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Molecular Med Tri-Conference 2017 참석 후기
Molecular Med Tri-Conference 2017 참석 후기 저자 이훈석 (㈜ 지노바이오)
등록일 2017.04.11
자료번호 BRIC VIEW 2017-C04
조회 700  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
샌프란시스코 모스콘 컨벤션 센터에서 열린 24회 Tri-Conference 학회는, 2017년 2월 19일부터 24일까지 진행되었다. Short courses, program, symposia로 크게 구분되어 있으며, 그 속에는 specific한 분야별로 세분화되어 있어, 필요한 강의를 등록해 들으면 되었다. “Molecular medicine” 분야에서 권위 있는 학회로, 40개국 이상에서 온 3,500명이 넘는 참석자를 비롯하여, 약 500건의 발표가 이루어 졌으며, 200여개의 업체 전시를 통해 medicine의 미래를 도모하는 자리였다.
키워드: Tri-Conference, molecular medicine, liquid biopsy
분야: Biotechnology
목차

Ⅰ. 주요 발표 내용
  1. 2월 19일 주요 내용
   · Short course 1
  2. 2월 20일 주요 내용
   · Program 4, day 1
  3. 2월 21일 주요 내용
   · Program 4, day 2
  4. 2월 22일 주요 내용
   · Program 4, day 3
  5. 2월 23일 주요 내용
   · Symposia 2
Ⅱ. 총평


Ⅰ. 주요 발표 내용

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전시와 poster session이 준비되어 있던 Hall D의 모습.
Hall D를 제외한 다른 장소는 사진 촬영을 엄격히 제한하고 있었다.



1. 2월 19일 주요 내용

· Short course 1

A clinically feasible strategy to concurrently profile prostate cancer in circulation and bone using high-definition single cell analysis
(Amado J. Zurita, University of Texas, USA)


1) Prostate cancer: Castrate-sensitive와 castrate-resistant disease로 구분하여 치료에 대한 판단을 내리던 과거와 달리, biologically driven therapy 및 예측을 하여 치료를 한다. 하지만 다음과 같은 문제가 있다.

A. Bone에서 발생할 경우 반응을 evaluation하기 어려움.
B. Metastatic tissue의 경우 접근성이 떨어짐.
C. Biopsy samples을 얻었다 하더라도 purity나 yield가 떨어짐.
D. Tissue를 얻는 위치와 시간에 따라 spatial and temporal tumor heterogeneity가 문제가 됨.
Spatial tumor heterogeneity의 경우 진단 부위와 다른 tumor lesion이기에 문제가 되고, temporal tumor heterogeneity는 tumor clone이 evolution 함으로써 진단의 reference가 되기 힘들다.

2) Bone marrow aspirate (BMA): Bone은 prostate caners의 metastasis에 있어 primary site이다. Liquid biopsy로 각광을 받고 있는 CTCs (circulating tumor cells)의 경우 heterogeneous하여 dynamic하기 때문에, bone marrow를 통한 biopsy 방법을 연구하였다. 141명의 patients에서 325 samples를 분석한 결과, BMA 방법의 feasibility와 robustness를 확인하였다. 또한, single cell analysis를 통하여 blood에서 추출한 CTCs와 비교해 본 결과, BMA sample이 more informative 했다.

2. 2월 20일 주요 내용

· Program 4 Day 1

Unveiling the circulating tumor endothelia cluster
(Min H. Tan, Lucence diagnostics, USA)


1) CTCs: Liquid biopsy를 통해 얻을 수 있는 것은 CTCs, cfDNA (cell free DNA), exosome이라 할 수 있다. 1 mL의 혈액 속에는 109개의 red blood cells, 106개의 white blood cells가 있는데 반하여 1~100개의 적은 CTCs가 존재한다. 극소량으로 존재하는 CTCs를 capturing하는 방법은 label-free approaches와 affinity-based approaches로 나눌 수 있다.

