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[바이오토픽] 유도만능줄기세포(iPS Cell)를 이용하여 조혈모세포 생성 성공
생명과학 양병찬 (2017-05-18 09:27)
두 연구팀이 마우스와 인간에서 '오랫동안 기다려온 세포', 즉 조혈모세포를 만드는 레시피를 완성했다.

Wikipedia
© Wikipedia

5월 17일 《Nature》에 실린 두 논문에서, 과학자들은 "20년간의 노력 끝에, 성숙한 세포를 원시혈액세포(primordial blood cell)로 전환시키는 데 성공했다"고 발표했다. 이 세포들은 스스로 증식하는 것은 물론 혈액의 구성요소를 생성하기도 하는 혈액줄기세포(blood stem cell), 즉 조혈모세포(造血母細胞)다.  이로써 골수이식을 원하지만 적절한 공여자를 찾지 못하는 백혈병과 기타 혈액장애 환자들에게 한 줄기 희망의 빛을 던졌다. 만약 이번 연구결과가 임상에 적용될 수 있다면, 환자들은 자신의 건강한 세포로부터 배양된 조혈모세포를 이식받을 수 있을 것으로 보인다.

첫째로, 보스턴 소아병원의 조지 데일리 박사(줄기세포생물학)가 이끄는 연구진은, 비록 자연계에서 발견되는 조혈모세포와 동일하지 않지만 조혈모세포처럼 거동하는 인간세포를 만들어냈다(참고 1). 두 번째로, 웨일코넬 의대의 샤힌 라피 박사(줄기세포생물학)가 이끄는 연구진은 마우스의 성숙한 세포를 완벽한 조혈모세포로 분화시키는 데 성공했다(참고 2).

"사람들은 지난 몇 년 동안 레시피를 부분적으로 이해했지만(참고 3), 완전한 레시피를 제시하지는 못했다. 과학자들이 모든 체크박스에 표시를 한 후 조혈모세포를 만들어낸 건 이번이 처음이다"라고 캐나다 맥마스터 대학교의 믹 바티아 박사(줄기세포 연구자)는 논평했다.

데일리 박사가 이끄는 연구팀은 성인(成人)의 피부세포와 기타 세포들을 출발재료(starting material)로 선택했다. 그런 다음, 표준방법을 이용하여 그 세포들을 유도만능줄기세포(iPS cell)로 역분화시켰다. 여기까지는 좋았지만, 앞으로가 문제였다. iPS 세포는 수많은 다른 세포들로 분화할 수 있지만, 지금껏 '혈액을 만드는 세포'로 분화된 적은 없었기 때문이다(참고 4).

데일리와 동료들이 다음으로 적용한 방법은 새로웠다. 일곱 가지 전사인자(transcription factor: 다른 유전자들을 제어하는 유전자)들을 iPS 세포의 유전체에 삽입한 것이다. 연구팀은 이렇게 변형된 인간세포들을 마우스에게 이식하여 분화시켰다. 결과는 놀라웠다. 그로부터 12주 후, iPS 세포들은 '인간의 혈액에서 발견되는 모든 세포들을 만들 수 있는 전구세포'로 전환되는 게 아닌가! "우리가 만든 전구세포는 면역세포로도 전환될 수 있다. 한마디로, 그것들은 자연계에서 발견되는 조혈모세포와 매우 흡사하다"라고 데일리 박사는 말했다.

바티아 박사도 데일리 박사의 말에 동의했다. "인간 조혈모세포를 만드는 레시피를 완성했다는 조지의 말은 신빙성이 매우 높다. 그는 마침내 성배(holy grail)를 찾아낸 것이다."

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한편 라피 박사가 이끄는 연구팀은 마우스를 이용한 연구에서, iPS 세포라는 중간단계를 거치지 않고 진정한 조혈모세포를 만드는 데 성공했다. 그들은 성숙한 마우스의 혈관내벽에서 세포를 추출하는 것부터 시작했다. 그리고는 이 세포의 유전체에 네 개의 전사인자를 삽입한 다음, (인간의 혈관 내부 환경을 시뮬레이션하도록 설계된) 배양접시 안에 투입했다. 그러자 마우스의 혈관내벽 세포는 줄기세포로 전환된 다음 증식하기 시작했다.

연구팀은 방사선을 조사(하여 대부분의 혈구세포와 면역세포를 제거)한 마우스에게 이 줄기세포를 주입해 봤다. 그랬더니 마우스들은 상실한 혈구세포와 면역세포들을 회복하여, 1년 6개월 이상 실험실에서 생존하는 것으로 나타났다.

