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프로테아좀(proteasome) 기계의 구성: 입구, 채널, 구조 변환
프로테아좀(proteasome) 기계의 구성: 입구, 채널, 구조 변환 저자 신현길 (연세대학교 생명공학과)
등록일 2017.04.04
자료번호 BRIC VIEW 2017-R11
조회 1714  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
프로테아좀(proteasome)은 분자 기계로 효소의 활성, 기질 선택 및 반응을 촉매하는 타이밍을 조절하는 역동적인 기작을 갖고 있다. 19개 소단위 조절 부위(regulatory particle, RP)는 유비퀴틴으로 표지된 단백질을 인식해서 유비퀴틴을 제거하고 단백질을 가수 분해 하기 위한 핵심 부위(core particle, CP)로 표적 단백질을 주입시킨다. CP로 기질을 이동시키기 위해서 RP에 있는 ATPase 육합체가 물리적인 힘으로 기질을 펴주는 과정이 필요하다. 최근 저온 현미경(cryoelectron microscopy, cryoEM)을 이용한 연구에서는 변화하는 RP의 구조를 뚜렷하게 정의함으로써 기질을 처리하는 각 단계 별 스냅샷을 찍어 진행 과정을 정확히 보여주었다. 이 논문에서는 이 새로운 정보를 통해 단백질분해효소의 활성과 조절에 대한 원리를 분자 수준에서 분석하여 설명하고자 한다.
키워드: Ubiquitin, cryoelectron microscopy, protease complex
분야: Biochemistry
본 자료는 Gates, Channels, and Switches: Elements of the Proteasome Machine. Trends in Biochemical Sciences, 2016; 41(1): Pages 77-93의 논문을 한글로 번역, 요약한 자료입니다.

목차

1. 프로테아좀(Proteasome)
2. 촉매 핵심 부위(The catalytic core particle, CP)
3. 조절 부위(The regulatory particle, RP)
4. 조절 부위(RP)의 ATPase 링
5. 프로테아좀 홀로효소(holoenzyme)의 구조 전환
6. 유비퀴틴 인식
7. 유비퀴틴 제거
8. 핵심 부위(CP)에 대한 활성체(activator)
9. 프로테아좀 활성의 조절
10. 프로테아좀의 다른 기능들
11. 결론


1. 프로테아좀(Proteasome)

프로테아좀은 현재까지 알려진 단백질 분해 효소 중 가장 복잡한 단백질 분해 효소이다. 수백 가지의 기질과 반응하며 조절 기능의 범위가 포괄적인데, 주 활동은 유비퀴틴으로 표지된 단백질들을 분해하는 것이다. 프로테아좀의 단백질 분해 부위는 CP를 구성하고 있는 28개 단위체의 표면에 의해서 형성된 구획으로 복합체 내부에 위치하고 있다. 세포에 있는 단백질들은 단백질 분해 부위에 대한 접근이 제한되어 있어서 무작위적인 단백질 분해가 일어나지 않도록 한다.

프로테아좀의 홀로효소(holoenzyme)에서 CP는 19개 소단위 RP (19S particle, PA700)와 복합체를 이루고 있다. RP는 유비퀴틴에 대한 수용체를 갖고 있기 때문에 기질을 식별한다. 단백질에 표지된 유비퀴틴이 RP에 결합하면, 인식된 기질이 RP에서 CP로 이동하게 된다. 기질을 이동시키는 과정에서 RP의 소단위인 ATPase의 이형육합체(heterohexamer) 링에 의해 ATP 가수분해가 일어난다. 이번 글에서는 프로테아좀에 의한 단백질 분해 과정, 프로테아좀의 기질 특이성에 기여하는 구조적 특이점과 함께 cryoEM을 이용한 프로테아좀의 구조적 변화에 따른 다양한 촉매 활성(ATP 가수분해, 유비퀴틴 제거, 기질 분해)에 대한 내용들을 다룰 것이다.