2) MicroSieve: 10 μm pore로 구성되어 있는 filtration 방식의 CTCs 분리 장비이다. CTCs의 크기가 white blood cells보다 크다는 전제로 개발되었다. Colorectal cancer (CRC) patients 혈액에서 microsieve를 이용하여 CTCs를 분리하였을 때, CTC clusters를 확인하였다. 본 clusters는 EPC (endothelial progenitor cell) clonogenic assay를 진행하였을 때, proliferation이 되지 않는 것을 확인하였다. Cluster의 기원을 RNASeq analysis를 통해 알아보았을 때, tumor-endothelia로 확인되었다.

3) Circulating tumor-endothelial clusters (CTECs): 수술 후, 24~72시간 안에 CTECs가 사라지는 것을 임상 sample을 통해 확인하였다. Animal model에 injection을 통한 clusters의 형성 여부를 확인하는 실험에서는 clusters는 만들어 지지 않았다. 본 연구를 통해, 모든 CTC cluster는 highly malignant할 것이라는 오래된 가설이 모순일 가능성도 있음을 보여주었다.

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모든 session이 끝나면 reception이 마련되어 있어, 연구자들 간의 활발한 교류를 할 수 있었다.
Oscars reception의 경우, 배우 분장을 한 모델들과 사진촬영도 가능했다.



3. 2월 21일 주요 내용

· Program 4 Day 2-1

Circulating tumor DNA analysis – Clinical impact
(John Strickler, Duke university medical center, USA)


1) Non-small cell lung carcinoma (NSCLC): Oncogenic driver mutation을 찾아 targeted therapy를 실시하는 것은, patients의 median survival을 1년 정도 연장시킬 수 있다. 연구를 진행한 1,007명의 patients(전체의 66%)에서 적어도 1 genes가 mutation 되어 있었으며, 이중 733명의 patients에서는 10개의 drivers가 fully genotyping 되기도 하였다. Patients의 치료에 있어 가장 주된 문제는 genomic testing에 사용하기 위한 tumor tissue의 부족이며, 이에 따라 liquid biopsy가 대안으로 떠오르고 있다.

2) Heterogeneity: Tissue sample에 가장 큰 문제점은 intra-tumor heterogeneity를 가지고 있다는 것이다. Inter-tumor heterogeneity의 issue는 precision medicine의 대두와 함께 감소되고 있지만, 국소적인 biopsy sample에서의 genomic testing을 통한 treatment의 issue는 극복해야만 한다. 따라서 plasma와 single cell assessment는 tumor system과 complexity를 이해하기 위해 꼭 필요하다.

3) ctDNA: 84명의 metastatic CRC patients에서 ctDNA를 이용한 serial monitoring을 진행하였을 때, 87%에 해당되는 patients에서 mutant alleles의 gain 혹은 loss가 발견되었다. 따라서 blood-based genomic testing 전략을 통한 targeted therapy의 적용이 필수적이다 (Biopsy 대비 ctDNA의 장점은 다음과 같다: ① 채혈을 통해 쉽게 얻을 수 있음, ② Turn around time이 빠름, ③ Patients에게 위험이 적음, ④ Tumor 전반에 걸친 unbiased sample임, ⑤ Serial sampling이 가능하여 clonal dynamics의 monitoring이 가능함).

· Program 4 Day 2-2

The high throughput, high yield adaptive focused acoustics (AFA) mediated circulating cell-free DNA extraction and purification system
(Hamid Khoja, Covaris, USA)


1) Circulating cell-free DNA (cfDNA): 보통 건강한 사람의 경우 plasma 1 mL 당 0.1~20 ng이지만, pregnancy나 cancer patients에서는 훨씬 많이(much higher) 존재하는 것으로 알려져 있다. 일반적으로 cfDNA는 160~200 bp로 fragmentation 되어 있지만, exosomal DNA의 경우는 1~3 kb로 길다.

