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대식세포 매개 염증반응에서 비고전적 염증복합체의 최신 연구 동향
대식세포 매개 염증반응에서 비고전적 염증복합체의 최신 연구 동향 저자 이영수 (청주대학교 제약공학과)
등록일 2017.04.13
자료번호 BRIC VIEW 2017-T11
조회 2024  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
염증(inflammation)이란 우리 몸을 외부 병원균으로부터 보호하는 대표적인 선천성 면역반응(innate immunity)으로, 대식세포(macrophage)가 주요한 염증 세포로 알려져 있다. 그람 음성균 세포벽의 구성요소의 하나인 lipopolysaccharide (LPS)는 대식세포 매개 염증반응을 유발하는 대표적인 병원성 물질로 알려져 있으며, 대식세포 표면에 발현하는 Toll-유사 수용체 4 (Toll-like receptor 4, TLR4)에 결합하여 염증성 싸이토카인 및 물질들의 분비를 통해 염증반응을 유도한다. 이러한 염증반응은 세포 내에 존재하는 염증복합체 (inflammasome)에 의해서도 유도되는데, 염증복합체가 활성화될 경우, 염증반응에 의한 세포사인 pyroptosis 및 염증성 싸이토카인인 인터루킨-1 베타(interleukin-1β, IL-1β)와 인터루킨-18(IL-18)의 분비가 증가된다. 흥미롭게도, 최근 연구에 따르면, 대식세포 매개 염증반응에서 마우스 caspase-11 및 그 인간 동족체(homologues)인 caspase-4/5 또한 pyroptosis와 IL-1β 및 IL-18의 분비를 유도하는 것으로 알려졌으며, 이들은 그람-음성균으로부터 유래한 세포 내 LPS (intracellular LPS)를 직접 인식하여 염증반응을 유도하는 것으로 밝혀졌다. 이들 caspase-4/5/11은 기존 고전적인 염증복합체와 유사한 기능을 보이지만, 그 분자 기전이 확연히 구분된다 하여 ‘비고전적 염증복합체(non-canonical inflammasome)’라 명명되었다. Caspase-4/5/11 비고전적 염증복합체는 세포 내 LPS를 직접적으로 인식하여 caspase-4/5/11 중합체(oligomers)를 형성 및 활성화되어, pyroptosis와 IL-1β 및 IL-18의 분비를 촉진한다. LPS는 식세포 작용에 의해 세포 내로 이동된 그람 음성균을 포함하는 vacuoles을 구아닐산 결합 단백질(guanylate-binding proteins; GBPs)이 용해시켜 세포 내로 노출되어 caspase-4/5/11에 의해 인식된다. In vivo 마우스 실험을 통해, 비고전적 염증복합체가 과도한 양의 LPS에 의해 유발되는 전신성 염증 반응인 패혈성 쇼크(septic shock)를 유발함으로써 외부 병원균을 신체로부터 효과적으로 제거하는데 중요하게 작용하는 인자로 밝혀졌으며, caspase-11이 결핍된 마우스에서는 과도한 LPS에 의한 패혈성 쇼크의 발생이 현저히 줄어드는 것으로 확인되었다. 이러한 결과들을 종합해 볼 때, caspase-4/5/11에 의한 비고전적 염증복합체는 고전적 염증복합체와는 확연히 구분되는 독자적인 분자세포학적 기전을 통해 세포 내 LPS에 의해 유도되는 염증반응에 주요하게 작용함을 알 수 있으며, 이러한 비고전적 염증복합체 연구를 통해 대식세포 매개 염증반응의 새로운 이해 및 이를 타겟팅하는 치료제 개발에 중요한 통찰(insight)을 제공할 것으로 기대된다.
키워드: Non-canonical inflammasome, Caspase-4/5/11, Intracellular LPS, Gram-negative bacteria, Inflammatory response, Macrophage
분야: Immunology
목차

1. 서론
2. 본론
  2.1 염증복합체의 활성화 및 구조
    2.1.1 고전적 염증복합체의 활성화 및 구조
    2.1.2 비고전적 염증복합체의 활성화 및 구조
  2.2 대식세포 매개 염증 반응에서 비고전적 염증복합체의 기능
    2.2.1 Caspase-11 비고전적 염증복합체의 발견
    2.2.2 Caspase-11: 세포 내 LPS를 직접적으로 인식하는 센서
    2.2.3 세포 내 LPS는 어떻게 caspase-11에 의해 인식되나?
    2.2.4 Caspase-11 비고전적 염증복합체의 활성화
    2.2.5 Gasdermin D: Caspase-11 비고전적 염증복합체에 의한 pyroptosis 및 IL-1β, IL-18 분비 과정의 필수 인자
  2.3 LPS에 의한 패혈성 쇼크에서의 비고전적 염증복합체의 기능
3. 결론 및 맺는 말
4. 참고문헌


1. 서론

염증은 외부 병원균으로부터 우리 몸을 방어하는 일련의 생물학적 과정으로 열, 발적, 부종, 통증 및 기능의 상실 등의 특징을 나타낸다. 대식세포에 의해 유도되는 염증반응은 대표적인 선천성 면역반응으로[1-4], 대식세포 표면에 발현하는 패턴 인식 수용체(pattern recognition receptors, PRRs)에 의한 병원균 연관 분자 패턴(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)의 결합에 의해 개시된다[3-5]. 현재 여러 종류의 패턴 인식 수용체가 규명되었는데, 대표적으로 세포 표면 및 엔도좀 막(endosome membrane)에 위치하는 톨-유사 수용체(Toll-like receptors, TLRs), c-타입 렉틴 수용체(c-type lectine receptors, CLRs)과 세포 내부에 존재하는 RIG-유사 수용체(RIG-like receptors, RLRs), 엡센트 인 멜라노마 2-유사 수용체(absent in melanoma 2-like receptors, ARLs), NOD-유사 수용체(NOD-like receptors, NLRs), 및 루신-풍부 반복 영역(leucine-rich repeats, LRRs) 등이 존재한다[6, 7]. 이러한 패턴 인식 수용체 중 가장 많은 연구가 진행된 수용체는 톨-유사 수용체 4(TLR4)로, 그람-음성균(Gram-negative bacteria) 세포벽의 구성 성분 중 가장 병원성이 높은 분자인 lipopolysaccharide (LPS)를 세포 외부에서 인식하여 염증반응을 유도한다[7]. 톨-유사 수용체 4에 의한 세포 외부 LPS의 인식은 대식세포에서 염증반응을 즉각적으로 유도하여, 세포 내 염증반응 관련 신호전달 분자들 및 NF-B, AP-1 또는 IRFs 등과 같은 염증반응에 중요하게 작용하는 신호전달 경로를 활성화 시켜, 그 결과 염증반응 관련 유전자들(염증성 싸이토카인들, cyclooxygenase-2 및 inducible nitric oxide synthase 등)의 발현 및 염증성 물질들(nitric oxide, prostaglandin E2 등)의 생성을 증가시킨다[5, 8-10]. 흥미롭게도, 최근에는 병원균, 특히 그람-음성균 감염 결과 세포 외 LPS (extracellular LPS)에 의해 유도되는 대식세포 매개 염증반응 및 선천성 면역반응에 대한 연구 패러다임 및 방향성이 변화하고 있다[11].