2. 촉매 핵심 부위(The catalytic core particle, CP)

CP에서는 이형 칠합체(heteroheptamer) 링들이 4층으로 쌓여서 α7β7β7α7 구조로 결합되어 있다. 그래서 가장 바깥쪽 링들은 α소단위로 이루어져 있고, 내부의 링들은 β소단위로 이루어져 있다. 7개의 β소단위 중 3개는 단백질 분해하는 활성을 갖고 있는데, 소수성(β5), 염기성(β2), 산성(β1) 잔기를 자르는 역할을 한다(그림1A). 각 활성 부위별 제한적인 특이성과 함께 활성 부위들이 여러 개 존재하기 때문에 기질이 CP에 도달하기만 하면 빠르게 분해가 된다. RP가 없는 CP의 결정 구조만 보면 가수분해가 일어나는 공간이 주변 환경에 대해서는 닫혀 있는 것을 확인할 수 있다. 기질이 들어가는 경로를 보면 통 구조(barrel-like structure)의 면을 따라가는 축으로 이루어져 있는 것을 볼 수 있다. 전위 채널(translocation channel)은 열린 상태와 닫힌 상태로 전환되면서 개폐가 이루어진다. RP가 없는 CP의 구조에서 닫혀있는 구조를 보면, 7개 α소단위의 N말단에 의해서 문이 막혀있는 것을 확인할 수 있다. RP가 CP에 결합하게 되면, RP가 CP 채널 위에 위치하면서 문이 열리게 된다(그림1B).

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그림 1. CP의 구조 및 CP의 열린 상태, 닫힌 상태



전위 채널은 아주 좁은 공간을 갖고 있는데, 문이 열려있는 상태라고 하더라도 정상적으로 접힌 세포 단백질들이 CP의 소수성 방에 들어가지 못하게 하기 위함이다. 채널을 통과하기 위해서는 기질들은 RP의 ATPase 링 (Rpt 링)에 의해서 접혀지지 않은 상태가 되어야 한다. 기질에서 구형 도메인들은 RP 링의 축 채널을 통과하면서 변성이 되기 때문에, 기질이 이동하는 과정에서 구조가 풀리게 된다. Rpt 링의 기질 전위 채널은 CP의 기질 전위 채널과 동일한 축을 갖는다.

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그림 2. CryoEM으로 관찰된 CP, RP 복합체 구조



3. 조절 부위 (The regulatory particle, RP)

cyroEM에 화학가교(Chemical cross-linking)와 다른 기술들이 접목되어서 RP의 일반적인 구조가 밝혀졌다. RP에서 두 개의 주요한 부품은 생화학적으로 이미 밝혀져 있었는데, 각각 9개의 소단위 복합체로 이루어져 있다. RP는 in vitro 상에서 뚜껑(lid)과 바닥(base)부분으로 나눠지는 것이 관찰되었고, 현재는 두 개의 부분이 세포 내에서는 복합체를 이루어서 26S 프로테아좀을 완전히 형성하는 매개체로 작용하는 것으로 생각되고 있다. 뚜껑 부분에서의 핵심 요소는 Rpn 11로, 이는 금속단백질분해효소(metalloprotease)다. Rpt 링 기질 입구 부분에 위치해 있는 효소에서 유비퀴틴을 제거하는 역할을 한다. 바닥 부분은 Rpt1-6를 구성하는 Rpt 링과 Rpn1, Rpn2, Rpn13을 포함하고 있다. Rpn1,2,13은 기질 수용체로 프로테아좀에 유비퀴틴을 직간접적으로 결합시키는 역할을 한다. 간접적으로 인식하는 경우, 셔틀 수용체의 가역적인 결합을 통해 이루어진다. 셔틀 수용체는 유비퀴틴 결합체를 프로테아좀까지 전달해주는 역할을 한다.

