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2017 Keystone Symposia 참관기
2017 Keystone Symposia 참관기 저자 이정우, 최원영 (연세대학교)
등록일 2017.03.07
자료번호 BRIC VIEW 2017-C03
조회 1778  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
2017년 1월 29일부터 2월 2일까지 Keystone에서 주관하여 Epigenetics and Human Disease Progress from mechanisms to Therapeutics라는 이름의 학회가 미국 시애틀의 쉐라톤 호텔(Sheraton Hotel, Seattle, Washington)에서 진행되었다. 본 학회는 이름에 맞게 Johnathan R. Whetstine (Massachusetts General Hospital, USA), Jessica K. Tyler (Weill Cornell Medicine, USA) 등 질병에 대한 후성유전학적 연구를 활발히 하는 연구자들이 주축이 되어 20개국에서 300명이 넘는 연구자들이 모였고, 약 50명의 lecture와 150개가 넘는 poster session을 통해 본 연구분야에 대한 활발한 토론과 이해를 높이는 장이 되었다.
키워드: Keystone, 후성유전학(Epigenetics), 질병(Disease)
분야: Genetics, Biotechnology
목차

Ⅰ. 주요 발표 내용
 1. 1월 30일 주요 내용
  · Keynote Address
  · Session I. Epigenetics and Genome Organization
  · Session II. From Epigenomics to Disease
 2. 1월 31일 주요 내용
  · Epigenetic modification Dynamics: Gateway to Understanding Disease
  · Chromatin Modifiers, Development and Disease
 3. 2월 1일 주요 내용
  · Epigenetics and Cell states
 4. 2월 2일 주요 내용
  · Targeting Epigenetics
  · Epigenetics and Therapy
Ⅱ. 총평


Ⅰ. 주요 발표 내용

1. 1월 30일 주요 내용

· Keynote Address

Rudolf Jaensich - Epigenetics, Stem cells and Disease Research

최근까지 DNA methylation을 인위적으로 조절할 때 사용된 방법은 Azacytidine chemical을 처리하여 DNMT enzyme을 inhibition함으로써 전체적인 DNA methylation level을 감소시키는 것이고, 이는 cancer treatment의 일종으로 사용되어 왔다. 하지만 이 방법은 특정한 site의 DNA methylation을 조절하는 것이 아닌, non-specific한 지역의 DNA methylation을 감소시키는 것이기 때문에 치료 방법으로써의 부작용 가능성이 크다. Rudolf 교수는 최근 주목 받는 CRISPR-Cas9 system을 사용하여 Cas9 대신에 DNMT와 Tet1 enzyme을 cloning하여 특정 서열에 DNA methylation을 쓰고 지우는 연구를 진행하여 우수한 결과를 발표하였다. 또한 세포 분화과정에서 DNA methylation의 변화를 관찰하기 위해, snrpn promoter를 이용한 reporter assay를 개발하여 DNA methylation의 dynamic change를 관찰하였다.

· Session I. Epigenetics and Genome Organization

Tom misteli - Deep imaging of the Genome

특정 세포의 특정 상황에서 특정 유전자는 핵 안에서의 고유한 위치를 차지하고 있다는 이론을 바탕으로 유전자 특이적 형광물질을 사용하고 이를 high-throughput 방식의 현미경 관찰을 통해 유전자의 위치를 정의할 수 있는 platform을 개발하였다. 이를 통해 정상 세포와 암 세포에서의 위치 변화를 관찰하고 siRNA screening을 통해 유전자 위치 변화 과정에 주요한 역할을 하는 인자를 연구했고 특정 유전자의 localization이 cancer 진단마커로 사용될 수 있는 가능성을 보여주었다.

Bas van Steensel - Architecture, Dynamics and Function of Genome

세포분열시 DNA가 nuclear lamina와의 interaction을 함을 통해 genome organization에 공간적인 영향을 주는 Lamina Associated Domains (LADs)가 있다. 이 지역에 속한 유전자들의 expression이 상대적으로 낮은 것을 확인하였다. 이러한 gene regulation은 또한 SuRE라는 새로운 실험 기법을 통해서, LADs에 속한 유전자들이 아닌데도 불구하고 gene expression이 낮거나, LADs에 속하였음에도 expression이 active한 상태로 유지되는 유전자 군을 나눌 수 있었고 이러한 지역적인 영향에 의한 유전자들의 기능 차이가 무엇인지를 연구 중임을 밝혔다.