앞서 언급했던, 세포 내 존재하는 패턴 인식 수용체들은 병원균 연관 분자 패턴의 인식을 통해 염증복합체(inflammasome)을 형성하게 되고, 이 염증복합체의 형성 및 활성을 통해 대표적 염증성 caspase인 caspase-1을 순차적으로 활성화한다[12-14]. 활성된 caspase-1은 염증반응에 의한 세포 계획사(programmed cell death)인 pyroptosis 및 염증성 싸이토카인인 인터루킨-1 베타(interleukin-1β; IL-1β)와 인터루킨-18(IL-18)의 분비를 유도한다[13, 15, 16]. 흥미롭게도, 최근 연구에 의하면, 또 다른 종류의 caspase인 caspase-11이 그람-음성균에서 유래한 세포 내 LPS (intracellular LPS)를 직접적으로 인식해 caspase-1에 의한 염증성 싸이토카인(IL-1β 및 IL-18)의 분비를 유도함과 동시에 caspase-1-비의존적으로 pyroptosis를 유도하는 것으로 밝혀졌다[17]. Caspase-11에 의한 염증반응은 caspase-1를 활성화 시키는 고전적인 염증복합체와 비교해 볼 때 비슷한 활성화 양상을 보이지만, 그 구성 요소 및 활성화에 대한 분자 기전은 대식세포 매개 염증반응에서 확연히 구분되어 다르다는 점이 확인되었으며, 그 결과 caspase-11 구성체를 고전적 염증복합체와 구분하여 ‘비고전적 염증복합체(non-canonical inflammasome)’라 명명하였다[15, 17-23].

따라서, 이 동향리포트를 통해 대식세포 매개 염증반응 시, caspase-11에 의한 비고전적 염증복합체 활성화에 대한 최근 연구 동향을 기술하고자 하며, 더불어 caspase-11 비고전적 염증복합체의 타겟팅을 통한 염증성 질환들(inflammatory diseases) 및 감염성 질환들(infectious diseases)에 대한 치료제 개발 가능성을 제시하고자 한다.

2. 본론

2.1 염증복합체들의 활성화 및 구조

2.1.1 고전적 염증복합체(Canonical inflammasomes)의 활성화 및 구조

고전적 염증복합체는 세포 내 패턴 인식 수용체인 NLRs 또는 비NLR형 수용체들과 어답터(adapter) 분자인 ASC 및 비활성화 형태의 pro-caspase-1이 서로 결합하여 구성 된 큰 단백질 complex로서, 비활성화 형태인 pro-caspase-1의 가수분해 및 성숙 과정을 통해 활성화 형태인 caspase-1으로 전환시키고, 그 결과 대식세포의 염증성 세포사인 pyroptosis 및 염증성 싸이토카인인 IL-1β 및 IL-18의 분비를 촉진해 염증반응을 유도하는 것으로 알려져 있다[13, 16]. 현재 다양한 종류의 NLRs 및 비NRL형 수용체가 규명되었으며, 각 수용체에 특이적인 여러 자극에 의한 고전적 염증복합체 활성화 관련 연구가 활발히 진행 중이다[13, 16].

NLRC4 고전적 염증복합체

NLRC4는 apoptotic-protease activating factor 1 (APAF1)과 구조적으로 유사한 단백질로 처음 발견되었으며, 박테리아 운동 조직인 flagellin 및 박테리아 독성 인자(virulent factor)에 반응하여 고전적 염증복합체를 구성 및 활성화되는 것으로 알려졌다[24-28]. NLRC4 고전적 염증복합체는 구조적으로 N-terminal CARD motif, the nucleotide-binding and oligomerization domain (NACHT) motif, and C-terminal LRRs 세 부분으로 구성되어 있으며, CARD motif를 통해 pro-caspase-1과 결합하여 비고전적 염증복합체를 구성한다(그림 1A). 앞서 언급한 바와 같이, NLRC4는 CARD motif를 갖고 있기 때문에 pro-caspase-1과의 결합에 있어 어답터 분자인 ASC를 필요로 하지 않으며, CARD motif를 이용해 pro-caspase-1의 CARD motif와의 동형 결합(homotypic binding)을 통해 직접적으로 결합한다.

NLRP1 고전적 염증복합체

NLRP1은 고전적 염증복합체를 구성하는 NLR family 중 가장 먼저 발견된 단백질이다[29]. 한 가지 종류만 존재하는 인간 NLRP1은 N- terminal pyrin domain (PYD), NACHT, LRRs, a functional to find domain (FIIND), and C-terminal CARD로 구조로 이루어져 있는 반면, 마우스 NLRP1은 NLRP1A, NLRP1B 및 NLRP1C 등의 다양한 아형들(isoforms)이 존재하는데, 이들은 서로 구조적으로 유사하며, 인간 NLRP1과 비교하여 PYD motif가 없는 것이 특징이다(그림 1B)[16]. NLRP1은 pro-caspase-1과 CARD motifs를 통한 동형 결합으로 직접 결합하며, NLRC4와 동일하게 pro-caspase-1과의 결합에 어답터 분자인 ASC를 필요로 하지 않는다(그림 1B). NLRP1은 Bacillus anthracis 독소(toxin)와 반응하여 고전적 염증복합체를 형성 후 활성화되는 것으로 알려져 있으며, 이는 Nlrp1 유전자가 결핍된 마우스에서 caspase-1의 활성화 및 pyroptosis, 그리고 IL-1β의 분비가 억제되는 것이 관찰되어 확인되었다[30, 31].