4. 조절 부위(RP)의 ATPase 링

세포에서 ATP가 가수분해 되는 에너지를 기계적인 힘으로 전환시켜서 세포 내에서 다양한 활성을 나타내는 ATPase들의 패밀리를 AAA라고 하는데, AAA와 결합된 다양한 기능의 ATPase의 멤버로 구성된 부분이 Rpt 단백질이다. Rpt 링에 대한 현재의 모델은 다른 AAA 링과 크게 유사하다. 유사한 프로테아좀이 고세균류, 세균류에서도 발견이 되는데, 진핵생물의 프로테아좀이 갖는 특이점은 유비퀴틴을 이용한다는 점이다. 진핵생물 특이적인 소단위체들은 많은 경우 유비퀴틴 수용체, 유비퀴틴 제거 효소, 혹은 이를 조절하는 scaffold 단백질에 해당한다.

AAA 도메인의 움직임은 일차적으로 기질을 이동시키는데 기여한다. 전위 채널에서 기질과 AAA 도메인 간의 접촉에 의해 일어나는 것으로 생각된다. 기공 고리(pore loop)이라 불리는 특정 고리가 접촉 지점인 것으로 여겨진다. 고리의 이동은 비대칭적으로 이루어지며 전체적으로 CP를 향해 움직이도록 기여한다.

OB 도메인과 인접한 Rpt 단백질의 이형이합체에 의해 형성되는 꼬인 코일(coiled-coil) 나선은 Rpt 링이 가지고 있는 또 다른 중요한 요소이다. 기질이 들어가는 입구는 Rpt OB 도메인에 의해서 정의되는데, CP의 반대편 쪽에서 촉매작용을 하는 AAA 도메인에 인접해 있다. OB 링은 접근을 제한하는 역할을 하는 것으로 보이는 반면, Rpt coiled coil 도메인은 뚜껑 부분과 바닥 부분이 다른 영역과 접촉함으로 RP의 적절한 조립을 돕는다. OB 링의 또 다른 기능은 AAA 도메인 기공 고리와 기질 단백질 간의 거리를 조절한다는 것이다.

5. 프로테아좀 홀로효소(holoenzyme)의 구조 전환

현재까지 프로테아좀 홀로효소의 3가지 구조 전환 상태(conformational state)가 밝혀져 있다. 기저 상태인 s1은 ATP가 가수분해되고, 기질이 없는 상태에서 지배적으로 관찰되는 구조이다. S3은 기질이 결합되거나 혹은 ATP를 비가수분해 핵산(nonhydrolyzable nucleotide, ATPγS)으로 대체했을 때 유도된다. S2는 아주 드물게 관찰되며 s1과 s3가 혼합된 구조를 보인다. S1상태의 프로테아좀에 기질이 결합함으로써 s3상태로 전환되는데, 기질이 더 강하게 결합하면서 s3상태가 유도된다. 기질이 완전히 분해되면, 다시 s1상태로 돌아간다. 기공 고리는 기질을 이동시키는 힘을 제공하는데, 기질과 고리와의 접촉이 형성되는 순간이 분해 과정에서 핵심적인 역할을 하는 것으로 생각이 되며, 실험적으로 명확하게 밝혀진 부분은 아니다.

기질과 맞물리는 고리의 구조는 기질의 고유한 서열에 따라 기공 고리와 상호작용하는 부분에서 다양하게 변한다. 이형이합체인 프로테아좀의 Rpt 링에서 기공 고리의 비대칭적인 위치가 핵심적인 역할을 할 것으로 생각된다. Rpt 링과 유사하게, 뚜껑 부분 또한 s1과 s3 상태에서 주목할 만한 차이점들을 보였다. 뚜껑 부분은 Mpr1p와 N말단 Pad1p 도메인 소단위체(Rpn8, Rpn11, 이형이합체로 존재), 그리고 6개의 COP9 proteasome initiation factor 3 (PCI) 도메인 소단위체로 구성되어 있다(Rpn3, 5, 6, 7, 9, 12). 각각의 PCI 소단위체는 C말단 헬릭스를 갖고 있으며, Rpn8과 Rpn11로부터 나온 2개의 헬릭스와 결합해서 번들을 이룬다. 이 구조는 PCI 소단위체가 바닥 부분 소단위체들을 받아들이도록 하는 역할을 한다. 이러한 뚜껑-바닥 부분의 접촉 지점들은 Rpn6의 경우 s1과 s3 상태에서 상당히 다른 모양을 하고 있다.