2) Current clinical applications of cfDNA.

A. Organ transplantation: Acute rejection이 발생한 경우 cfDNA의 농도는 몇 주 만에 상승하는 것으로 알려져 있다. 이와 관련된 test는 qPCR 및 digital PCR technics를 기반으로 이루어지고 있다.
B. Non-invasive prenatal testing (NIPT): Fetal DNA는 maternal cfDNA의 3~13%를 차지하는데, 대부분의 기원은 placenta이다. Trisomies, monosomies, microdeletions, germline mutations, fetal sex, RH blood type을 screening 하는데 이용되며, 임신 10주 이후에 testing이 가능하다. 2011년 이후로 2백만건 이상의 NIPT가 진행되었다.
C. Cancer: Cancer screening, tumor burden, tumor heterogeneity, treatment efficacy, molecular resistance, metastatic disease 등을 연구하기 위해 cfDNA를 임상적으로 이용한다.

3) Standardization in cfDNA sample preparation: cfDNA 기반의 clinical study를 하기 위해서는 ① Plasma stabilization, ② Leukocyte DNA contamination, ③ DNA extraction efficiency, ④ DNA extraction specificity, ⑤ Workflow complexity and scalability, ⑥ cfDNA-like reference material에 대한 부분이 잘 확립되어 있어야 한다. 특히, plasma stabilization의 경우 시간이 흐름에 따라 collection tube (EDTA tube 등의 일반 채혈 tubes) 안에 존재하는 cfDNA가 급격하게 불안정해짐으로써, PCR 등을 이용한 분석을 하는데 큰 어려움을 줄 수 있기에, 이에 대한 전략적 확립이 필수적이다 (이 부분은 CTCs 등 liquid biopsy를 통해 얻을 수 있는 모든 targets의 경우도 마찬가지임).

4. 2월 22일 주요 내용

· Program 4 Day 3-1

Liquid biopsies and the early diagnosis of cancer
(Luis A. Diaz, Memorial sloan kettering cancer center, USA)


1) Liquid biopsy: Liquid biopsy의 sample로는 혈액이 많이 사용되는데, plasma는 water (91%), proteins (7%), metabolites (극소량), cell-free DNA (극소량)이 존재하며, cellular components는 white blood cells (2~3%), platelets (2~3%), red blood cells (90%), CTCs (극소량)로 구성된다. Cancer patient에서 대다수의 cfDNA는 normal, 즉 wild type을 보이고 있기 때문에, cfDNA의 molecular analysis에는 digital PCR이나 NGS와 같은 technology가 필수적으로 요구된다.

2) Detection of occult disease: Minimal residual disease (MRD)는 치료의 완치와 관련되며, MRD가 조금이라도 남아 있다면 relapse가 생긴다. 이러한 MRD를 detection하기 위해, FDG-PET or CT scan과 같은 imaging 기법이 사용되어 왔지만, poor sensitivity의 문제가 있고, protein biomarkers를 이용한 방법은 long half-life 및 non-specific하다는 단점이 있다. 따라서, liquid biopsy의 적용을 통한 MRD의 detection 하고자 하는 연구가 활발히 진행 중이다.

· Program 4 Day 3-2

Circulating tumor cell clusters as precursors of breast cancer metastasis
(Nicola Aceto, University of Basel, Swizerland)


1) CTC-clusters: 혈액을 통한 CTCs의 분리에 있어 CTC-clusters가 cancer patient survival에 영향을 준다는 연구가 다수 있다. 즉, metastatic breast cancer patients에서 CTC-clusters가 3 time points 이상 발생한 group은 single CTCs가 관찰된 group보다 5배정도 survival periods가 낮은 것으로 밝혀졌다. 이러한 결과는 prostate cancer patients에서도 동일하게 관찰되었다.