· Session II. From Epigenomics to Disease

Bradley E. Bernstein - Epigenetics plasticity in tumorigenesis

암 돌연변이 중에 IDH 유전자의 돌연변이는 glioma type에서 많이 발견된다. 이 발표는 IDH mutation과 DNA methylation 그리고 chromatin structure와의 상관관계를 통해 glioma에서 IDH mutation의 작용 메커니즘을 밝혔다. Mutant IDH gene은 onco-metabolite인 2-hydroxyglutarate를 생산하여 TET family와 같은 iron-dependent hydroxylase의 기능을 저하시킨다. TET의 기능이 저하됨으로써 genome 상에 DNA hypermethylation이 발생하고 CTCF 지역의 DNA methylation도 증가하게 된다. 이는 CTCF의 binding을 감소시키고 chromatin 구조의 변화를 가져와 특정 유전자의 발현을 촉진하게 된다. 이 과정에서 발현되는 prominent glioma oncogene으로써 PDGFRA 유전자가 있다.

John Stamotoyannopoulos - Cancer epigenesis and epigenetic modulation

기존의 연구들을 통해, 암이라는 현상은 특정 세포가 역분화하여 줄기세포의 특징을 가지게 되고 이를 통해 증식이 잘 일어나고 다른 종류의 세포로 변이가 되는 것이라는 연구결과들이 있었다. 이 발표에서는 암세포가 정확하게는 역분화하는 것이 아니고 이상분화(Dys-differentiation)되는 것임을 세포들의 DNaseI hypersensitivity (DHS) region의 분석을 통해 밝혔다. 대표적으로 ES cell, melanocyte, melanoma의 chromatin openness를 분석한 결과, 3종류의 세포 사이의 DHS region이 겹치는 것이 예상보다 적다는 것을 확인했고 이를 통해 regulatory DNA에 의해서 조절되는 developmental fate와 cellular maturity에 대한 결과를 보여주었다.

2. 1월 31일 주요 내용

· Epigenetic modification Dynamics: Gateway to Understanding Disease

Shelly L. Berger - Histone Acetylation Pathways in Learning and Memory

Acetyl-CoA synthetase (ACSS2)가 neuronal histone acetylation 형성에 주요한 역할을 밝힌 연구 내용을 발표하였다. 쥐의 hippocampus 특이적인 ACSS2 knock-down model을 만들어 wild-type과 비교하여 neuronal gene들이 특이적으로 histone acetylation의 영향을 받아 expression pattern이 변화가 되었고, in vivo 실험(object location test)을 통해 ACSS2가 knock-down된 쥐의 기억력이 감퇴하는 것을 확인하였다. 이를 통하여 ACSS2가 chromatin-bound coactivator로써 특정 지역에 acetyl-CoA를 제공하여 histone acetylation을 증진시킨다는 메커니즘을 처음으로 밝혔다.

Anne Schaefer - Polycomb Repressive Complex (PRC2) Silences Genes Responsible for Neurodegeneration

PRC2 complex에 의해 형성되는 H3K27me3은 gene repression에 작용한다는 것을 잘 알려진 메커니즘이다. 이를 기반으로 striatal neuron에서 EZH1/2 double knock-out model을 이용하여 H3K27me3에 의해 repression되고 있던 gene들이 neurodegeneration에 관련되어 있다는 사실을 밝힌 연구이다. 매우 단순한 주제를 통해 중요한 발견을 한 연구 내용이라고 생각된다.

· Chromatin Modifiers, Development and Disease

Jessica K. Tyler - Chromatin Assembly and Disassembly

Mutation이나 chromosomal aberration 등은 DNA damage에서 정확하지 못한 repair에서 일어나는 것이 원인이라고 알려져 있고, 현재는 이런 문제가 어떻게 physiological context에서 일어나는지, 즉 tightly packed chromatin 내에서 일어나는지를 이해하고자 한다. 이에 연구자는 histone 단백질을 직접 없애거나 histone deposition을 통해 chromatin이 assembly/disassembly를 확인하고자 하였고, budding yeast에서 double strand break repair시 이러한 chromatin assembly의 변화가 있는 것을 찾아냈다. 이러한 변화는 DNA damage checkpoint를 turn off 시킬 때에 chromatin assembly가 중요하다는 것을 보여주는 증거이다. 이러한 연구는 budding yeast에서 진행되었기 때문에, 현재 mammalian cell에서도 이러한 mechanism이 밝혀지고 있다.