S3 상태에 있는 뚜껑 부분의 가장 중요한 변화는 Rpn11이 Rpt 링에 대해서 움직인다는 것인데, 이렇게 움직임으로써 활성 부위에 대한 접근성을 높여주고, 기질 입구 부분에 더 가까이 위치하도록 한다. Rpn11은 이러한 움직임에 의해서 활성화 되는 것으로 보이며, CP로 이동하는 기질로부터 일괄적으로 유비퀴틴 체인을 제거하는 역할을 한다. Rpn11의 단백질 분해 활성은 Rpt의 ATP 가수분해에 의존적이다. 유비퀴틴 체인이 Rpn11의 활성 부위에 도달하면서 기질이 이동이 되고, 프로테아좀이 s3 상태일 때, Rpn11이 기질로부터 유비퀴틴 체인을 끊기에 적절한 곳에 위치하게 되기 때문인 것으로 추정된다.

6. 유비퀴틴 인식

프로테아좀에 의한 기질 인식의 첫 단계는 상당히 복잡한 유비퀴틴 수용체에 의해서 조절된다. RP에 내재된 2개의 수용체가 있는데, Rpn13과 Rpn10/S5a이다. Rpn10은 유비퀴틴 체인을 헬릭스 구조의 유비퀴틴 상호작용 모티프(helical ubiquitin-interacting motif, UIM)를 통해 인식한다. 반면에 Rpn13 소단위체는 유비퀴틴에 대한 구형의 Plekstrin 유사 수용체(globular Pleckstrin-like receptor for ubiquitin, Pru) 도메인을 사용한다. 다른 유비퀴틴 수용체(Rad23, Dsk2, Dbi1)는 유비퀴틴 유사(ubiquitin-like, UBL) 도메인을 사용해서 프로테아좀과 가역적으로 결합한다. UBL은 Rpn1과 Rpn13과 Rpn10의 유비퀴틴 결합 부위에 의해서 인식된다. 각각의 셔틀 수용체는 또한 유비퀴틴 체인에 결합하는 유비퀴틴 결합(uniquitin-associated, UBA) 도메인을 갖고 있다.

프로테아좀이 왜 이렇게 다양한 유비퀴틴 수용체를 갖고 있는지는 아직 밝혀지지 않았다. 대부분의 수용체에서 유비퀴틴 결합 부위는 신축성 있는 링커(flexible linker)를 통해서 프로테아좀에 연결되어 있다. 링커가 신축성 있게 결합되어 있기 때문에 유비퀴틴 체인 인식이 더 정확하게 일어나는 것으로 여겨진다.

7. 유비퀴틴 제거(Deuniquitination)

일단 프로테아좀에서 유비퀴틴 제거 효소(deuniquitinating enzymes, DUBs)가 Rpt 단백질과 함께 작동해서 기질을 CP의 단백질 분해 부위로 보낸다. 유비퀴틴을 제거하기 위해서 기질은 CP의 좁은 문을 통과해야 한다. 기질의 유비퀴틴이 너무 일찍 제거되는 경우 단백질 분해 과정이 일어나기 전에 기질이 빠져나올 수 있다. 포유류의 프로테아좀은 Rpn11과 함께 Usp14, Uch37 (Uch-L5로 알려져 있기도 함)라고 명명된 2개의 DUB를 갖고 있다. 둘은 Rpn11과는 근본적으로 다르며 ATP에 독립적으로 활성을 나타낸다. 효모에서 Usp14 ortholog와 Ubp6이 프로테아좀에 의해 기질 분해를 저해할 수 있다는 것이 밝혀졌으며, 두 경우 모두 유비퀴틴을 제거함으로 이루어졌다.