NLRP3 고전적 염증복합체

Cryopyrin으로도 알려져 있는 NLRP3는 구조적으로 N-terminal PYD motif, NACHT motif, and C-terminal LRRs 세 부분으로 구성되어 있다(그림 1C). NLRP3는 다양한 종류의 자극에 반응하여 활성화 되는 것으로 알려져 있으며[32, 33], 이러한 자극을 통해 NLRP3가ASC 및 pro-caspase-1과 복합체를 이루어(그림 1C) 고전적 염증복합체를 형성한 후 활성화되어 염증반응을 유도한다. NLRP3는 다른 종류의 NLRs인 NLRC4 및 NLRP1와는 다른 방식으로 pro-caspase-1과 결합하는 것으로 알려져 있다. NLRP3는 ASC라는 어답터 분자를 매개로 pro-caspase-1과 결합하는데, NLRP3의 PYD motif와 ASC의 PYD motif가 서로 결합을 한 후, ASC의 또 다른 motif인 CARD motif를 이용해 pro-caspase-1의 CARD motif와 결합하여 NLRP3-ASC-pro-caspase-1 고전적 염증복합체를 형성한다[13].

AIM2 고전적 염증복합체

AIM2는 세포 내 핵산을 인식하여 활성화되는 분자로 발견되었다. 세포 내 병원균 및 숙주 세포의 핵산을 인식하여 pro-caspase-1을 활성화하여 염증반응을 유도하는데, 이 때 다른 종류의 염증 관련 분자들인 NLRs, TLRs 및 인터페론에 의한 신호전달 과정은 전혀 활성화되지 않는 것으로 밝혀졌다[34]. AIM2는 p200 단백질 family의 한 종류로, N-terminal PYD와 C-terminal hematopoietic IFN-inducible nuclear protein (HIN) domain으로 구성되어 있다(그림 1D). Francisella tularensis, cytomegalovirus 및 vaccinia virus 등과 같은 우리 몸을 침입한 외부 병원균에서 유래한 세포 내 핵산을 AIM2가 직접적으로 인식함으로써 AIM2 고전적 염증복합체를 형성하는데, AIM2 고전적 염증복합체는 AIM2와 어답터 분자인 ASC가 PYD motifs를 통한 결합과 ASC와 pro-caspase-1가 CARD motif를 통한 결합으로 형성된다(그림 1D)[35, 36]. 이러한 AIM2-ASC-pro-caspase-1 복합체는 스펙(speck)이라는 별모양의 가지를 지닌 필라멘트(star-shaped branched filaments) 형태를 구성하는데, 이 speck은 pro-caspase-1의 활성화를 유도하는 기반(platform)으로 작용하여 AIM2 고전적 염증복합체의 활성화를 유도하는데 중요하게 작용한다[37-39]. 이러한 speck 구조는 NLRC4, NLRP1, 및 NLRP3와 같은 다른 종류의 고전적 염증복합체에서도 관찰되는데[40-42], 이는 비록 다른 종류의 고전적 염증복합체를 활성화시키는 자극이 서로 다를지라도, speck 구조의 형성이 고전적 염증복합체의 활성화에 필수적인 기반 구조일 가능성을 의미한다.

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그림 1. 고전적 염증복합체의 활성화 및 구조. (A) NLRC4와 (B) NLRP1 (마우스 NLRP1 아형들의 경우 [PYD] 결실)는 pro-caspase-1과 CARD motif를 통해 결합하여 고전적 염증복합체를 형성한다. 반면, (C) NLRP3와 (D) AIM2는 ASC라는 어답터 분자를 매개로 pro-caspase-1과 결합하여 고전적 염증복합체를 형성한다. 고전적 염증복합체 형성 후, pro-caspase-1은 caspase-1으로 가수분해 되어 활성화된다. LRR, Leucine-rich repeat; NRL, nucleotide-binding oligomerization domain (NOD)-like receptor; caspase, cysteine-aspartic protease; CARD, caspase recruit domain; NACHT, nucleotide-binding and oligomerization domain; FIIND, function to find domain; AIM2, absent in melanoma 2; PYD, pyrin domain; HIN, hematopoietic interferon-inducible nuclear proteins. *Autocatalytic cleavage

2.1.2 비고전적 염증복합체(Non-canonical inflammasomes)의 활성화 및 구조

모든 대식세포 매개 염증반응이 고전적 염증복합체의 활성화에 의해서만 유도되는 것은 아니며, 어떠한 특정 상황에서는 고전적 염증복합체의 활성화를 우회하여 염증반응을 유도하기도 한다. 최근 수행된 다양한 연구 결과들은, 고전적 염증복합체와는 상이한 새로운 염증복합체를 새로이 규명하였는데, 이는 고전적 염증복합체와 비교하였을 때, 염증복합체를 구성하는 구성 인자들과 염증복합체 활성화 기전이 상이하여 고전적 염증복합체와는 구분하여 ‘비고전적 염증복합체’라 명명하였다[15, 16, 22, 23]. 이들 연구에 따르면, 비고전적 염증복합체는 그람-음성균에서 유래한 세포 내 LPS를 직접적으로 인식하여 활성화되며, 그 결과 LPS-pro-caspase-11 복합체를 형성한다 [15, 19, 20]. 마우스 대식세포의 경우, pro-caspase-11의 CARD motif와 세포 내 LPS의 lipid A 부위가 직접 결합하여 비고전적 염증복합체를 형성하며(그림 2A), 사람의 경우, 마우스 pro-caspase-11와 유사하게, 마우스 capspase-11의 인간 동족체(homologues)인 pro-caspase-4/5의 CARD motifs가 세포 내 LPS의 lipid A 부위와 직접 결합하여 비고전적 염증복합체를 형성하는 것으로 밝혀졌다(그림 2B)[21, 43, 44]. 세포 내 LPS와 결합한 pro-caspase-4/5/11은 이들의 CARD motifs 간 동형 결합을 통해 중합체(oligomers)를 형성 및 활성화되고(그림 2C), 그 결과 대식세포의 pyroptosis와 염증성 싸이토카인인 IL-1β 및 IL-18의 가수분해를 통한 성숙(maturation) 및 분비를 촉진한다.

