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암세포 표적률 높인 광역학치료제 개발 성공
의학약학 한국연구재단 (2017-06-19 11:49)
광역학치료 후 발생할 수 있는 암 재발 한계를 넘어설 새로운 표적치료제가 개발되었다. 한국연구재단(이사장 조무제)은“김종승 교수·김종훈 교수(고려대)·이진용 교수(성균관대)·조나단 세슬러 교수(미국 텍사스대) 공동연구팀이 종양을 표적하여 암 조직이 새로운 혈관을 만드는 능력을 억제시키는 광역학 치료제를 개발하는 데 성공했다.”고 밝혔다. 
 
광역학치료*는 인체에 무해한 근적외선 영역의 빛을 이용한 암 치료법이다. 수술, 방사선 치료, 화학요법 등에 비해 부작용이나 후유증이 적어 많은 관심을 받고 있다. 하지만 암세포에 선택성이 낮아 정상세포에 손상을 유발하거나, 재발 가능성이 크다는 단점이 있다.
     * 광역학치료 : 암 환자에게 광역학치료제를 투여한 후 근 적외선을 쬐여 치료제 활성산소를 유발시켜 암 세포의 사멸을 유도하는 차세대 치료법

연구팀은 종양만 찾아 가는 동시에 암세포가 더 증식할 수 없도록 혈관 형성을 억제하는 광역학치료제를 개발하는 데 성공했다. 정상 부위에는 손상을 입히지 않고 종양 부위에만 선택적으로 치료제를 전달하고 활성화시킬 수 있게 된 것이다.

연구팀은 학계에 알려진 혈관생성억제 물질인 아세타졸아미드*가 암세포에 과 발현되어 있는 탄산탈수소효소9 단백질*과 선택적으로 강력하게 상호 결합한다는 특성을 이용해 암세포 표적화를 유도했다. 개발된 광역학치료제를 사람의 유방암 세포를 이용한 동물 모델에 투여한 결과, 아세타졸아미드가 없는 광역학치료제에 비해 4배 이상 종양의 부피가 줄어든 것을 확인할 수 있었으며, 특별한 부작용도 발견되지 않았다. 
     * 아세타졸아미드(acetazolamide) : 설폰아미드의 합성 연구과정에서 개발된 탄산탈수효소 억제제로써, 이뇨제 안압강하제 등으로 사용하고 있다. 본 연구를 통해서 이 물질이 혈관 형성 억제 기능을 가진다는 것을 확인했다.
     * 탄산탈수소효소9(carbonic anhydrase IX) : 세포 내에서 이산화탄소와 탄산의 상호변환을 촉진시키는 효소이다. 대부분의 고형암 세포에 과발현되어 있는 것으로 알려져 있다. 

또한 이 연구에서 개발한 광역학치료제가 암 혈관 형성 억제 효과가 있다는 것을 규명했다. 암 조직은 성장할수록 저산소 상태가 유발되어 스스로 생존을 위해 많은 영양분 공급이 필요하게 된다. 때문에 암세포는 암 조직으로 영양분을 더 유입시키기 위해 신생혈관 형성을 촉진하는 인자들을 분비한다. 연구팀이 새로 개발한 광역학치료제를 투입한 결과, 암 신생혈관과 밀접하게 관련되어 있는 단백질인 혈관내피성장인자A(VEGFA)*와 혈관신생단백질2(ANGPT2)*가 치료 후 현저히 감소한 것을 확인했다. 이는 개발한 광역학치료제가 암 조직을 더 이상 자라지 못하게 한다는 것을 입증하는 것이라고 연구팀은 설명했다. 
     * 혈관내피성장인자A(VEGFA) : 혈관내피성장인자 중 하나로 VEGFA는 주로 VEGFR2 수용체와 결합해 혈관신생을 유도하는 것으로 알려졌다. VEGFA는 암세포 혈관신생 전반에 있어서 중요한 역할을 하고 대부분의 고형암 조직에 나타난다.
     * 혈관신생단백질2(ANGPT2) : 혈관신생단백질 중 하나로 Tie2라는 수용체에만 특이적으로 결합하여 혈관신생 과정에서 주로 혈관의 성숙과 안정화 단계에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려졌다.

