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[바이오토픽] CRISPR의 변신: 극미량의 바이러스를 탐지하는 셜록(SHERLOCK)
생명과학 양병찬 (2017-04-14 09:29)
셜록은 유명한 유전체편집기 CRISPR를 각색한 진단도구로, 다른 진단도구들이 해결할 수 없는 문제들을 해결할 수 있을 것으로 보인다.

까마득한 소수점 아래를 나타내는 접두어 중에서, 밀리, 마이크로, 나노, 피코, 펨토, 다음에 있는 아토(atto)는 10의 -18승이다. 아토가 몰농도 등의 단위 앞에 나타나면, ppq(part per quadrillion)보다도 작은 극미량이 존재한다는 것을 뜻한다.

새로 개발된 셜록(SHERLOCK)이라는 진단시스템은 아토의 영역에서 논다. 셜록은 샘플 속에 들어있는 아토몰 수준의 바이러스를 탐지하며, 지카바이러스를 가까운 친척인 뎅기바이러스와 구별할 수도 있다. 이처럼 어마어마하게 민감하고 특이적인 도구는 다른 진단도구들이 놓칠 수 있는 질병을 탐지할 수 있으며, 간단하고 저렴하게 이용할 수 있는 매력 덩어리다. 그렇데 셜록의 가장 큰 매력포인트는 다른 데 있으니, 놀랍게도 CRISPR의 변형을 이용한다는 것이다. 오늘날 생물학계에서 맹위를 떨치고 있는 유전체편집방법 말이다.

"참으로 멋지고 훌륭한 연구다"라고 매사추세츠 의대의 에릭 손테이머 박사는 말했다. 손테이머 박사는 RNA 전문가로서 일찍이 CRISPR를 연구한 경력이 있다. 한편 하버드 대학교의 조지 처치 박사는 한 마디로 "와우!"라고 했다. 처치는 셜록의 발명자 중 한 명과 CRISPR 치료업체를 공동으로 설립했지만, 이번 연구에는 관여하지 않았다.

과학자들은 일찌감치 2010년부터 'CRISPR를 바이러스 탐지도구(참고 1)로 변형할 수 있다'는 사실을 간파했다. 그러나 CRISPR가 유전체편집기술로 대박을 치자, 바이러스를 탐지하려던 초기노력들은 그늘에 가려 맥을 못 추게 되었다. CRISPR를 개발한 과학자들은 가이드 RNA(gRNA)라는 짧은 RNA 가닥을 이용하여 Cas9라는 DNA 절단효소(일명 유전자가위)를 안내함으로써, 유전체 중의 어떤 위치라도 정확히 찾아가게 만들었다. CRISPR-Cas9은 유전자를 못쓰게 만들거나 절단된 부분에 새로운 DNA를 삽입할 수 있게 함으로써, 의학과 농업 분야에서 십억 달러짜리 산업(참고 2)을 일궈냈다. 그러나 다른 한편으로는 인간의 능력을 향상시키는 잠재력 때문에 심각한 윤리논쟁(참고 3)을 초래했다.

셜록은 두 가지 면에서 CRISPR-Cas9과 근본적으로 다르다. 즉, 셜록은 DNA가 아니라 RNA를 찾아내는 gRNA를 이용하며, Cas9 대신 Cas13a(종전 명칭: C2c2)라는 유전자가위를 사용한다. 일단 Cas13a가 표적을 절단하고 나면, 셜록은 만나는 RNA들을 닥치는 대로 절단하는데, 이를 부차적 효과(collateral effect) 또는 2차절단(collateral cuts)이라고 한다. 이번 연구를 지휘한 사람은 브로드연구소의 생명공학자 제임스 콜린스와 장펑(CRISPR를 이용한 유전체편집의 개척자)인데, 그들은 이번 연구에서 2차절단이 셜록을 이용한 진단의 근저를 이룬다는 것을 증명했다. "자연은 놀라운 도구를 많이 갖고 있다"고 장펑은 말했다.

두 사람이 이끄는 연구진이 밝힌 바에 따르면, "셜록은 바이러스 및 세균 감염, 저빈도로 나타나는 암의 변이, 다른 질병과 관련된 미세한 DNA 시퀀스 변이(즉, SNP)를 탐지할 수 있다"고 한다. (참고로, 셜록이라는 이름은 연구진이 지어낸 것으로, specific high sensitivity enzymatic reporter unlocking의 이니셜이다. 다소 껄끄럽긴 하지만, 만드느라고 고생한 흔적이 역력하다.)

연구진이 셜록을 만든 과정 및 작동원리는 다음과 같다. 셜록을 이용하여 소량의 바이러스를 탐지하기 위해, 연구진은 먼저 지카나 뎅기 바이러스가 포함된 샘플에 소위 형광리포터 RNA(fluorescent reporter RNA)를 박아놓았다. 바이러스의 RNA가 절단되면, 형광조명탄을 쏘아올리도록 말이다. 다음으로, 연구진은 (지카나 뎅기의 유전자 시퀀스를 겨냥하는) RNA 조각과 연결된 Cas13a를 풀어놓았다. 결과는 놀라웠다. Cas13a는 겨우 몇 가닥의 바이러스 시퀀스를 발견하여 절단했을 뿐인데, 뒤이어 형광리포터까지 절단하여 탐지가능한 신호를 만들어내는 게 아닌가! 이 신호는 바로 바이러스가 존재한다는 것을 의미한다. 연구진은 이상의 결과를 정리하여, 4월 13일자 《Science》에 기고했다(참고 4).