대식세포 매개 염증반응에서 비고전적 염증복합체의 활성화 과정은 다음 장에서 더욱 심도 있게 논의할 것이며, 마우스 유전학 및 생화학적 연구, 그리고 분자생물학 및 유전공학적 연구를 통해 caspase-11이 가장 먼저 비고전적 염증복합체의 주요 구성 인자로 규명되었고, 현재 진행 중인 비고전적 염증복합체에 대한 많은 연구들 중 대부분이 caspase-11에 의한 비고전적 염증복합체 활성화에 초점을 맞추고 있다는 점을 감안해, 인간 caspase-4/5보다 마우스 capsase-11에 보다 많은 초점을 맞추어 대식세포 매개 염증반응에서의 비고전적 염증복합체 기능을 논의하고자 한다.

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그림 2. 비고전적 염증복합체의 활성화 및 구조. (A) 마우스 caspase-11과 (B) 인간 caspase-4/5는 세포 내 LPS의 lipid A 부분과 직접적인 결합을 통해 비고전적 염증복합체를 형성한다. (C) LPS의 lipid A와 결합한 caspase-4/5/11은 CARD motif간 결합을 통해 중합체(oligomer)를 형성하여 활성화된다. ASC 어답터 분자를 필요로 하는 고전적 염증복합체와는 달리 비고전적 염증복합체는 lipid A와의 직접적인 결합을 통해 형성된다. CARD, caspase recruit domain

2.2 대식세포 매개 염증 반응에서 비고전적 염증복합체의 기능

2.2.1 Caspase-11 비고전적 염증복합체의 발견

대식세포 매개 염증반응 및 선천성 면역반응에서 다양한 자극에 의한 고전적 염증복합체의 활성화와 연구는 꾸준히 수행되어 왔다. 병원균 독소(toxin)는 대식세포 매개 염증반응을 유도하는 강력한 염증물질로 알려져 있어, 이러한 독소에 의한 고전적 염증복합체 활성화 연구가 진행되어 왔다. 한 연구 그룹은 콜레라 독소 B(cholera toxin B, CTB)를 이용해 대식세포 내에서 NLRC3 고전적 염증복합체 활성화에 의한 염증반응 연구를 수행하였으며, 그 결과 콜레라 독소 B가 고전적 염증복합체 및 caspase-1을 활성화시켜 대식세포의 pyroptosis 유도와 IL-1β와 IL-18의 분비를 촉진함을 발견하였다[17]. 매우 흥미롭게도, 이 연구에서 예상치 못한 결과를 확인하였는데, 콜레라 독소 B에 의한 pyroptosis 유도 및 IL-1β와 IL-18의 분비가 129S6 마우스 계통(strain)에서 분리한 대식세포에서는 전혀 관찰되지 않았는데, 이 129S6 마우스 계통은 caspase-11 유전자위(gene locus)에 다형성(polymorphism)이 존재해 기능을 갖지 못하는 caspase-11을 발현하는 것으로 밝혀졌다[17]. 또한 이 129S6 마우스 계통에 치사량의 LPS를 투여했을 경우, 야생형(wild type) 마우스에 비해 패혈성 소크(septic shock)에 의한 사망이 현저히 줄어드는 것을 확인하였다[17]. 이러한 결과들은 caspase-11 비고전전 염증복합체가 기존에 알려진 고전적 염증복합체와는 구별되는 분자생물학적 기전으로 대식세포 매개 염증반응에 중요하게 작용한다는 것을 강력히 시사한다. 또한 이 후 수행된 다양한 연구들에 의해 caspase-11에 의한 비고전적 염증복합체는 다양한 그람-음성균에서 유래한 세포 내 LPS를 직접 인식해 활성화되어 대식세포 매개 염증반응을 신속하고 강력하게 유도함을 확인하였다[18, 45-50].

2.2.2 Caspase-11: 세포 내 LPS를 직접적으로 인식하는 센서

앞서 논의한 바와 같이, caspase-11 비고전적 염증복합체는 그람-음성균에서 유래한 세포 내 LPS에 의해 활성화된다. 그러나, 음람-양성균에 의해서는 caspase-11 비고전적 염증복합체는 활성화되지 않는 것으로 알려져 있는데[46], 이러한 점은 caspase-11 비고전적 염증복합체가 그람-음성균에서 유래하는 병원성 인자, 특히 LPS를 인식하여 활성화된다는 가능성을 시사한다. 이러한 가능성은 여러 연구진에 의해 규명되었는데, 대식세포에 LPS와 콜레라 독소 B를 함께 처리한 결과 caspase-11 비고전적 염증복합체가 활성화되었다[20]. 이 경우, LPS를 세포 배양액에 처리 하였음에도 불구하고 LPS가 세포 안에 존재하는 caspase-11 비고전적 염증복합체를 활성화 시킨 이유는, 콜레라 독소 B가 세포 외부에 존재하는 LPS의 O-antigen 부위와 결합하여 세포 안으로 함께 이동시킨 carrier 역할을 했기 때문으로 확인되었다[20]. 또 다른 연구에서는, 그람-음성균 용해물(lysates)을 transfection 시킨 대식세포에서 caspase-11 비고전적 염증복합체가 활성화된 반면, 그람-양성균 용해물(lysates)을 transfection 시킨 대식세포에서는 caspase-11 비고전적 염증복합체가 활성화되지 않는 것이 확인되었다[19]. 이러한 결과들은 대식세포 매개 염증반응 시, caspase-11 비고전적 염증복합체가 그람-음성균으로부터 유래한 세포 내 LPS를 인식하여 활성화된다는 점을 강력히 시사한다.