2) CTC-clusters to metastatic lesions: Mouse model을 이용한 연구에서 CTC-clusters가 single CTCs에 비해 50배 이상 metastasis-competent를 가지는 것으로 확인되었다. Breast cancer patient에서 분리한 CTCs와 CTC-clusters를 이용하여 single cell RNA sequencing을 수행한 결과, ‘plakoglobin’이 CTC-cluster에서 215배 이상 증가되어 있었는데, plakoglobin은 desmosome 및 adherence junction을 구성하는 protein으로 primary breast cancer에서도 high expression되어 있는 것을 확인했다.

3) Targeting cell-cell junctions to disrupt CTC-clusters: Plakoglobin shRNA를 이용한 cell lines 및 primary tumor xenograft 연구에서, plakoglobin의 감소가 lung metastasis를 억제하는 것으로 밝혀졌다. 이후의 연구 방향은 다음과 같다.

A. How/why/when are CTC-clusters generated?
B. What are CTC-clusters’ key signaling networks?
C. How can we suppress CTC-clusters in patients?
D. Single cell sequencing (heterogeneity)

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학회가 열린 모스콘 컨벤션 센터의 모습.
North와 south로 나뉘어 학회가 진행되었는데, 주변 공사가 한창이라 학회의 집중을 깨기도 했다.



5. 2월 23일 주요 내용

· Symposia 2-1

Tumor derived cell free DNA as a diagnostic tool for human malignancies
(Chetan Bettegowda, Johns Hopkins university school of medicine, USA)


1) Mutations: Tumor는 mutagens, adult solid tumors, liquid, pediatric 등 많은 기원을 바탕으로 다양하며, 같은 tumor 기원이라 하더라도 hyper-mutated colorectal cancer and non-hypermutated colorectal cancer로 구분될 정도로, non-synonymous mutations인 것이 특징적이다. Somatic mutation의 경우 highly specific한데, 모든 cancer는 적어도 하나의 mutation을 가지고 있다. 하지만 tumor mutation을 찾기 위해서는 sensitivity limitation을 뛰어넘어야 한다 (cfDNA의 경우 0.05%의 mutation을 보이는 것이 일반적인데, traditional PCR의 경우 sensitivity가 1%에 불과하여, tumor mutation 검출에는 어려움이 있음).

2) Digital genomics: Individual DNA molecules의 counting을 통한 DNA sequence의 차이를 평가하는 방법이다. 2011년 PNAS에 발표된 논문에는 Safe-SeqS라는 rare mutations를 detection 및 quantification하기 위한 방법을 소개하고 있다. Massively parallel sequencing을 통해 real mutation만 증폭 가능하도록 설계하였으며, 이 방법을 통하면, 기존 sequencing or replication error rate의 70배 이상을 감소시킬 수 있다고 한다.

· Symposia 2-2

Liquid biopsies in precision oncology
(Filip Janku, MD Anderson cancer center, USA)


1) Analysis methods of cfDNA: cfDNA의 기원으로는 tumor cells에서 secretion, apoptosis, necrosis 등에 의한 경우도 있지만, 그 외 normal cells에서 기원인 경우가 상당히 많다. 즉, 소량의 tumor derived cfDNA을 이용한 liquid biopsy를 가능하게 하기 위해서는 genomic analysis를 하는 methods의 high technology가 필수적으로 요구되며, 다양한 방법들이 개발되고 있다 (Droplet digital PCR, TAm-Seq, BEAMing, CAPP-Seq, ARMS-qPCR, Safe-Seq, ICE-COLD PCR, Ultra-deep NGS, qas PCR platform 등).

2) FDA approved in lung cancer: Tissue 사용이 불가능할 시, cancer therapy를 위한 molecular targets의 identification용 liquid biopsy 제품(BEAMing)이 FDA 허가를 받았으며, 이를 이용하여 다음과 같은 적용이 가능하다.