연구진은 셜록을 조작하여 DNA 표적(인간의 유전체에 들어있는 암 관련 변이 포함)도 찾아내게 만들었는데, 그 비결은 DNA를 RNA로 전환하는 효소였다. "셜록은 두 가지 유형의 핵산에 모두 잘 작용한다"라고 브로드 연구소의 생명공학자로서 이번 논문의 제1저자인 조너선 구텐버그는 말했다. "Cas13a의 진정한 이점은 '부차적 효과가 있다'는 점과 '형광리포터의 방아쇠를 당긴다'는 점이다"라고 그는 강조했다.

"CRISPR가 장래에 진단도구로 사용될 거라고 생각하니 흥분된다"라고 UC 버클리의 제니퍼 다우드나 박사(구조생물학)는 말했다. 그녀는 2012년 CRISPR-Cas9가 DNA를 편집하는 메커니즘을 최초로 밝혔으며(참고 5), UC는 최초의 발견을 둘러싸고 브로드 연구소와 피튀기는 특허전쟁(참고 6)을 치른 바 있다. 다우드나는 2011년 'CRISPR를 이용한 진단'에 집중하는 업체를 공동으로 설립했는데, 그 회사는 이와 관련된 특허권(참고 7)을 인정받았지만, 현재는 주로 유전체 조작을 다루고 있다. 다우드나는 작년에 《Nature》에 기고한 논문에서(참고 8) "Cas13과 형광리포터 RNA를 이용하여 민감한 탐지시스템을 구성할 수 있다"고 기술한 바 있지만, 이번 연구처럼 디테일한 내용을 다루지는 않았다. "이번 논문은 'Cas13을 이용하여 전사체(transcript)를 탐지한다'는 나의 핵심 아이디어에 기초를 두고 있다. 내 연구결과가 그들의 노력에 보탬이 된 것을 기쁘게 생각한다"라고 그녀는 말했다.

셜록은 특이한 유전물질을 탐지하는 CRISPR-Cas13a 시스템으로, 현재 가장 흔히 사용되는 진단기법(단백질을 탐지하는 ELISA)보다 100만 배나 민감하다. 또한 콜린스가 작년에 발표한 'CRISPR에 기반한 지카바이러스 진단법'보다도 1,000배나 민감하다(참고 9). "셜록은 (기존의 진단기법이 놓치기 쉬운) 감염이나 암 변이를 쉽게 찾아낼 뿐 아니라, 극미량의 표적을 매우 빠르게 탐지한다"라고 콜린스는 말했다.

"셜록은 필요한 화합물들을 광섬유종이(glass fiber paper) 위에 집약시키며, 대부분의 RNA 및 DNA 표적을 위해 신속히 설계될 수 있다. 게다가 재질이 튼튼하여 현장에서 충분히 사용할 수 있으며, 건당 비용이 61센트에 불과하다"라고 연구진은 말했다. 따라서 셜록은 개발도상국에서 종종 일어나는 (정확히 진단하기 어려운) 신종 감염병 사태에 대응하는 데 크게 도움이 될 것으로 보인다.

브로드 연구소는 셜록의 상업화를 적극적으로 추진하고 있으며, 아마도 이와 관련된 신생 바이오업체를 출범시킬 것으로 보인다. 그러나 진단도구가 출시되려면, 미  FDA와 같은 규제기관의 승인과정을 통과해야 한다.

【참고 동영상】 셜록: CRISPR로 질병을 탐지한다

※ 참고문헌
1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2976250/
2. http://www.sciencemag.org/news/2017/02/how-battle-lines-over-crispr-were-drawn
3. http://www.sciencemag.org/news/2015/12/inside-summit-human-gene-editing-reporter-s-notebook
4. http://science.sciencemag.org/lookup/doi/10.1126/science.aam9321
5. http://science.sciencemag.org/content/337/6096/816.long
6. http://www.sciencemag.org/news/2017/02/round-one-crispr-patent-legal-battle-goes-broad-institute
7. http://patft.uspto.gov/netacgi/nph-Parser?Sect1=PTO2&Sect2=HITOFF&p=1&u=%2Fnetahtml%2FPTO%2Fsearch-bool.html&r=1&f=G&l=50&co1=AND&d=PTXT&s1=9260752&OS=9260752&RS=9260752
8. http://www.nature.com/nature/journal/v538/n7624/full/nature19802.html
9. http://www.cell.com/fulltext/S0092-8674(16)30505-0

※ 출처 Science http://www.sciencemag.org/news/2017/04/new-crispr-tool-can-detect-tiny-amounts-viruses




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양병찬 (약사, 번역가)
서울대학교 경영학과와 동대학원을 졸업하고, 은행, 증권사, 대기업 기획조정실 등에서 일하다가, 진로를 바꿔 중앙대학교 약학대학을 졸업하고 약사면허를 취득한 이색경력의 소유자다. 현재 서울 구로구에서 거주하며 낮에는 약사로, 밤에는 전문 번역가와 과학 리포터로 활발하게 활동하...
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