유비퀴틴은 프로브를 통해 대부분의 DUB 활성 부위에 붙잡히게 된다. 유비퀴틴 알데하이드 (ubiquitin-aldehyde, UbAl), 유비퀴틴 비닐술폰(ubiquitin-vinylsulfone, UbVS)을 프로브의 예로 들 수 있으며, 이것들은 DUB의 활성 부위에 있는 시스테인(cysteine)과 공유 결합을 함으로 adduct를 형성한다. Ubp6-UbVS 혹은 Usp14-UbAl과 결합된 프로테아좀들은 ATPase와 CP 펩티다아제의 활성이 향상된 결과를 보였다. 비록 프로브들이 프로테아좀의 활성화된 상태를 나타내는 표지로 여겨지기는 하지만, 이렇게 프로브와 결합된 프로테아좀들의 경우 유비퀴틴과 결합된 기질들을 분해하는 능력이 억제되는 것이 발견되었다. 효소에서 촉매 도메인은 일반적으로 cryoEM으로 구조를 밝히기 어려운데, Ubp6에 프로브가 결합됨으로써 촉매 도메인이 Rpt1 소단위체와 이웃한 자리에 고정이 일어나는 것이 알려졌다. 이러한 발견을 통해 Ubp6 촉매 도메인은 유비퀴틴 표지된 기질과 결합하기 전까지는 프로테아좀과 역동적으로 상호작용을 하는 것으로 예상이 된다. Ubp6-UbAl은 프로테아좀의 전체적인 구조의 역학적인 움직임을 제한하고 s2 상태가 되도록 한다. Ubp6-UbAl이 기질이 없는 상태에서도 s2 상태가 되도록 촉진시키는 동시에 프로테아좀이 기질과 연결되었을 때, s3 상태가 안정화되도록 하는 것으로 추정한다. 실제로, Ubp6-UbAl이 s3 상태에 있는 프로테아좀의 분해 능력을 손상시키지는 않는 것으로 보이며, 오히려 프로테아좀이 s1 상태로 되돌아 가는 것을 방해하는 것으로 보인다. S1 상태에서만 ATPase에 의해서 기질과 연결되는데, Ubp6-UbAl이 프로테아좀의 상태를 붙잡아 둠으로써 새로운 기질이 CP로 이동하는 것을 저해한다.

8. 핵심 부위(CP)의 활성체(activator)

유비퀴틴 표지된 단백질의 분해는 RP-CP 또는 RP2-CP 프로테아좀 의존적으로 일어난다. CP에 RP와 경쟁적으로 결합할 수 있는 다른 활성체들이 있는데, PA28αβ, PA28γ, PA200/Blm19, p97/Cdc48/VCP를 예로 들 수 있다. PA28αβ, PA28γ, p97은 올리고머 링 복합체이고, Blm10은 도넛형태로 접혀 있는 큰 단일체이다. 이 활성체들은 구조가 서로 다름에도 불구하고 CP 채널을 여는 공통적인 기능을 갖는다. RP와 유사하게 PA28αβ와 PA28γ는 조립된 복합체에서 CP 내부의 채널과 축으로 연결되는 채널을 갖는다.