김종승 교수는 “이 연구는 새로운 방식의 표적지향형 광역학치료제를 개발한 것이다. 암세포의 선택적 치료와 치료 후 재발을 막을 수 있는 암 신생혈관 억제 효과를 확인했다. 현재까지 초기 임상단계 수준의 연구를 수행했고, 약물의 체내 동태, 인체에서의 안전성 평가 등의 후속연구를 통해서 실제 임상에서 사용할 수 있도록 추진할 계획이다. 이 연구 결과를 계기로 향후 표적지향형 광역학치료제 개발의 새로운 지평을 열 것으로 기대된다.”라고 연구의 의의를 설명했다. 
 
이 연구는 미래창조과학부·한국연구재단 기초연구지원사업(개인연구) 등의 지원으로 수행되었다. 화학 분야 국제학술지 미국화학회지(Journal of the American Chemical Society) 6월 7일자 표지논문으로 게재되었다.

논문의 주요 내용

□ 논문명, 저자정보
   - 논문명 :  Overcoming the Limits of Hypoxia in Photodynamic Therapy: A Carbonic Anhydrase IX-Targeted Approach
   - 저자 정보 : 김종승 교수 (교신저자, 고려대학교), 정효성 박사 (제1저자, 고려대학교), 한지유 교수 (공동제1저자, 협성대학교), 김종훈 교수 (교신저자, 고려대학교), 이진용 교수 (교신저자, 성균관대학교), 조나단 세슬러 교수 (교신저자, 텍사스 오스틴 대학교), 시후 박사 (공동 제1저자, 성균관대학교), 구세영 (공동저자, 고려대학교), 싱 하디브 박사 (공동저자, 고려대학교), 김효진 (공동저자, 고려대학교)

□ 논문의 주요 내용
 1. 연구의 필요성
   ○ 현재 임상에서 대부분의 암 환자는 방사선요법이나 화학요법 또는 외과적 수술을 통해 치료를 받고 있다. 암 치료과정에서 대개 극심한 고통이 유발되고 부작용이 있어 환자가 질병 자체보다 치료에 오히려 공포를 느끼는 경우가 있다. 이런 상황에서 최근 비침습적이며 부작용을 최소화하는 종양 치료 신기술로 광역학치료가 크게 주목받고 있다. 실제 의료계에서는 다양한 분야에서 임상 사례를 통해 광역학치료의 항암 대체요법으로써의 가능성을 입증하고 있다.
   ○ 하지만 임상에서 사용 중인 광역학치료제의 경우 많은 문제점이 있다고 알려졌다. 1세대 광역학치료제의 경우 근적외선 몰흡광계수가 낮아 효율적인 활성산소종* 방출이 어렵고, 종양 조직이 아닌 정상조직에도 축적될 수 있으며, 용해도가 낮아 체내에 존재하는 시간이 길어서 햇빛에 노출 시 광 독성 등의 부작용이 나타날 수 있다. 2세대 광역학치료제의 경우 근적외선 몰흡광계수를 높였으나 여전히 종양 선택성이 떨어지기 때문에 광원의 깊이를 조절하지 못하는 특성상 정상 조직에도 영향을 미쳐 부작용이 있다고 알려져 있다. 따라서 더욱 효과적인 광역학치료를 위해서는 정상 부위에는 손상을 입히지 않고 종양 부위에만 선택적으로 전달 및 활성화가 되는 차세대 광역학치료제 개발이 요구되어 왔다.
       * 활성산소종 : 산소분자가 호흡과정이나 대사과정을 통해 불완전하게 환원되어 생기는 매우 활성이 높은 중간산물로 세포 내에서 독성을 나타내는 물질이다.

