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뇌질환에서 넌코딩 RNA의 기능 연구동향
뇌질환에서 넌코딩 RNA의 기능 연구동향 저자 임창임 (가톨릭대학교 성의교정)
등록일 2017.04.18
자료번호 BRIC VIEW 2017-T12
조회 2471  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
후성유전(epigenetics)은 세포가 DNA 서열 외의 DNA 메틸화(methylation), 히스톤 변형(histone modification) 및 마이크로RNA(miRNA), lncRNA(long non-coding RNA) 등을 포함하는 넌코딩 RNA를 통해 특정한 표적 유전자의 발현에 영향을 주면서 세포의 기능을 조절하는 중요한 기전이다. 본고에서는 뇌종양, 알츠하이머 뿐만 아니라 정신질환과 연관된 넌코딩 RNA의 연구 동향을 살펴봄으로써 질환의 원인과 세부 기전뿐만 아니라 향후 연구 방향과 치료제 개발에 영감이라는 작은 디딤돌을 제공하고자 한다.
키워드: Epigenetics, DNA methylation, Histone modification, Non-conding RNA, microRNA, lncRNA
분야: Genomics, Genetics
목차

1. 후성유전
2. 넌코딩 RNA
3. 다양한 뇌질환에서 넌코딩 RNA의 연구
4. 결론
5. 참고문헌


1. 후성유전

유전뿐만 아니라 환경 역시 후성유전학적 변화를 통해 발생과 행동에 영향을 줄 수 있다(그림1). 후성유전은 대개 3가지 기전을 통해 조절된다. 대표적인 예로 DNA 메틸화(DNA methylation), 히스톤 변형(histone modification) 및 넌코딩-RNA (noncoding RNA)를 포함한 복잡한 기작을 통해 상호작용하여 이루어진다. 예를 들면 비스페놀 A는 어미 생쥐의 행동뿐만 아니라 새끼에게도 영향을 준다. 특히, 비스페놀 A는 새끼의 피질과 해마의 DNA 메틸화효소인 DNMT1과 DNMT3A의 발현 조절을 통해 특정 뇌 부위 특이적이고 성별 특이적으로 ERa의 발현에 영향을 미친다는 것을 보고한 바 있다[2].

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그림 1. 뇌 질환에 영향을 미치는 요인[1].



2. 넌코딩 RNA

넌코딩 RNA는 단백질로 번역되지 않고 특정 유전자의 전사 후 과정에 작용하여 mRNA의 분해, 안정성 등에 영향을 미치는 RNA로, 그 길이에 따라 3가지로 분류된다. small ncRNA는 200개의 뉴클레오티드 미만으로 이루어져 있으며 대표적으로는 miRNA, siRNA, piRNA가 알려져 있으며, medium ncRNA는 60-300개의 뉴클레오티드로 이루어진 small nucleolar RNA (snoRNA)라고도 명명한다. long ncRNA (lncRNA)는 long intergenic ncRNAs (lincRNAs) 또는 macroRNA로도 부르며 200개 이상의 뉴클레오티드로 이루어져 있다.

3. 다양한 뇌질환에서 넌코딩 RNA의 연구

뇌질환과 연관된 몇 가지 넌코딩 RNA를 정리하면 그림 2와 같다.

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그림 2. 뇌질환과 연관된 넌코딩 RNA.



3.1 뇌종양

종양에서의 넌코딩 RNA의 기능 연구는 miRNA에서 중점적으로 이루어지고 있으며, 폐암, 유방암, 췌장암 등에서 이들의 역할과 진단 및 예후 등의 바이오마커로써의 가능성이 제시되고 있다. 신경 교종은 정상 뇌조직에 풍부하게 존재하고 있는 신경 교세포에서 기원한 종양을 말하며 조직학적인 악성도를 기반으로 4가지의 등급으로 분류한다. 조직학적 기준으로는 핵의 비정형성, 유사분열성, 혈관내피세포의 증식, 괴사 등이 있으며, 이러한 기준들이 충족되면 신경교종 중 가장 악성인 4등급의 교모세포종으로 진단한다. 뇌종양 가운데 교모세포종(glioblastoma, GBM)은 악성도가 가장 높은 종양으로, 전체 뇌종양의 12~15%를 차지하며, 뇌 교종의 50~60%를 차지하는 뇌에 발생하는 단일 종양 중 가장 많이 발생하는 종양으로 알려져 있다. GBM은 매우 빠르게 성장하는 종양이며 이로 인해 뇌압이 급속히 상승하여 두통, 메슥거림, 구토 등이 있으며 성인의 경우에는 경련이 자주 발생하는 것으로 알려져 있다. 이외에도 종양 자체 또는 종양에 동반된 뇌 부종으로 인해 인근 신경의 기능이 저하되어 사지 운동 또는 감각 저하, 얼굴마비, 언어장애, 인지기능 저하, 좌-우 구분 장애 등 다양한 증상이 나타난다. 이러한 신체 일부의 신경학적 결손은 종양의 발생 위치에 따라 매우 다양하다. 뇌종양과 넌코딩 RNA에 관한 연구 결과는 다른 암에 비해 상대적으로 적은 것으로 보인다. 최근에 스페인 Manterola 연구진은 25명의 교모세포종과 대조군의 혈청 미세소낭(microvesicle)에서 교모세포종에서 특이적인 넌코딩 RNA인 RNU6-1과 두 종류의 microRNAs인 miR-320과 miR-574-3p를 발굴하고 다른 50명의 환자에서 검증함으로써 빠르고 신뢰할 수 있는 바이오마커로써의 가능성을 제시한 바 있다(그림 3)[3].