Caspase-11은 비고전적 염증복합체 형성 및 활성화 과정에 어답터 분자인 ASC를 필요로 하지 않는데[17], 이는 caspase-11과 LPS와의 직접적 결합을 시사한다. 이러한 가능성은 실험적으로 증명되었는데, 그람-음성균인 E. coli에서 발현 및 정제된 재조합 caspase-11은 그람-음성균으로부터 유래한 LPS의 오염에 의해 자연적으로 약 600 kDa 분자량 정도의 caspase-11 다합체(multimer)를 형성한 반면, 곤충세포에서 발현 및 정제된 재조합 caspase-11은 LPS의 부재로 인해 다합체를 이루지 못하였다[21]. 또한, caspase-11과 LPS와의 직접적 결합은 LPS를 transfection 시킨 대식세포에도 확인되었다[21]. Caspase-11과 LPS와의 결합력(affinity)는 세포 외 LPS 수용체인 TLR4/MD2와의 결합력과 유사한 수준임이 확인되었다[51]. 마우스 caspase-11의 인간 동족체는 caspase-4와 caspase-5 두 가지가 규명되었으나, caspase-5보다 caspase-4가 마우스 caspase-11과 조금 더 유사한 아미노산 서열을 가지고 있음이 확인되었다. Caspase-4는 인간 단구(monocytes)에서 매우 높은 수준으로 발현되며, caspase-11와 동일하게 LPS에 의한 pyroptosis를 유도한다[21]. 또한 caspase-11와 유사하게, 그람-음성균인 E. coli에서 발현 및 정제된 재조합 caspase-4는 LPS 오염에 의해 caspase-4 다합체를 형성한 반면, 곤충세포에서 발현 및 정제된 재조합 caspase-4/5는 다합체를 이루지 못하였다[21]. 생화학적 실험을 통해 확인한 결과, caspase-11(그림 2A)과 caspase-4/5(그림 2B)는 이들의 CARD motifs를 통해 LPS의 lipid A 부분과 결합하는 것으로 밝혀졌으며, LPS의 lipid A 부위만으로도 caspase-4/11과의 결합이 충분하였다[21]. 흥미롭게도, lipid A의 구조는 대식세포 매개 염증반응에서 caspase-11 비고전적 염증복합체의 활성화에 매우 중요한 결정 요소(determinant)로 알려졌는데, Penta- 또는 hexa-acylated lipid A는 caspase-11 비고전적 염증복합체를 활성화 시켜 pyroptosis를 유도하였으나, hepta-acylated lipid A는 caspase-11과 결합하지 못하였고, 그 결과 caspase-11 비고전적 염증복합체의 활성화 및 pyroptosis를 유도하지 못하였다[19]. 이러한 결과들은, 마우스 caspase-11과 인간 동족체인 caspase-4/5가 세포 내 LPS와 lipid A를 통해 결합 후, caspase 복합체(그림 2C)를 형성하여 caspase-11 비고전적 염증복합체가 활성화됨을 제시한다.

2.2.3 세포 내 LPS는 어떻게 caspase-11에 의해 인식되나?

앞에서 논의한 바와 같이, caspase-11은 그람-음성균으로부터 유래된 세포 내 LPS를 직접적으로 인식하여 caspase-11 비고전적 염증복합체 중합체를 형성하고 그 결과 활성화된다. 그러나, 어떠한 방식으로 세포 내 LPS가 caspase-11에 의해 인식되어지는가에 대한 분자생물학적 기전은 여전히 불명확한 상황이었다. 그러나 최근 다수의 연구에 의해 이 과정이 규명되기 시작하였다. 최근, 그람-음성균 유래 LPS에 의한 caspase-11 비고전적 염증복합체의 활성화 및 pyroptosis 과정에서 대식세포로부터 발현되는 1형 인터페론(type I interferon)이 필요하다는 것이 알려졌다. LPS를 transfection 시킨 대식세포에서 caspase-11 비고전적 염증복합체가 활성화되어 pyroptosis와 IL-1β 및 IL-18의 분비가 유도되었는데, 이러한 염증반응이 1형 인터페론에 의존적으로 발생하였다[18, 46, 49, 52]. 이는 1형 인터페론에 의한 타겟 유전자 발현이 caspase-11이 세포 내 LPS를 인식하여 비고전적 염증복합체를 활성화 시키는데 중요한 요소임을 의미한다. 그러나, 그람-음성균이 포함되어 있는 대식세포 내 vacuoles에서 어떻게 LPS가 세포 내 cytosol로 방출되어 caspase-11에 의해 인식되는가는 여전히 의문점이었다. 이러한 의문점도 최근 여러 연구들에 의해 풀리게 되었다. 그람-음성균이 감염된 대식세포에서 guanylate-binding protein (GBP)이라는 단백질이 caspase-11에 의한 세포 내 LPS의 인식을 유도하여 caspase-11 비고전적 염증복합체의 활성화에 중요하게 작용하였으며, 이러한 caspase-11 비고전적 염증복합체의 활성화는 GBP이 결핍된 대식세포에서는 유도되지 않았다[53]. 이러한 GBP의 기능은 더욱 구체적으로 규명되었다. GBP는 그람-음성균이 포함되어 있는 대식세포 내 vacuoles를 직접 용해(lysis)시켜 vacuoles 안에 존재하는 그람-음성균 유래 LPS를 세포 내 cytosol로 직접 방출시켜 caspase-11이 세포 내 cytosol로 방출된 LPS를 직접적으로 인식하도록 유도하여 caspase-11 비고전적 염증복합체를 활성화시켰고(그림 3A–B), 그 결과 pyroptosis와 IL-1β 및 IL-18의 분비를 증가시켰다[52]. 예상대로, 이러한 caspase-11 비고전적 염증복합체의 활성화 및 그 결과 유도되는 pyroptosis와 IL-1β 및 IL-18의 분비는 GBP이 결핍된 대식세포에서는 유도되지 않았다[52]. 이러한 결과들은, 그람-음성균의 감염 시, 그람-음성균 유래 LPS가 세포 내로 방출되어 caspase-11에 의해 인식되는 과정 및 이로 인해 유도되는 caspase-11 비고전적 염증복합체의 활성화 과정에서 GBP의 중요성 및 새로운 분자생물학적 기전을 제시한다.

2.2.4 Caspase-11 비고전적 염증복합체의 활성화

병원균이 우리 몸을 침입할 경우, 선천성 면역반응을 유도하는 면역세포, 특히 대식세포는 패턴 인식 수용체를 이용하여 효과적으로 병원균의 병원균 연관 분자 패턴을 인식하여 다양한 종류의 염증성 유전자(염증성 싸이토카인들, 항병원성 펩타이드 등)의 발현 및 염증성 물질의 분비를 빠르게 증가시켜 염증반응을 유도한다. 대표적인 병원균 연관 분자 패턴 중 하나로 알려진 LPS는 외부로부터 전해지는 염증반응 신호와 함께 세포 내부에서도 염증반응을 유도하는데, 그 결과 염증성 caspases 및 염증복합체 신호전달 경로를 활성화한다. 외부 병원균에 의한 대식세포 매개 염증반응 시, 비고전적 염증복합체의 활성화는 두 가지 순차적인 신호들 즉, 1) priming과 2) triggering에 의해 유도된다[17, 20, 54, 55].

