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[컴퓨터를 이용한 신약개발 (CADD)] ADMET 소개
생명과학 신현길 (2017-04-18 11:19)
ADMET는 Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, Toxicity의 앞 글자를 따서 나온 단어입니다. 약물이 타겟 단백질에 대해서 좋은 활성을 보여도 ADMET에서 문제가 발생해서 임상 단계에서 실패하게 되는 경우가 많이 발생합니다. 임상 단계까지 가서 약물로 사용되기에는 부작용이 큰 것으로 판단이 되면, 다시 개발 단계 초기로 돌아와야 하기 때문에 약 개발 비용을 크게 증가시키는 요인으로 작용합니다. 그래서 예측 모델을 이용해서 초기 단계에 약물 구조로부터 ADMET 성질들을 예측하기 위한 노력들이 계속 되고 있습니다.

 ADME 개요
[그림1. ADME 개요]

1. Absorption
약물이 구강 투여되는 경우 위장에서 소장을 거쳐 대장까지 이동하는 과정에서 흡수가 되기 시작합니다. 먼저는, 약물이 장내 환경에서 흡수되기 위해서는 장내에 존재하는 액체에 녹아 있어야 합니다. 그래서 흡수에 중요한 요인으로는 먼저 약물의 제형에 따른 용출패턴, 약물 분자의 용해도, 약물 분자의 이온화가 있습니다. 
장내에서 약물이 흡수되기 위해서는 결국 장 벽을 통과해야 하는데, 장벽에는 약물 구조를 다시 배출시키는 transporter 단백질과 약물 대사 효소들이 존재합니다. 그래서 약물이 잘 녹아서 흡수까지 되었다고 하더라도, transporter와 결합하게 되면 흡수율이 크게 떨어지게 되고, 또한 약물 대사 효소와 반응을 일으키게 되면 약물이 신장을 통해서 빠르게 배출이 이루어지기도 합니다.

2. Metabolism & Excretion
장벽을 통과한 뒤에 약물들은 간을 통과하게 됩니다. 간 내부에는 다양한 종류의 효소들이 발현되어 있는데, 이 효소들은 약물분자의 친수성 (hydrophilic)을 증가시켜주는 반응을 일으킵니다. 약물 구조에서 친수성의 증가는 결국 신장에서의 빠른 배출로 이어지게 됩니다. 약물의 대사 과정에서 중요한 단백질 그룹은 phase I 효소, phase II 효소, transporter, nuclear receptor로 나눌 수 있습니다. Phase I 반응은 주로 Cytochrome P450 (CYP)라는 효소들에 의해서 일어나고, 산화환원 반응, 가수분해 반응을 통해 화합물의 분자구조가 물에 더 잘 녹도록 바꿔주는 역할을 합니다. Phase II 반응은 작용기를 분자 구조에 추가해주는 반응입니다 (conjugation). Phase II 반응을 일으키는 효소들이 분자의 친수성을 증가시켜 줄 수 있는 작용기를 분자 구조에 더해주면서 반응이 일어납니다. Phase I에 의한 생성된 대사체가 phase II 반응을 거치게 되는데, 항상 phase I, phase II 순서로 반응이 일어나는 것은 아니고, phase II만 거치는 약물도 존재합니다. Transporter는 장벽에도 발현이 되어 있지만, 간과 신장에도 발현되어 있습니다. 간에서는 약물 혹은 약물 대사체들을 담관(bile duct)으로 배출해서 다시 장을 통해 밖으로 배출되도록 합니다. Nuclear receptor는 약물 혹은 약물 대사체에 의해서 활성화가 되는데, Nuclear receptor가 활성화 되면, phase I 과 phase II 효소 및 transporter의 발현을 증가시킴으로써 약물 대사가 더 활발하게 일어나도록 하는 작용을 합니다. 

3. Distribution
약물이 간을 통과해서 순환계에 들어가게 되면, 혈액내에 있는 단백질과 다양한 기관에 발현되어있는 단백질들과 상호작용을 하게 됩니다. 약물이 타겟 단백질이 있는 지점에서 활성을 나타낼 수 있는 농도로 존재한다면, 약효를 나타내지만 다른 단백질들과 결합하게 됨으로써 농도가 감소하게 되면 약효를 나타낼 수가 없게 됩니다. 혈장 단백질이 혈액 내에서 약물의 농도를 감소시키는 중요한 요인 중에 하나로 작용합니다.
뇌에 있는 혈관들은 보통 혈관들과는 달리 tight junction에 의해서 혈관 벽이 닫혀있고, transporter가 분포되어 있어 쉽게 화합물들이 혈관을 통과할 수 없도록 구성되어 있습니다. 뇌에 있는 혈관벽을 blood brain barrier(BBB) 라고 부르는데, 뇌에 전달되기 위해 개발된 약물의 경우 BBB를 통과해야 약효를 나타낼 수 있기 때문에 BBB를 통과하는 부분이 중요하게 연구가 되고 있습니다.

4. Toxicity
약을 개발하는데 있어서 가장 중요하게 보는 독성 중에 하나는 암 유발성입니다. 장기간 투여해야 하는 약의 경우, 오랜 기간 부작용이 축적되면 암을 유발할 수 있기 때문에 이러한 독성을 보기 위해 설치류에 2년 동안 약물을 투여해서 암 유발성을 확인하고 있습니다. 설치류에 대한 암 유발성 실험이 많이 수행되어 왔기 때문에 이러한 데이터를 확보해서 암 유발성을 예측할 수 있는 예측 모델들이 개발이 되어 있습니다. DNA에 손상을 일으켜서 암을 유발하는 경우에는 자세한 기작을 이해하기 위해 박테리아나 세포에 실험을 함으로 DNA 손상이 유발되는지 확인을 할 수 가 있습니다.
심장 독성은 약물이 심장에 존재하는 hERG (the human Ether-a-go-go-Related Gene) 이온 채널에 영향을 주면서 부정맥을 유발하는 경우에 발생할 수 있습니다. 약물 대사가 일어나는 기관에서는 약물 대사 효소에 의해 생성된 약물 대사체의 구조가 높은 반응성을 나타내면서, 무작위적인 반응을 통해 조직에 손상을 일으켜 독성이 유발 될 수 있습니다. 간 독성, 신장 독성은 많은 경우 대사체에 의한 기관 손상으로 나타나게 됩니다. 골수에 있는 줄기 세포로부터 혈액과 면역 세포들이 생성되는데, 골수에 손상을 일으키는 경우 혈액 독성이나 면역 독성으로 나타날 수 있으며, 중추 신경이나 말초 신경에 손상을 일으키는 화합물들은 신경계에 부작용을 나타내면서 마비가 일어나거나, 감각 기관의 기능 손실을 동반할 수 있습니다.

참고문헌
1. Hyun Kil Shin et al., Predicting ADME properties of Chemicals, Handbook of computational chemistry, 2016
2. Andrew D. Wallace, Toxic endpoints in the study of human exposure to environmental chemicals, Progress in molecular biology and translational science, 2012

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신현길 (연세대학교, 생명공학과)
컴퓨터는 게임기인줄 알고 살아왔었는데, 컴퓨터라는게 아주 유용하고 나의 수고를 덜어줄 수 있는 좋은 도구라는 것을 대학원 과정 중에 깨닫게 되었습니다. 호기심이 많아서 MOOC에서 재미있는 강의들을 골라서 틈틈히 공부하고 있고, 취미는 외국어 공부입니다.
신약 개발에 들어가는...
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