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그림 3. 넌코딩 RNA 기반 질환 진단 연구 개요[3].



3.2 알츠하이머와 파킨슨 질환(Alzheimer & Parkinson's disease)

알츠하이머병은 치매를 일으키는 가장 흔한 퇴행성 뇌질환으로 초기에 주로 최근 일에 대한 기억력에서 문제를 보이다가 진행하면서 언어기능이나 판단력 등 다른 여러 인지기능의 이상을 동반하며 결국 모든 일상 생활 기능을 상실하는 것으로 알려져 있다. 조직학적으로 병변인 neuritic plaque와 neurofibrillary tangle 등이 관찰되고, 신경세포 소실로 인해 전반적인 뇌 위축이 관찰된다. 특히 이러한 병리적 소견은 질병 초기에는 주로 기억력을 담당하는 주요 뇌 부위인 해마와 내후각뇌피질 부위에 국한되다가 전두엽 등을 거쳐 뇌 전체로 확산되는 것으로 알려져 있다. 지금까지 과도한 β-amyloid가 뇌 세포에 축적되면서 유해한 영향을 주는 것으로 알려져 있으며, 이 외에도 뇌 세포의 tau의 과인산화, 염증반응, 산화적 손상 등도 뇌 세포 손상에 기여하여 발병에 영향을 미치는 것으로 보인다. 넌코딩 RNA와 관련하여, Faghihi 연구진은 BACE1-AS가 BACE1의 반대 가닥에서 전사되며, 알츠하이머 질환자에서 높게 발현된다는 것을 규명하였다. BACE1-AS는 전사 후 되먹임 기작을 통해 BACE1의 mRNA 안정성을 증가시켜 발현을 조절한다. 동일한 기전으로 BACE1-AS가 β-amyloid의 농도를 증가시키는 것으로 나타났다[4].

파킨슨 질환은 도파민을 분비하는 신경세포의 사멸과 루이체(Lewy body), 알파-시누클레인(α-synuclein)의 축적 등의 병리적 특징을 보이는 신경퇴행성 질환으로 알려져 있으며 miRNA이 이러한 질환에서 변화되어 있음이 알려져 있다. 예를 들어, Tan 연구진은 MiR-128이 마우스 신경 활성과 운동을 관할한다는 것을 보여준 바 있다. MiR-128 발현을 감소시킬 경우 운동 활성과 치명적인 간질을 증가시키며, 반대로 이를 과발현시킬 경우 파킨슨 질환과 간질과 유사한 비정상적인 운동 활성을 완화시킨다는 것을 제시한 바 있다[5]. Kong 연구진은 알파-시누클레인 기반의 초파리 모델에서 대규모 RNA 서열 기술을 이용하여 miR-13b, miR-133와 miR-137가 증가되어 있으며 이는 초파리에서 인간에 이르기까지 잘 보전되어 있음을 규명한 바 있다[6].

최근에는 이러한 연관성을 마이크로 RNA에서 lncRNA로 좀 더 영역을 확장시키고 있다. 그 예로 Ni 연구진은 파킨슨 환자의 substantia nigra에서 lncRNA를 탐색하여 lncRNA AL049437과 lncRNA AK021630이 현저히 변하였음을 관찰하였다. 세포 수준의 연구를 통해 미토콘드리아의 전위차 등을 조절한다는 것을 규명함으로써 파킨슨 질환과 lncRNA의 연관성을 제시한 바 있다[7].