‘Priming’은 병원균 연관 분자 패턴이 대식세포 표면에 발현하는 패턴 인식 수용체에 결합하는 과정으로, 세포 내 신호전달 과정을 통해 pro-caspase-11, pro-caspase-1, pro-IL-1β 및 pro-IL-18 등과 같은 비고전적 염증복합체 활성화에 필요한 여러 인자들의 유전자 발현을 증가시키는 역할을 한다[17, 20, 54, 55]. 그러나, 이러한 priming만으로는 caspase-11 비고전적 염증복합체를 활성화 시키지 못할 뿐만 아니라, 비고전적 염증복합체의 활성화에 의한 pyroptosis 및 IL-1β 와 IL-18의 분비가 유도되지 못하기 때문에, ‘triggering’이라는 추가적인 두 번째 신호가 caspase-11 비고전적 염증복합체의 활성화를 위해 필수적이다[19, 20]. 세포 내 LPS가 pro-caspase-11에 의해 인식되면, LPS-pro-caspase-11 complex의 중합 과정(oligomerization)을 거쳐 caspase-11 비고전적 염증복합체를 형성하며, 그 결과, 활성화된 caspase-11에 의해 대식세포 pyroptosis가 유도됨과 동시에 가수분해를 통한 성숙 과정을 거쳐 생성되어 활성화된 IL-1β 및 IL-18가 세포 외부로 분비된다(그림 3). 조금 더 구체적으로 묘사하면, 그람-음성균을 포함하는 vacuoles로부터 GBP에 의한 용해 작용에 의해 cytosol로 배출된 LPS는 활성이 없는 pro-caspase-11에 의해 인식이 되고, 그 결과 LPS-pro-caspase-11 complex를 구성한다(그림 3C). 이 complex는 pro-caspase-11에 존재하는 CARD motifs 간 동형 결합을 통해 중합체를 구성하여 caspase-11 비고전적 염증복합체를 형성 및 활성한다(그림 3D). 이렇게 활성화된 caspase-11 비고전적 염증복합체는 아직 명확히 알려지지 않은 기전을 통해 NLRP3 고전적 염증복합체를 활성화시키며(그림 3E), 그 결과 NLRP3 고전적 염증복합체에서 염증반응의 효과 분자로 작용하는 중요한 구성 요소인 pro-caspase-1이 가수분해를 통한 성숙 과정을 거쳐 활성화된 형태인 caspase-1으로 생성된다(그림 3F). 활성화된 caspase-1은 비활성 형태인 pro-IL-1β 및 pro-IL-18을 가수 분해에 의한 성숙 과정을 통해 활성화된 형태인 IL-1β 와 IL-18으로 생성하는 반면(그림 3G), caspase-11에 의한 pyroptosis에는 직접적으로 관여하지 않는 것으로 알려져 있다[17, 20]. 앞서 논의한 바와 같이, caspase-11 비고전적 염증복합체 활성화에 의해 유도되는 두 가지 대표적인 현상은 대식세포의 pyroptosis와 염증성 싸이토카인인 IL-1β 및 IL-18의 분비이며, 이러한 현상에 대한 분자생물학적 기전은 다음 장에서 조금 더 구체적으로 논의하고자 한다.

2.2.5 Gasdermin D: Caspase-11 비고전적 염증복합체에 의한 pyroptosis 및 IL-1β, IL-18 분비 과정의 필수 인자

앞 장에서 논의한 바와 같이, priming은 대식세포 매개 염증반응을 유도하는데 필수적인 신호이지만, priming 단독으로는 비고전적 염증복합체의 활성화에 의한 pyroptosis 및 IL-1β, IL-18의 분비를 유도할 수 없으며, 추가적인 신호인 triggering이 필요하다[19, 20]. 앞 선 많은 연구들에 의해, 그람-음성균의 감염에 의한 대식세포 매개 염증반응 시, 세포 내 LPS의 직접적 인식을 통한 caspase-11 비고전적 염증복합체의 활성화 및 그 결과 pyroptosis와 IL-1β, IL-18의 분비가 유도된다는 것은 이미 규명되었으나, 여전히 어떻게 pyroptosis가 유도되며, IL-1β 및 IL-18가 분비되는지에 대한 분자생물학적 기전은 여전히 불명확한 상태였고 오랜 기간 동안 큰 주목을 받지 못해왔다. 그러나, 최근 gasdermin D (GSDMD)가 세포 내 단백질이 pyroptosis 및 IL-1β, IL-18의 분비 과정에 중요하게 작용하는 인자라는 것이 밝혀졌다. GSDMD는 그 기능이 아직 명확히 밝혀지지는 않았으나, 포유류에서 매우 유사한 구조를 갖고 있는 단백질이다[56]. GSDMD는 약 480개의 아미노산으로 구성되어 있으며, amino-terminal GSDMD-N domain과 carboxy-terminal GSDMD-C domain이 linker loop로 연결된 구조로 이루어져 있다[57].

최근, 한 연구 그룹은 GSDMD가 caspase-11 비고전적 염증복합체의 활성화에 의한 pyroptosis 및 IL-1β, IL-18의 분비 과정에 필수적이라는 연구 결과를 발표하였다[58]. 이 연구 그룹은 Gsdmd 유전자가 결핍된 마우스를 제작하였고, 이로부터 분리한 대식세포에서 그람-음성균의 감염 또는 세포 내 LPS (LPS transfection)에 의한 caspase-11 비고전적 염증복합체의 활성화가 일어나지 않았으며, 그 결과 pyroptosis 및 IL-1β, IL-18의 분비가 거의 유도되지 않은 것을 관찰하였다[58]. 또한 Gsdmd 유전자가 결핍된 마우스는 야생형 마우스에 비해 치사량의 LPS의 투여에도 패혈성 쇼크의 발생 비율이 현저히 낮아 생존율이 매우 높았다[58]. 이들은 추가적인 연구를 통해, caspase-11이 GSDMD의 중앙 부위에 위치한 linker loop를 가수분해하여 amino-terminal GSDMD 절편(fragment)과 carboxy-terminal GSDMD 절편을 생성하고, 이 중 amino-terminal GSDMD 절편이 pyroptosis 및 NLRP3-의존적인 caspase-1의 활성화를 유도함을 규명하였다[58]. 이러한 연구 결과는 다른 연구 그룹에 의해서도 확인되었다. 이들 역시 Gsdmd 유전자가 결핍된 마우스를 제작하였고, 이로부터 분리한 대식세포에 LPS를 transfection 하였을 경우, 야생형 마우스 대비 caspase-11 비고전적 염증복합체의 활성화에 의한 pyroptosis 및 IL-1β, IL-18의 분비가 거의 유도되지 않았다[59]. 이들 역시, caspase-4/5/11이 GSDMD의 가운데 linker loop를 가수분해하고, 그 결과 생성된 amino-terminal GSDMD 절편이 pyroptosis를 유도하는데 필수적인 인자임을 확인하였다[59].