A. Assessment of prognosis
B. Diagnosis of cancer, recurrence, or progression
C. Monitoring of response to cancer therapy
D. Monitoring of molecular profile of cancer in real time

3) Mutations in cfDNA (BEAMing) vs. tumor tissue (CLIA laboratory): Tumor tissue와의 일치도를 확인하는 연구에서, BRAF의 경우 91%(124건), EGFR의 경우 99%(78건), KRAS의 경우 83%(101건), PIK3CA의 경우 91%(97건)의 일치도를 확인하였다. 또한, cfDNA의 target gene mutation 양이 증가함에 따라 metastatic cancer patients의 survival이 짧아지는 것을 확인하였다. 하지만, methylation patterns 등의 single number variation (SNV)을 검출하기 위해서는 technology의 개발이 필요하다.

· Symposia 2-3

Clinical applications of liquid biopsy: A payer’s perspective
(Girish Putcha, Palmetto GBA, USA)


1) Liquid biopsy in oncology: Therapeutic selection이 중요하다. 즉, tissue biopsy 전에 screening 개념으로 접근할 것인지, 아니면 대체하는 것이 목적인지, 또는 tissue biopsy로의 접근이 어려운 경우에만 적용할 것인지를 명확히 생각해 볼 필요성이 있다. 이러한 문제의 접근은 validity가 utility와 다르고, safe & effective가 medically necessary와 다르며, regulatory approval과 coverage & payment가 다를 수 있다는 이해를 바탕으로 해야 한다.

2) Analytical validity for liquid biopsy: Accuracy와 precision이 확보되기 위한 minimum sample requirements를 세우고, tissue biopsy와의 accuracy를 비교함으로써 확보될 수 있다. 또한, clinically actionable targets에 대한 분석이 필수적이며, 분석을 평가할 수 있는 limits of detection, limits of quantification, linearity 등이 확보되어야 한다.

3) Clinical validity for liquid biopsy: Companion diagnostics와 같은 명확한 therapy selection이 필요하며, treatment response (disease progression, resistance 등)에 대한 monitoring이 되어야 한다.

4) Clinical utility for liquid biopsy: 임상적으로 사용되기 위해 중요한 부분이다. Patients의 drug 선택에 대한 information 제공 여부 (physician recommendation 포함), efficacy, safety, utilization, convenience와 같은 net healthcare outcomes의 향상 등 고려해야 할 부분이 많다.

Ⅱ. 총평

올해로 24회를 맞이한 Tri-Conference는 샌프란시스코의 대표적인 학회이다. 이번 학회에서는 liquid biopsy 분야에서의 변화가 두드러졌다. 즉, 초기 enumeration 수준에 그쳤던 CTCs는 downstream analysis가 가능한 장비들의 개발이 진행됨에도 불구하고, 그 유용성이 cfDNA (ctDNA)에 밀려 작년까지는 CTCs의 인기가 시들해 졌었다. 하지만, single cell genomics관련 techniques의 발전과 더불어, 예전의 인기를 찾아가고 있음을 느꼈다. 학회 중에서도 학회비가 비싼 편이기에 약간의 부담을 안고 학회에 참석을 했지만, 각 분야의 대가들이 포진되어 있었기에 많은 tips를 배울 수 있는 자리였다. 내년에도 역시 샌프란시스코, 모스콘 컨벤션 센터에서 2월 11일부터 16일까지 열릴 예정이다.

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샌프란시스코의 대표적 명소인 “Golden gate bridge”.
많은 여행객들이 관광을 오지만, 끝까지 걸어서 건넌 사람은 많지 않다고 한다.


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이훈석(2017). Molecular Med Tri-Conference 2017 참석 후기. BRIC View 2017-C04. Available from http://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=2718 (Apr 11, 2017)
* 자료열람안내 본 내용은 BRIC에서 추가적인 검증과정을 거친 정보가 아님을 밝힙니다. 내용 중 잘못된 사실 전달 또는 오역 등이 있을 시 BRIC으로 연락(member@ibric.org) 바랍니다.
 
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