한편 도파민은 중추 신경계에서 강력한 신경전달물질로 다양한 신경세포의 기능을 담당한다. 넌코딩 RNA는 도파민 신호전달 과정과 관련된 도파민 수용체, 수송체뿐만 아니라 도파민성 뉴런의 분화와 생존 능력에 관여하며 이를 조절한다. 도파민 신경전달은 중추신경계 기능의 중추를 담당한다. 따라서 이 시냅스 전달 과정에 문제가 생길 경우 파킨슨 질환과 같은 퇴행성 신경질환과, 조현병, 우울증, 중독 등의 정신질환을 일으킬 수 있다. 최근 이 과정에서 넌코딩 RNA가 중요한 역할을 하고 있다는 연구 결과가 제시되고 있다[8].

3.3 자폐증(Autism)

자폐증은 3세 이전부터 언어 표현-이해, 애착 행동, 아이들과 놀이에 대한 관심이 저조해지는 양상으로 나타난다. 3세 이후에는 또래에 대한 관심이 현저히 감소하고, 반복 행동, 놀이행동의 심각한 위축, 인지 발달 저하 등이 동반되는 발달 장애로 알려져 있다. 자폐증에서 지적장애가 75%에 이를 정도로 흔하고 경련성 질환도 높은 빈도로 발견된다. 이러한 장애와 관련한 넌코딩 RNA 연구 결과에 의하면, SNORD115 유전자 클러스터를 포함하는 염색체가 자폐증을 가진 5%에서 중복되어 있으며 마우스 모델에서도 유사한 자폐증을 보이는 것으로 나타났으며[9, 10, 11], 최근 Ziats 연구진은 사후 뇌조직을 사용하여 자폐증 조직의 전두엽 피질과 소뇌에서 약 200개의 lncRNA가 대조군에 비해 다르게 발현된다는 것을 제시한 바 있다[12]. 2013년 Ziats 연구진은 폐증 스펙트럼 장애를 겪은 사람의 사후 뇌조직을 사용하여 33,000개의 annotated lncRNAs와 30,000 mRNA transcripts를 분석하여 약 200여가지의 특이적인 lncRNA를 규명한 바 있다(그림4)[13]. 또한 Wang 연구진은 게놈 상에서 자폐증 스펙트럼 장애와 연관된 시냅스에서 HANK2-AS와 BDNF-AS 등의 19가지의 lncRNA를 규명한 바 있다[14]. 가장 최근에 DeWitt 연구진은 lncRNA인 MSNP1AS가 자페증 스펙트럼 장애(autism spectrum disorder)를 가진 사람의 대뇌피질에서 12배 높다는 것을 관찰하고 이를 사람의 신경 전구 세포에서 과발현시켰을 때 뉴런 프로세스의 안정성에 관여하는 moesin 단백질 발현을 감소시킨다는 것을 규명하였다[15]. 한편, 마이크로 RNA가 다양한 생물학적 기능과 관련되어 있다는 것은 잘 알려져 있었지만 조건화된 행동에 어떤 역할을 하는가에 관하여는 거의 알려진 바가 없었는데, Guven-Ozkan 연구진은 초파리를 이용하여 MiR-980이 성체 여러 영역에서 기억을 억제하며 MiR-980 억제에 의해 기억의 획득과 안정성이 모두 증가한다는 것을 증명하고 MiR-980의 표적이 자페증 민감성 유전자로 알려진 A2bp1이며 이를 조절함으로 뉴런의 활성 상태를 조율한다는 것을 제시한 바 있다[16].

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그림 4. 전두엽 피질과 소뇌에서 자폐증과 연관된 넌코딩 RNA[10].



3.4 조현병(Schizophrenia)

조현병은 사고 체계와 감정 반응의 전반적인 장애로 통합적인 정상 사고를 하지 못하는 일종의 만성 정신 장애라고 할 수 있으며, 망상, 환청, 와해된 언어, 정서적 둔감 등의 증상과 더불어 사회적 기능 장애를 일으킬 수 있는 질환으로 알려져 있다. 신경전달물질의 균형이상, 대뇌의 구조및 기능이상, 유전적 소인, 비이상적인 신경증식 및 환경적·사회문화적인 요인 등이 주요 요인인 것으로 알려져 있다. 넌코딩 RNA와 조현병과의 관련 연구에 의하면 MiR-132, MiR-137과 MiR-181b가 조현병과의 연관성이 제시되었다[17]. 예를 들면 MiR-137이 EFNB2의 발현을 억제하며, 조현병 환자의 말초혈액에서 비정상적으로 발현되어 있다는 것이 Wu 연구진에 의해 규명된 바 있다[18].