이러한 획기적인 연구 결과에도 불구하고, GSDMD가 어떠한 기전으로 pyroptosis 및 IL-1β, IL-18의 분비를 유도하는지에 대한 의문이 여전히 남아있었다. 흥미롭게도, GSDMD는 caspase-1의 하위 분자(downstream molecule)로, caspase-11과 IL-1β 의 성숙 및 활성화에는 전혀 영향을 미치지 못하는 것으로 밝혀졌는데[60], 이는 GSDMD가 caspase-11 비고전적 염증복합체의 활성화 과정에서 caspase-11 및 caspase-1의 하위 분자로 작용해 단지 pyroptosis와 IL-1β, IL-18의 성숙 및 분비를 도와주는 역할을 한다는 것을 의미한다. 이 후, caspase-11 비고전적 염증복합체의 활성화 과정에서 GSDMD의 기능은 더욱 구체적으로 규명되었다. 가수분해된 amino-terminal GSDMD 절편은 대식세포 원형질 막으로 이동해 고차 구조의 중합체(higher order of oligomers)를 형성하여 세포 막에 링 구조의 구멍(ring-like pores)을 형성하는 것으로 관찰되었으며, 이러한 링 구조의 구멍은 세포 내 LPS에 의해 caspase-11 비고전적 염증복합체가 활성화 된 대식세포에서만 관찰되었다[61]. 이러한 연구 결과들을 종합해 볼 때, caspase-11에 의해 중앙 linker loop가 가수분해되어 생성된 amino-terminal GSDMD 절편(그림 3H)은 caspase-11 비고전적 염증복합체 활성화 과정에서 대식세포 원형질 막에 링 구조의 구멍을 형성함으로써 pyroptosis를 유도하고(그림 3G), 동시에 활성화 된 IL-1β 및 IL-18를 세포 밖으로 분비시키는데(그림 3J) 필수적인 단백질이다[57, 62-64].

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그림 3. 대식세포 매개 염증반응에서 비고전적 염증복합체의 활성화 기전. (A) 우리 몸에 침입한 그람-음성균은 식세포 작용(phagocytosis)을 통해 대식세포 내로 들어오게 되며, (B) GBP에 의한 용해 과정을 통해 세포 내 cytosol로 배출된다. (C) 세포 내로 배출된 LPS는 lipid A 부분을 통해 pro-caspase-4/5/11의 CARD motifs와 직접적으로 결합하며, (D) 이 후, pro-caspase-4/5/11의 CARD motifs 간 중합과정(oligomerization)을 통해 활성화된다. (E) 활성화된 caspase-4/5/11은 아직은 불명확한 기전을 통해 NLRP3 고전적 염증복합체를 활성화시키며, (F) 그 결과 pro-caspase-1의 가수분해 및 활성화를 유도한다. (G) 활성화된 caspase-1은 염증성 싸이토카인인 pro-IL-1β 및 pro-IL-18를 가수분해하여, 활성화 형태로 전환시킨다. (H) 활성화된 caspase-4/5/11 비고전적 염증복합체는 GSDMD의 중앙에 위치한 linker loop를 절단해 amino- 및 carboxy-terminal GSDMD 절편을 생성하는데, (I) 이렇게 생성된 amino-terminal GSDMD 절편들이 대식세포 원형질막으로 이동해 원형질막의 phosphoinositides와 결합 후, 중합체를 만들어 구멍(pores)을 형성시키고, 그 결과 대식세포의 pyroptosis를 유도한다. (J) 활성화 형태로 전환된 염증성 싸이토카인 IL-1β 와 IL-18는 GSDMD 구멍을 통해 대식세포 밖으로 분비된다. Caspase, cysteine-aspartic protease; GBP, guanylate-binding protein; LPS, lipopolysaccharide; GSDMD, gasdermin D; IL, interleukin; N, amino-terminal fragment of GSDMD; C, carboxy-terminal fragment of GSDMD; CARD, caspase recruit domain; NACHT, nucleotide-binding and oligomerization domain; PYD, pyrin domain

