로젤이 상대적으로 부푸는 정도가 3~5배 높아졌다.

살아있는 대식세포를 통해 하이드로젤의 효과도 입증됐다. 하이드로젤과 일산화질소가 만나 고분자의 틈이 벌어지고, 그 사이로 물이 유입되어 실험전보다 질량이 3배 이상 증가했다. 만약 고분자 사슬 사이에 약물을 넣어 병변에 주입하면 활막액이 젤 내부로 들어오면서 약물을 밀어내 치료효과를 극대화 할 것으로 보인다.

김원종 학연연구위원은 “이번 결과는 일산화질소 감응형 하이드로젤 개발을 통한 자가면역질환 관련 질병치료의 선행연구”라며 “현재는 나노사이즈의 하이드로젤로 실제 류마티스관절염에 걸린 쥐를 대상으로 그 효과를 입증하는 단계”라고 설명했다. 

본 연구결과는 국제학술지 어드밴스드 머티리얼스(Advanced Materials, IF 19.791) 온라인판에 10월 11일 게재되었다.

논문명
Therapetuic gas responsive hydrogel (Advanced Materials)


저자정보

Junghong Park, Swapan Pramanick, Dongsik Park, Jiwon Yeo, Jihyun Lee, Haeshin Lee, Won Jong Kim*

연구내용 보충설명
■ 일산화질소 : 일산화질소는 생체 내에 존재하는 신호전달 물질로 체내 농도와 방출 시간에 따라 다양한 역할을 한다. 일산화질소는 합성효소에 의해 합성되어 혈관확장, 신호전달, 세포사멸, 항박테리아, 면역조절 등의 기능을 갖는다. 특히 대식세포는 염증반응 과정에서 마이크로농도 이상의 일산화질소를 분비해 외부의 바이러스나 박테리아를 제거해 우리 몸을 보호해 준다. 하지만 면역체계에 이상이 생겨 일산화질소가 과하게 생긴 경우에는 자가면역질환등을 악화시킨다. 따라서 일산화질소는 면역세포와 염증세포의 성장과 사멸을 조절하는 염증반응에 매우 중요한 물질이다.

기타사항
[연구 배경] 일산화질소는 생체 내에서 다양한 역할들을 하고 있다. 하지만 일산화질소가 제 역할을 하지 못하면 암, 류마티스관절염, 심혈관질환 등 심각한 질병이 발생한다. 질병의 원인 및 치료에 있어서 일산화질소의  중요성이 매우 큼에도 불구하고 현재까지 그에 대한 연구는 많이 진행되지 않았다. 지난 10년 동안 본 연구 그룹은 고분자물질을 기반으로 일산화질소 방출시스템을 개발∙구축하여 다양한 생물학적인 기능을 부여하고 보존하려 노력했다. 이번 연구는 과거 연구를 기반으로 반감기가 매우 짧은 일산화질소가 반응 할 수 있는 하이드로젤을 개발, 추후 일산화질소 과발현과 관련된 각종 질병치료를 위한 새로운 치료물질을 만드는 가능성을 연구했다.
[연구 과정] 지난 2년 동안 일산화질소에 감응할 수 있는 하이드로젤을 만들고자 가교제가 일산화질소와 반응해 끊어질 수 있는 부분을 집중적으로 연구했다. 마침내 일산화질소에 의해 선택적이고 민감하게 반응해 끊어지는 가교제를 찾았다. 이러한 가교제가 들어간 하이드로젤은 가스나 용액 속에 있는 일산화질소와 신속하게 반응해 팽창한다. 살아있는 대식세포에서 나오는 일산화질소에도 동일한 효과를 보인다. 이로써 추후 일산화질소를 표적해 제거하고 약물을 방출할 수 있는 표적 지향형 전달 시스템 구축이 생의학적으로 가능함을 확인 했다.

기타사항
[어려웠던 점] 일산화질소 감응형 물질의 개발은 일산화질소를 정확하게 표적하고 선택적인 반응을 통해서 치료제로써의 가능성을 확인해보는 것이다. 본 연구는 일산화질소에 감응할 수 있는 부분을 도입한 가교제를 합성하는 과정에 많은 시간과 노력이 필요했다. 아크릴아마이드 기반의 하이드로젤에서 많이 쓰이는 비스아크릴아마이드 가교제를 대체에 성공하였다. 결과적으로 안정적인 하이드로젤을 만들 수 있었으며, 일산화질소에 대한 감응도와 선택성도 뛰어난 물질임을 밝힐 수 있었다.
[성과 차별점] 현재까지의 일산화질소 연구는 특정지역에서 일산화질소의 농도를 확인하거나 일산화질소의 기능을 부여할 수 있는 제공물질(Donor) 개발에 초점이 맞추어져 있었다. 이제까지 반감기가 매우 짧은 일산화질소를 하나의 자극으로 이용하여 형태를 변환하는 물질들은 개발 된 것이 거의 없다. 본 연구는 일산화질소에 반응해 쉽게 끊어질 수 있는 가교제를 설계하고 합성해 새로운 하이드로젤을 형성함으로써 추후 치료물질 가능성도 확인해 보았다.
[향후 연구계획] 개발된 하이드로젤은 주요 구성성분인 아크릴아마이드와 가교제의 비율에 따라 크기 조절이 용이하다. 현재 본 그룹에서는 나노크기의 하이드로젤을 만들어 실제 류마티스 모델 쥐에 대해서 그 효과를 입증하는 연구를 수행하고 있다.

 

일산화질소에 선택적 반응하는 하이드로젤의 화학구조 및 개략도
[그림 1] 일산화질소에 선택적 반응하는 하이드로젤의 화학구조 및 개략도
일산화질소에 선택적 반응하는 하이드로젤은 아크릴아마이드를 기본 단량체로 이용하고 새로이 합성된 가교제를 이용해 라디칼 중합을 통해서 형성이 되었다.

세포에서 분비되는 일산화질소에 의한 하이드로젤 감응정도 확인

[그림 2] 세포에서 분비되는 일산화질소에 의한 하이드로젤 감응정도 확인
대식세포(RAW 264.7)는 내독소(LPS)가 있을 때 많은 양의 일산화질소를 분비한다. LPS 조건 하에서 일산화질소 감응 하이드로젤은 대조군에 비해 상대적으로 많이 팽창하는 것을 확인할 수 있다. 하지만 대조군으로 사용한 하이드로젤의 경우 일산화질소와 상관없이 동일하게 유지된다. 일산화질소를 내지 않는 대조군 세포(NIH/3T3)의 경우, 하이드로젤의 사이즈의 변화가 없는 것을 통해서 본 연구에서 만든 하이드로젤은 일산화질소에 대해서 선택적이고 반응성이 뛰어난 물질임을 알 수 있다.   

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