PA28αβ, PA28γ, Blm10은 ATPase 활성을 갖지 않는다. 그래서 RP 처럼 CP로 기질을 전달해 주는 기능은 같지 못하지만, 다른 방법으로 단백질 분해를 촉진시키는 역할을 한다. 특히 Cy-cli-dependent kinase (CDK) 억제제인 p16, p19, p21과 같이 3차 구조를 갖지 않거나 아주 적은 부분 갖고 있는 기질들에 대해서는 CP 입구가 열려 있을 때, 확산에 의해서 CP에 접근할 수 있다. 이러한 활성체들은 유비퀴틴을 인식하지 못하는 것으로 드러났고, 유비퀴틴에 독립적으로 CP를 통해 단백질 분해를 하는 것으로 여겨진다. 유비퀴틴 대신에, 활성체와 기질 간의 직접적인 상호작용이 기질 선택 과정에 더 중요할 것으로 생각이 된다. PA28γ의 기질은 steroid 수용체 coactivator3, hepatitis C virus 핵심 단백질, CDK 억제제가 있다. PA200/Blm10의 기질은 transcriptional activator split finger protin 1 (Sfp1), GTPase dynamin, acetylated 히스톤이 알려져 있다.

p97/Cdc48/VCP는 최근에 CP 활성체로 제안되었다. 프로테아좀과 함께 작동하는 구체적인 기작에 대해선 더 많은 연구가 필요하다. P97은 유비퀴틴은 인식하고 ATPase 활성을 갖고 있기 때문에 PA28이나 PA200보다는 RP와 유사하며, 세포 내에서 다양한 어댑터 단백질의 네트워크를 활용하기 때문에 다양한 기능을 갖는다. Cofactor로 유비퀴틴에 결합하는 경우를 예로 들 수 있다. P97의 일관된 기능으로는 유비퀴틴 표지된 기질을 막이나 단백질 복합체로부터 추출해 내는 것이 있다. 추출된 단백질들은 대부분 프로테아좀에 의해 분해된다. 유비퀴틴으로 표지된 기질이 프로테아좀에 의해 분해될 때, p97이 기질을 RP로 전달함으로써 일반적으로 추출 단계와 별개로 분해가 일어난다고 여겨진다. p97-CP 복합체는 RP 없이 작동함으로써 다른 기능을 나타낼 수 있을 것으로 생각되나, 아직 이에 대한 근거는 명확하지 않다.

9. 프로테아좀 활성의 조절

유비퀴틴-프로테아좀 시스템의 조절은 일차적으로 프로테아좀 자체를 조절함으로 이루어진다. 여러 가지 알려진 프로테아좀 조절 인자들은 프로테아좀과 결합함으로 조절을 하거나, 발현된 프로테아좀을 수정하거나, 프로테아좀 연관 소단위체에 해당하는 유전자들을 발현시킴으로 활성을 조절한다.

유비퀴틴 연결효소(uniquitin ligase)는 효모에서는 Hul5, 포유류에서는 Ube3C로 알려져 있다. 이 효소들은 프로테아좀 스트레스 혹은 프로테아좀 기능이 감소한 조건 하에서 프로테아좀과 더 강하게 결합한다. Hul5는 열 자극에 대한 저항성을 촉진시키며, 앞서 언급한 조건들 하에서 유비퀴틴 표지 반응을 중재하는 주요한 역할을 한다. Hul5와 Ube3c는 단백질 분해 과정을 촉진시키며, 이 둘이 없는 경우에는 어떤 기질들은 불완전하게 분해되기도 하며, 이런 경우 단백질 조각들이 축적되게 된다. Hul5는 프로테아좀에 결합되어 있는 유비퀴틴 표지된 단백질들에 무작위적으로 유비퀴틴을 부착시키는 기능을 한다. 이러한 활성이 기질들의 분해를 효과적으로 촉진시키는 것으로 생각된다. Hul5와 Ube3C는 또한 프로테아좀의 유비퀴틴 수용체에 유비퀴틴을 붙임으로 기능을 바꾸기도 한다.