2.3 LPS에 의한 패혈성 쇼크에서의 비고전적 염증복합체의 기능

대식세포 매개 염증반응 중, caspase-1에 의해 유도되는 pyroptosis는 우리 몸으로부터 감염된 병원균을 제거하는 중요한 효과 기전(effector mechanism)이다[65]. 그러나, 특정 상황에서는 이러한 caspase-1 매개 pyroptosis가 전신적인 패혈성 쇼크(systemic septic shock)을 유발해 우리 몸에 치명적인 악영향을 미치기도 한다. 앞선 많은 연구들은 대식세포 매개 염증반응에서 caspase-4/5/11 비고전적 염증복합체들이 caspase-1을 활성화하여 IL-1β, IL-18의 분비를 증가시키고, 또한 pyroptosis를 유도한다는 것을 규명하였다[17-20, 46, 50, 52, 66]. 이는 세포 내 LPS에 의해 활성화되는 caspase-4/5/11 비고전적 염증복합체가 생체 내에서 패혈성 쇼크를 유발할 수 있는 가능성을 제시하는 결과이기도 하다. 이러한 가능성은 그람-음성균 감염에 의해 유발되는 전신성 패혈증 마우스 모델인 치사량의 LPS 투여에 의한 패혈성 쇼크 마우스 모델을 이용하여 다양한 in vivo 연구가 진행되었다. Caspase-1 또는 caspase-11이 결핍된 마우스의 경우, 치사량의 LPS의 투여에도 불구하고 야생형 마우스 대비 패혈성 쇼크에 덜 민감하였을 뿐만 아니라, 생존율도 더욱 높았으며[67, 68], 여러 종류의 마우스 계통을 이용한 연구를 통해, caspase-1보다는 caspase-11이 치사량의 LPS에 의한 패혈성 쇼크 및 생존율에 더욱 중요하게 작용하는 것으로 밝혀졌다[17]. 또한, caspase-11이 결핍된 마우스가 야생형 마우스에 비하여 B. thailandensisB. pseudomallei 등과 같은 그람-음성균을 과량 감염시켰을 경우 패혈성 쇼크에 덜 민감하였을 뿐만 아니라, 생존율도 더욱 높았다[47]. 흥미롭게도, 치사량의 LPS에 의한 패혈성 쇼크 및 생존율 감소 현상은, caspase-11에는 매우 민감하게 의존적이었으나, 세포 외 LPS 수용체인 TLR4에는 비의존적인 것으로 규명되었다. TLR3 리간드인 poly(I:C)로 priming된 caspase-11 결핍 마우스에 치사량의 LPS 투여하였을 경우, 야생형 마우스 대비 패혈성 쇼크에 덜 민감하였을 뿐만 아니라 생존율도 매우 높았으나, poly(I:C)로 priming된 TLR4 결핍 마우스에 치사량의 LPS 투여하였을 경우, 야생형 마우스 대비 패혈성 쇼크 및 생존율에 차이를 보이지 않았다[19, 20]. 또한, poly(I:C)로 priming된 TLR4 결핍 마우스에 치사량의 LPS를 투여하였을 경우, 야생형 마우스와 유사하게 심각한 패혈성 쇼크 발생과 그 결과 생존율이 매우 낮았으나, TLR4 리간드인 LPS로 priming된 TLR4 결핍 마우스에 치사량으 LPS를 투여하였을 경우, 야생형 마우스 대비 패혈성 쇼크에 덜 민감하였을 뿐만 아니라 생존율도 매우 높았다[19]. 이러한 결과들은, TLR3 리간드인 poly(I:C)는 caspase-11 유전자 발현에 필요한 TLR4 신호전달을 우회하여 caspase-11 유전자의 발현을 증가시킴을 의미하며, 치사량의 LPS에 의한 마우스 패혈성 쇼크 모델에서 TLR4는 패혈성 쇼크 유발 및 생존율과는 무관하게 단지 caspase-11의 유전자 발현을 증가시키는 역할만을 한다는 것을 강력히 시사한다. 그러나, 이러한 다양한 연구 결과에도 불구하고, 치사량의 LPS의 의한 마우스의 패혈성 쇼크 유발 및 생존율 감소에 있어서, caspase-11이 어떠한 분자생물학적 기전으로 작용하는지는 아직 명확이 규명되지 않은 상황으로, 향후, 이에 대한 추가적인 연구가 필요할 것으로 판단된다.

3. 결론 및 맺는 말

염증반응은 외부로부터 침입한 병원균에 대항하여 병원균을 제거함으로써 우리 몸을 지키는 전문화된 숙주 방어기전으로, 다양한 종류의 면역 세포들, 특히 대식세포가 최일선에서 가장 빠르게 활성화되어 병원균 감염에 의한 인체의 손상을 막기 위해 다양한 면역 반응을 활성화하는 일련의 생물학적 과정이다. 현재까지의 수행된 많은 연구 결과에 따르면, 염증반응은 병원균에서 유래한 세포 외부에 존재하는 병원균 연관 분자 패턴을 세포 표면에 발현하는 수용체인 패턴 인식 수용체가 인식하여 개시되는 것으로 알려졌다. 그러나 최근 연구에 따르면, 세포 내 병원균, 특히 LPS를 세포벽 성분으로 갖는 세포 내 그람-음성균에 의해서도 매우 강력한 염증반응이 개시되는 것으로 알려졌으며, 세포 내 LPS에 의한 염증반응에 염증복합체의 활성화가 필수적인 과정으로 규명되었다. 고전적인 염증복합체는 세포 내에 존재하는 다양한 종류의 패턴 인식 수용체에 의해 caspase-1가 활성화되고, 그 결과 pyroptosis 및 염증성 싸이토카인인 IL-1β 와 IL-18의 분비가 유도되는 것으로 알려졌는데, 흥미롭게도 최근, caspase-11이 caspase-1의 활성을 조절하는 새로운 염증성 caspase로 규명되었는데, 이 caspase-11은 세포 내 LPS를 직접 인식하여 활성화되는 것으로 밝혀졌다. 이러한 세포 내 LPS-caspase-11 복합체는 기존의 고전적 염증복합체와는 구성 인자와 활성화 기전이 상이하여 고전적 염증복합체와 구분되는 이름인 ‘비고전적 염증복합체’라 명명되었는데[17], 이는 염증반응을 통한 대식세포 매개 선천성 면역반응이 다양한 기전을 통해 유도됨을 의미한다. 이어진 후속 연구들을 통해, 그람-음성균에서 유래한 세포 내 LPS가 비고전적 염증복합체 활성화를 유도하는 리간드임이 확인 되었으며[19, 20], caspase-11와 그 인간 동족체인 caspase-4/5가 세포 내 LPS를 직접적으로 인식하여 비고전적 염증복합체를 구성함으로써 활성화됨을 규명하였다[21]. 세포 내 LPS는 GBP에 의한 용해를 통해 그람-음성균을 포함하는 vacuoles로부터 cytosol로 배출되어 caspase-4/5/11에 의해 인식되는 과정을 통해 caspase-4/5/11 중합체를 형성, 활성화되며, 그 결과 pyroptosis 및 IL-1β, IL-18의 분비를 유도해 염증반응을 일으킨다(그림 3). 이러한 caspase-11 비고전적 염증복합체 활성화는 세포 내 그람-음성균에 대한 새로운 대식세포 매개 염증반응 및 숙주 방어 기전이며, 향후, caspase-11 비고전적 염증복합체가 염증반응에 중요한 타겟으로써 충분한 검증이 이루어 진다면, caspase-11 비고전적 염증복합체의 타겟팅을 통한 대식세포 매개 염증성 질환들 및 감염성 질환들의 예방 및 치료에 매우 흥미롭고 성공 가능성이 높은 전략이 될 것으로 기대된다.

4. 참고문헌

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이영수(2017). 대식세포 매개 염증반응에서 비고전적 염증복합체의 최신 연구 동향. BRIC View 2017-T11. Available from http://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=2719 (Apr 13, 2017)
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