 2. 연구내용
   ○ 정상 세포는 규칙적으로 정돈된 혈관을 통해 영양분과 산소를 공급받는다. 하지만 종양 세포의 경우 빠르게 성장하고 전이하는데 필요한 영양분을 얻고자 많은 양의 혈액을 흡수하기 위해 스스로 주변에 혈관을 만들어내게 되는데 이를 암 혈관형성(Tumor angiogenesis)이라고 한다. 이 연구에서는 이러한 암혈관형성을 억제하는 동시에 표적 광역학치료를 할 수 있는 차세대 광역학치료제를 개발했고 그 치료시스템으로 동물모델에서의 치료 상승효과를 확인했다.
   ○ 이 연구에서 개발된 치료제는 근적외선 영역의 빛을 받았을 때 활성산소를 발생할 수 있는 보디피(Bodipy) 기반의 광역학치료제 부분과 암혈관형성을 억제할 수 있는 아세타졸아미드 유도체 부분으로 구성되어 있다. 또한 아세타졸아미드 유도체는 대부분의 고형암*이 가지는 저산소 환경에서 과발현 되는 단백질인 탄산탈수소효소9(Carbonic anhydrase IX)의 타깃 물질로 알려져 있다. 따라서 탄산탈수소효소9 단백질과의 강력한 상호결합 때문에 종양부위로의 선택적인 전달이 가능하다.
         * 고형암 : 암 세포가 자라면서 조직을 이루는 암을 말한다. 간암, 폐암, 유방암, 대장암 등 대부분의 암들이 이에 속한다.
   ○ 이렇게 개발된 광역학치료제를 사람의 유방암 세포를 이용한 동물 모델에 투여한 결과, 아세트졸아미드가 없는 광역학치료제에 비해 4배 이상 종양의 부피가 줄어든 것을 확인할 수 있었으며, 특별한 부작용도 없음을 알 수 있었다. 또한 RT-PCR 분석 실험*을 통해 암 신생혈관과 밀접하게 관련되어 있는 단백질인 VEGFA와 ANGPT2가 치료 후 현저히 감소한 것을 확인할 수 있었고, 이 연구를 통해 본 치료제의 암혈관형성 억제 효과를 규명하였다.
         * RT-PCR 분석 실험 : 검출 감도가 높고 유전자 혹은 단백질 분석에 필요한 필수 기술로, PCR 증폭을 실시간으로 모니터링 하는 해석 방법이다. 
   ○ 실제 유방암 환자의 임상샘플에서 본 연구에서 개발된 광역학치료제가 아세타졸 아미드 유도체 효과에 의해 효과적으로 종양 부위에만 타깃되는 것을 확인할 수 있었고, 이를 통해 정상부위에서 발생할 수 있는 부작용을 최소화할 수 있을 것이라는 결론을 얻었다.

3. 연구 성과
   ○ 이 연구는 새로운 방식의 표적지향형 광역학치료제를 개발한 것이다. 이를 통해 암세포의 선택적 치료와 치료 후 재발을 막을 수 있는 암 신생혈관 억제 효과를 확인했다.
   ○ 점차 삶의 질을 우선으로 고려하는 추세에 맞추어서 본 광역학치료는 종양 치료 시 발생하는 구토, 탈모, 오심 등의 부작용을 최소화할 수 있는 차세대 치료법으로 기존 치료를 대체하게 될 것으로 예상한다. 현재 임상에서 사용되는 광역학치료제보다 체내 안정성이 높고 표적지향 능력을 가진 광역학치료제의 개발을 통해 치료 효율을 증대시킬 수 있을 것이다.
   ○ 기존 광역학치료제 중 용해도 혹은 종양 지향성 부족들의 이유로 개발 단계나 임상에서 퇴출당하는 치료제를 본 광역학치료제 플랫폼과 결합해 새롭게 합성함으로써 치료제로의 경제적/의학적 가치를 제고하고 신약 개발 프로세스에 소요되는 시간, 자본 등을 절감할 수 있을 것으로 예상한다.

연 구 결 과  개 요

 1. 연구배경

  ㅇ 광역학 치료는 암 환자에 광역학치료제를 투여 후에 인체에 해가 없는 근 적외선 영역의 빛을 조사하면 화학 반응을 통해 활성 산소가 방출되고 이를 통해 세포의 사멸을 유도하는 차세대 치료방법을 말한다.
  ㅇ 수술, 항암 화학요법, 방사선 치료는 암 치료를 위한 대표적인 치료 수단이다. 이들을 이용한 방법은 우수한 효과를 보이지만 많은 부작용을 수반하므로 환자에게 2차적인 고통을 유발한다. 이와 관련해서 최근 비침습적이며 부작용을 최소화하는 치료방법인 광역학치료에 대한 관심이 높아지고 있다.