프로테아좀 스트레스 하에서 프로테아좀들에 수집되는 두 번째 인자들로 Ecm29가 있다. Ecm29는 RP와 CP 양쪽에 모두 접촉하는 거대한 단백질로 ATPase, 펩티다아제, 프로테아좀에 의한 기질 분해 활성을 억제한다. Ecm29의 포괄적인 역할은 주로 프로테아좀을 s1 상태로 돌아가게 만드는 것이라고 생각이 된다. Ecm29가 억제 인자로 작용하기 때문에 생리학적인 스트레스에 대한 조절 반응이 항상 프로테아좀의 활성을 증거시키는 것은 아니다. 유사하게, 산화 스트레스 하에서 CP와 RP가 서로 분리되면서, 프로테아좀은 활성을 잃게 된다. 프로테아좀의 억제는 프로테아좀 소단위체에 유비퀴틴 표지가 붙게 되는 결과를 초래하며, 복합체의 선택적인 분해가 자가 포식 현상에 의해서 일어나는 것이 애기장대(Arabidopsis thaliana)에서 관찰되었다.

프로테아좀의 스트레스 의존적 조절은 프로테아좀 합성이 유도되는 과정에서 지배적으로 나타난다. 효모에서 밝혀낸 negative feedback loop은 Rpn4를 포함하고 있는 것으로 확인되었다. Rpn4는 프로테아좀에서 필수적인 기질로 프로테아좀 소단위체에 대한 모든 유전자의 전사를 촉진하는 역할을 한다. Rpn4가 분해가 일어나지 않게 되면, Rpn4의 축적으로 인해 프로테아좀 합성이 증가하게 된다. Rpn4 ortholog가 없는 표유류에서는 nnuclear factor erythroid derived 2-related factor 1 (Nrf1) 전사 인자가 비슷한 피드백 기작을 제공한다. 프로테아좀 억제제인 bortezomib에 의해서도 같은 기작이 유발된다.

10. 프로테아좀의 다른 기능들

프로테아좀의 복잡성에 대해 다 다룬다는 것은 아주 어려운 문제다. 프로테아좀의 기능과 연관된 중요한 주제들만 다룬다고 하더라도 전부 다루기에는 지면이 부족하다. 중요한 주제를 몇 개 뽑자면, 항암제로써 프로테아좀 억제제에 대한 내용, 건강 및 질병에서 프로테아좀의 중요성, 프로테아좀 결합 기작, 조직 특이적인 프로테아좀 종류, 흉선 프로테아좀(thymoproteasome)같은 내용이 있다.

11. 결론

프로테아좀은 다양한 종류의 기질과 상호작용을 하기 때문에 매우 복잡하다. 수백 가지의 단백질들을 분해할 뿐 아니라, 기질에 결합되어 있는 위상학적으로 다양한 유비퀴틴 체인을 인식하는 복잡한 기능도 갖고 있다. 프로테아좀이 유비퀴틴을 수정함으로써 유도되는 현상들은 아직 밝혀지지 않은 부분이 많다.

프로테아좀의 구조 변화에 대한 연구에서 핵심적인 부분은 각각의 밝혀진 구조 상태에서 기질, 핵산, cofactor들과 연관되어서 구조 상태가 결정된다는 점이다. 프로테아좀의 s1과 s3형태 간의 기능적 차이는 아직 확실하게 밝혀져 있지 않고 있다. 프로테아좀이 기질을 분해하기 위해 역동적으로 움직이는 모습들은 아직 각 단계별로만 이해되고 있다. 기질을 붙잡아서 이동시키고, 기질을 풀어서 유비퀴틴을 제거하는 일련의 과정 중에 역동적으로 움직이는 프로테아좀의 특정 순간만을 스냅샷으로 잡아서 연구가 되어 있으나, 구조 생물학에서 사용되는 기술들이 발달해 감에 따라 프로테아좀의 실제 역동적인 움직임을 일일이 추적해가면서 이해할 수 있는 날이 곧 이루어지길 바란다.

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신현길(2017). 프로테아좀(proteasome) 기계의 구성: 입구, 채널, 구조 변환. BRIC View 2017-R11. Available from http://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=2710 (Apr 04, 2017)
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