라피 박사는 iPS 세포 단계를 우회했으므로, 자신의 접근방법을 '직접비행', 데일리 박사의 접근방법을 '우회비행'에 비유한다. "가장 효과적인 방법으로 줄기세포를 만드는 것은 매우 중요하다. 왜냐하면 하나의 유전자가 세포군(群)에 추가될 때마다, 그중 상당수가 유전자를 통합하지 못하여 폐기되는 운명에 처하기 때문이다. 설상가상으로, 일부 세포들은 실험실에서 변형된 후 돌연변이를 일으키는데, 이를 인간에게 이식할 경우 종양을 형성할 수가 있다"라고 그는 말했다.

그러나 데일리 박사를 비롯한 그밖의 연구자들은 "데일리가 사용한 방법은 효율이 향상될 수 있어, 변형된 세포가 종양의 증식이나 그밖의 이상을 초래할 가능성이 적다"고 자신하고 있다. "한 가지 방법은, 전사인자를 코딩하는 유전자를 영구적으로 삽입하는 대신, iPS 세포의 유전자 발현을 일시적으로 변형시키는 것이다"라고 스크립스 연구소의 잔 로링 박사(줄기세포 연구자)는 말했다. "iPS 세포는 피부나 기타 조직에서 생성될 수 있는데, 이것들은 접근하기가 쉬운 반면, 라피의 방법은 혈관내벽 세포에서 시작하므로, 수집하기가 어려운 데다 실험실에서 생존하기도 쉽지 않다"라고 그녀는 지적했다.

두 가지 접근방법 중 어느 쪽이 우월한지는 두고 봐야 한다. 그러나 이번 연구결과는 'iPS 세포에서 조혈모세포를 만들 수 없다'며 좌절감을 느껴온 연구자들을 고무시키고 있다. "많은 사람들은 싫증을 내며, 'iPS 세포는 자연계에 존재하지 않으며, 그걸로 다른 세포를 만드는 것은 불가능해'라고 말해왔다. 나는 그들이 틀렸으면 좋겠다고 생각해왔는데, 정말 그렇다는 것을 알게 되었다"라고 바티아 박사는 말했다.

【참고】 두 가지 접근방법 비교

두 그룹이 각각 다른 프로토콜을 이용하여 조혈줄기세포(HSCs: hematopoietic stem cells)를 만들었다고 보고했다.

데일리 박사가 이끄는 연구진(Sugimura et al.)은 유도만능줄기세포(iPS 세포)에서 시작하여, 기존의 프로토콜을 이용하여 그들을 조혈내피세포(haemogenic endothelial cell)로 분화시켰다. 한편 라피 박사가 이끄는 연구진(Lis et al.)은 성체 마우스에서 내피세포(endothelial cell)를 분리했다. 두 연구진은 자신들의 세포를 서로 중복되는 전사인자 칵테일로 처리했다. 전사인자 칵테일은 HSCs가 태어나는 '산부인과 병동'의 환경을 조성하는 것으로 생각된다.

마지막으로, 미성숙한 HSCs는 '예비 신부학교'에 들어가 미지의 세포외신호(extracellular signal)를 접수하여 성숙해야 한다. 데일리 박사가 이끄는 연구진은 자신의 세포를 성체 마우스의 골수에 이식한 반면, 라피 박사가 이끄는 연구진은 제대혈에서 추출한 한 겹의 내피세포 위에서 배양함으로써 이 목표를 달성했다.



※ 출처: http://www.nature.com/uidfinder/10.1038/nature22496


※ 참고문헌
1. Sugimura, R. et al., "Haematopoietic stem and progenitor cells from human pluripotent stem cells", Nature (2017); http://dx.doi.org/10.1038/nature22370
2. Lis, R. et al.,"Conversion of adult endothelium to immunocompetent haematopoietic stem cells", Nature (2017); http://dx.doi.org/10.1038/nature22326
3. https://www.nature.com/news/stem-cells-the-black-box-of-reprogramming-1.16525
4. https://www.nature.com/news/how-ips-cells-changed-the-world-1.20079

※ 출처: Nature http://www.nature.com/news/lab-grown-blood-stem-cells-produced-at-last-1.22000

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양병찬 (약사, 번역가)
서울대학교 경영학과와 동대학원을 졸업하고, 은행, 증권사, 대기업 기획조정실 등에서 일하다가, 진로를 바꿔 중앙대학교 약학대학을 졸업하고 약사면허를 취득한 이색경력의 소유자다. 현재 서울 구로구에서 거주하며 낮에는 약사로, 밤에는 전문 번역가와 과학 리포터로 활발하게 활동하...
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