3.5 중독(Addiction)

<알코올 중독 (Alcoholism)>

만성 알코올 섭취는 뇌에서의 유전자 발현의 변화로 신경 화학적 변화를 유도한다. 최근 알코올 중독에서의 넌코딩 RNA가 어떤 역할을 하는가에 대해서는 초기이며, 최근 Kryger 그룹은 NEAT2로도 알려져 있는 MALAT1가 알코올 중독자 및 쥐의 소뇌에서 높게 발현되어 있으며 해마와 뇌간에서도 증가되어 있음을 관찰하였다. 이는 알코올에 의한 중추신경계 작용에서 MALAT-1의 중요한 역할을 할 것임을 시사한다[19]. 알코올의 항불안제 효과는 알코올 섭취에 중요한 요인으로 보이며 마이크로 RNA에 의한 유전자 발현 조절은 신경의 신호전달과정 및 행동에 중요한 후성유전학적 기전으로 작용할 것이다. 최근 Teppen 연구진은 이러한 알코올에 의해 유도되는 불안 완화의 기전에서 마이크로 RNA의 역할을 규명하고자 급성 알코올에 의한 불안 완화(anxiolysis)를 쥐에서 측정하고 편도체(아미그달라, amygdala) 조직을 이용하여 마이크로RNA의 프로파일을 분석함으로써 MiR-494의 발현이 뚜렷하게 감소하며 CBP, p300, 와 Cited2가 증가함을 관찰하였다. 이는 편도체에서의 MiR-494의 발현 감소가 크로마틴 리모델링의 중요한 조절 기전에 기여함으로써 불안 완화와 연관된다는 것을 시사한다[20]. 한편, 시냅스에서 국지적인 mRNA의 해독은 시냅스의 구조와 기능에 중요하며, 특히 만성적인 알코올을 섭취하는 사람의 경우 이 시냅스에 존재하는 마이크로RNA가 mRNA 번역에 영향을 미치며 지속적으로 변한다는 것이 보고된 바 있다[21].

<니코틴 중독 (nicotine addiction)>

국내 연구진은 마우스에 니코틴 정맥 주사에 의한 하베눌라(Habenula, 고삐핵으로도 부르며 대뇌 변연계의 신경 회로에서 신경 신호전달을 중계하는 것으로 알려져 있음) 핵의 miRNA와 mRNA의 연관성을 mirConnX integrator와 KEGG pathway mapping을 통해 분석함으로써 니코틴 중독에 관여하는 상호 작용을 제시한 바 있다[22]. 또한 최근 Wang 연구진은 MiR-210의 억제효과를 새끼 생쥐에서 니코틴에 의한 저산소성 허혈에 의한 손상 회복을 통해 보여준 바 있다[23].

<코카인 중독 (cocaine addiction)>

Bannon 연구진은 11명의 코카인 중독자의 사후 중뇌 조직에서 유전자 칩으로 분석하여 HOTAIRM1, RP11-309G3.3, RNF219-AS1, TRAF3IP2-AS1 등의 lncRNA의 발현이 대조군과 비교하여 뚜렷하게 다르다는 것을 찾고 quantitative real-time PCR과 in situ hybridization 조직화학 염색법으로 이들의 세포 내 위치를 확인한 바 있다[24].

4. 결론

본고를 통해 마이크로 RNA뿐만 아니라 최근에는 lncRNA에 이르기까지 다양한 넌코딩 RNA가 뇌종양과 더불어 알츠하이머 및 파킨슨 질환과 조현병, 중독 등 정신적 질환과도 연관이 있음을 살펴보았다. 유전체 분석 등의 대량 분석 기술을 통해 관련 넌코딩 RNA와 각각의 표적 mRNA 등을 탐색하고 있으나, 이들의 세부적인 표적 연구는 아직 미흡한 것으로 사료된다. 또한 바이오마커로서의 가능성은 현재 뇌종양에 국한되어 제시되고 있으며, 여전히 초기 단계에 머물러 있는 것으로 보인다. 특히 뇌 조직이라는 특성상 이에 대한 연구는 사후 조직을 사용하거나 마우스 및 초파리 등의 모델을 이용한다는 점에 제한이 있으며, 다양한 신경세포의 조직망을 모사할 수 있는 in vitro 시스템 역시 세부 기전 연구의 발목을 잡고 있는 것으로 사료된다. 따라서 각 넌코딩 RNA의 표적 유전자 탐구와 세부 기전연구 및 여러 뇌질환 진단을 위한 다양한 시도가 필요할 것으로 사료된다.

5. 참고문헌

==> PDF 참조

본 자료는 BRIC-KOBIC "유전체 연구동향" 정보제공자 모집으로 작성되었습니다.
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임창임(2017). 뇌질환에서 넌코딩 RNA의 기능 연구동향. BRIC View 2017-T12. Available from http://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=2720 (Apr 18, 2017)
* 자료열람안내 본 내용은 BRIC에서 추가적인 검증과정을 거친 정보가 아님을 밝힙니다. 내용 중 잘못된 사실 전달 또는 오역 등이 있을 시 BRIC으로 연락(member@ibric.org) 바랍니다.
 
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