 2. 연구내용
  ㅇ 이 연구에서 개발된 치료제는 근적외선 영역의 빛을 받았을 때 활성산소를 발생할 수 있는 보디피(Bodipy) 기반의 광감각제*(Photosensotizer) 부분과 암 혈관형성을 억제할 수 있는 아세타졸아미드 유도체 부분으로 구성되어 있다. 또한 아세타졸아미드 유도체는 대부분의 고형암이 가지는 저산소 환경에서 과발현되는 단백질인 탄산탈수소효소9(Carbonic anhydrase IX)의 타깃 물질로 알려져 있으며, 따라서 탄산탈수소효소9 단백질과의 강력한 상호결합 때문에 종양부위로의 선택적인 전달이 가능하다.
        * 광감각제 : 특정 파장 영역의 빛에 감응해 활성산소를 만드는 화학물질을 말한다. 
  ㅇ 이렇게 개발된 광역학치료제를 사람의 유방암 세포를 이용한 동물 모델에 투여한 결과, 아세트졸아미드가 없는 광역학치료제에 비해 4배 이상 종양의 부피가 줄어든 것을 확인할 수 있었으며, 특별한 부작용도 없음을 알 수 있었다. 또한 RT-PCR 분석 실험을 통해 암신생혈관과 밀접하게 관련되어 있는 단백질인 VEGFA와 ANGPT2가 치료 후 현저히 감소한 것을 확인 할 수 있었고, 이 연구를 통해 본 치료제의 암신생혈관억제 효과를 규명했다. 
  ㅇ 실제 유방암 환자의 임상샘플에서 본 연구에서 개발된 광역학치료제가 아세타졸아미드 유도체 효과에 의해 효과적으로 종양 부위에만 타깃되는 것을 확인할 수 있었다. 이를 통해 정상세포 사멸로 인한 구토, 탈모, 오심 등의 부작용을 최소화할 수 있을 것이라는 결론을 얻었다.

3. 기대효과
  ㅇ 이 연구는 새로운 방식의 표적지향형 광역학치료제를 개발한 것이다. 이를 통해 암세포의 선택적 치료와 치료 후 재발을 막을 수 있는 암 신생혈관 억제 효과를 확인했다.  
  ㅇ 이 연구에서 개발된 표적지향형 광역학치료제는 임상적으로 사용되고는 있으나 다양한 원인으로 인해 항암효과가 낮거나 암세포 선택성이 낮아 부작용이 심한 광역학치료제를 대체할 수 있는 플랫폼을 제시함으로써 기존 항암제의 비효율성과 부작용을 극복하여 광역학치료제로서의 가치를 새롭게 창출할 수 있을 것으로 기대된다.
  ㅇ 또한 기존 광역학치료제 중 용해도 혹은 종양 지향성 부족들의 이유로 개발 단계나 임상에서 퇴출당하는 치료제를 본 광역학치료제 플랫폼과 결합해 새롭게 합성함으로써 치료제로의 경제적/의학적 가치를 제고하고 신약 개발 프로세스에 소요되는 시간, 자본 등을 절감할 수 있을 것으로 예상한다.

★ 연구 이야기 ★

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?
최근 광역학치료는 기존 암치료 방식을 전환할 수 있는 획기적인 대체치료요법으로 많은 관심을 받고 있다. 효과적인 광역학치료를 위해 세계적으로 매년 많은 광역학치료제가 개발됐지만 낮은 용해도, 낮은 종양 지향성에 의한 심각한 부작용 등의 이유로 의약제로 사용되지 못하는 경우가 많았다. 이 문제점은 치료 효율이 탁월한 치료제를 개발하거나, 원하는 종양 세포만을 선택적으로 사멸시킬 수 있는 표적지향형 치료제를 개발함으로써 해결할 수 있을 것으로 생각해 효율적인 표적지향형 광역학치료제의 개발을 위해 종양 조직/세포만을 선택적으로 사멸시킬 수 있는 유기화학 기반의 시스템을 개발하고자 했다.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개
광역학치료의 중요성이 크고 최근 많은 관심을 받고 있지만 아직까지 치료 효율이나 부작용의 한계점이 분명함을 인지했다. 그 후에 그동안 우리 연구단에서 다년간 진행해왔던 연구 노하우를 통해 종양지향성을 갖는 신규 치료제를 개발함으로써 이 문제를 해결할 수 있을 것으로 생각하고 본격적인 연구를 시작했다. 연구과정에서 생물학적인 부분에서의 메커니즘 연구나 치료효율에 대한 규명이 필요했기 때문에 이 부분에 전문성을 가지고 있는 연구팀의 도움을 받아 연구를 수행했고, 이를 통해 우리가 만든 치료제의 유효성을 확실히 밝힐 수 있었다.  

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소가 있었다면 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?
연구를 수행해 가면서 처음 기획에서 예상하지 못한 흥미로운 결과들을 얻을 수 있었다. 이런 기대하지 못했던 결과들의 원인을 분석하기 위해서 많은 고전이 있었는데 이를 다양한 분야의 훌륭한 연구자들 간의 공동연구를 통해 해결할 수 있었다. 다시 한 번 우리 연구에 참여한 공동연구자들께 감사의 마음을 표한다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?
현재 임상에서 암 치료는 수술, 방사선 및 화학요법이 최우선 치료방법으로서 고려되고 있지만, 부작용을 최소화하고 삶의 질을 우선으로 고려하는 추세에 맞추어보면 광역학치료가 종양 치료 시 발생하는 부작용을 최소화할 수 있는 차세대 치료법으로 대체하게 될 것으로 예상한다. 본 연구를 통해 개발된 표적지향형 광역학치료제를 통해서 기존 치료의 부작용 문제를 해결, 앞으로의 암 치료 시장에 긍정적인 반향을 일으킬 것으로 기대된다.

□ 꼭 이루고 싶은 목표와 향후 연구계획은?
목표는 임상에서 사용 가능한 치료제를 만드는 것이다. 즉 항암제가 정확히 암세포에 전달되고 암세포가 죽게 되는 모든 메커니즘을 정확히 학문적으로 밝히기 위한 연구를 진행하고 있으며 임상에서 쓰일 가능성이 매우 높다. 앞으로의 연구 방향은 특정 장기에만 효과를 나타낼 수 있는 광역학치료제 연구다.

 임상에서 광역학 치료의 예
(그림1) 임상에서 광역학 치료의 예
현재 미국의 하버드 대학, MD 앤더슨 암센터와 국내의 대형병원에서 광역학치료를 통한 항암 치료가 진행 중이다. 위의 그림은 광역학치료의 진행과정을 도식화 한 것이다. 먼저 환자에게 치료제를 정맥주사한 후, 질병부위로의 축적을 기다린다. 그 후 질병부위에 특정파장의 빛을 조사하여 치료제 활성화를 유발한 후 치료효과를 확인한다. 

표적지향형 광역학치료제의 치료 메커니즘 및 동물실험 결과
(그림2) 표적지향형 광역학치료제의 치료 메커니즘 및 동물실험 결과
본 연구에서 개발된 치료제는 아세타졸아미드 혈관신생억제 물질을 가지며, 대부분의 고형암이 가지는 저산소 환경에서 과발현되는 단백질인 탄산탈수소효소9(Carbonic anhydrase IX)의 타겟 효과를 가진다. 따라서 탄산탈수소효소9 단백질과의 강력한 상호결합 때문에 종양부위로의 선택적인 전달이 가능하다. 사람의 유방암 세포를 이용한 동물 모델에 투여한 결과 아세트졸아미드가 없는 광역학치료제에 비해 4배 이상 종양의 부피가 줄어든 것을 확인할 수 있었으며, 특별한 부작용도 없음을 알 수 있었다. 

2017년 6월 7일 미국화학회지 표지 논문 
(그림3) 2017년 6월 7일 미국화학회지 표지 논문
이번 연구의 결과는 화학분야 국제학술지 미국화학회지(Journal of the American Chemical Society) 5월 1일자 온라인판에 게재되는 한편 6월 7일 프린트판 표지논문으로 게재되었다. 
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본 기사는 네티즌에 의해 작성되었거나 기관에서 작성된 보도자료로, BRIC의 입장이 아님을 밝힙니다. 또한 내용 중 개인에게 중요하다고 생각되는 부분은 사실확인을 꼭 하시기 바랍니다. [기사 오류 신고하기]
 
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