Johnathan R. Whetstine - Epigenetic Mechanisms Impact Cell Cycle and Somatic DNA Copy Number

Somatic copy number alteration의 경우 drug resistant한 tumor와 연관이 있다고 알려져 있고, 이러한 정확한 이유에 대해 많은 연구가 필요했는데 연구에서는 lysine의 methylation과 copy number 연관성을 통하여 이를 설명하고자 했다. Histone tri-demethylase인 KDM4A를 over-expression 시킴을 통해서 S phase의 속도를 증가시키고, rereplication에서의 site-specific copy-number change를 증가시킨다고 확인하였고, H3K9/36 methylation 또한 이와 관련성이 있다고 밝혔다. 또한 이러한 영향을 받은 지역은 topologically associated domains (TADs)으로 확인이 되었고, 이를 기반으로 enhancer와 suppressor를 추가로 screen하여 drug resistant한 지역과 site-specific copy gain에 대한 명확한 mechanism을 밝히는 것을 추후 연구내용으로 제시하였다.

upload image
Poster session이 진행되기 전의 장소의 모습.
이곳에서 다양한 발표주제와 내용의 이해를 위한 활발한 토의가 이뤄졌다.
Lecture가 이뤄졌던 Grand ballroom은 여러 발표들의 내용이 unpublished 상태였던 터라 사진촬영이 금지되었다.



3. 2월 1일 주요 내용

· Epigenetics and Cell states

Emily Bernstein - Epigenetic Sensitivities in Cancer

이번 학회를 통해 많은 연구자들이 histone variant에 대한 연구를 진행하고 있다는 것을 알 수 있었다. 그 중에서도 제일 관심 깊게 본 연구 내용은 histone variant 중 하나인 H2A.Z.2가 malignant melanoma의 증식과 drug sensitivity에 관련이 있다는 것이었다. 본 연구에 의하면 malignant melanoma에서 H2A.Z.2의 expression level이 증가해 있고 이를 통해 H2A.Z.2가 binding하고 있는 region에 new interacting partner로써 BRD2가 colocalization 되어 있다는 사실을 밝혔다. BRD2는 metastatic melanoma에서 발현이 증가되어 있고 BRD2에 의해 여러 가지 인자들이 recruit되어 H2A.Z.2가 acetylation 되어 있는 region의 유전자 발현을 증가 시킨다는 메커니즘을 밝혔다. 결론적으로 malignant melanoma에서 BET inhibitor의 효과적인 능력을 확인함으로써 novel putative melanoma driver를 발견했다.

Luciano Di Croce - Unveiling Polycomb Functions in Stem cells and Cancer

줄기세포에서 많이 발견되는 bivalent state는 expression이 완전히 막힌 상태가 아닌 적은 양의 transcription이 일어나고 있다. 이러한 bivalent gene의 low expression pattern을 설명할 수 있는 메커니즘 연구가 진행되었다. 기본적으로 bivalent region은 active marker인 H3K4me3와 repressive marker인 H3K27me3이 같이 표지되어 있고 JARID2, PRC2 complex가 colocalization 되어있다. 본 연구는 이런 상황에서 H3K27me3과의 interactome analysis를 통해 novel binding target인 mC17orf96, EPOP이라고 명명한 protein을 발견했고 EPOP protein이 bivalent region에 binding하여 Elongin BC를 recruit함으로써 low-express 상태를 유지하는 메커니즘을 증명하였다.

Gerald R. Crabtree - Chromatin Remodeling: Insights from the genetics of Human Disease and New Methods

Human malignancy나 neurologic disease의 상당수에서 BAF (mSWI/SNF) complex들의 subunit의 mutation이 발견되고 이는 driving mutation으로 알려져 있다. 이에 대한 mechanism을 밝히고자, Chromatin Indicator Assay (CIA) 기법으로 chromatin regulatory complex를 빠르게 any genetic locus에 늘리고 측정하는 방법을 개발하였다. 이러한 방법으로 polycomb complex locus에 BAF가 연관이 있다는 힌트를 얻었고, 실제 BAF와 PRC1과의 direct interaction이 있고 이는 ATP-dependent한 polycomb의 eviction에 중요하게 영향을 주는 것으로 확인되었다. 이러한 study를 통해 BAF의 자체가 질병에서 PRC1/2 등에 영향을 주는 epigenetical한 역할이 있는 것을 밝혔다.

4. 2월 2일 주요 내용

· Targeting Epigenetics

Cheryl Arrowsmith - Probing the epigenome for New Therapeutic Opportunities
Rab K. Prinjha - Clinical Progression of BET Inhibitors


Chromatin관련 factor들에 의한 유전자들의 조절이 중요하게 알려지면서, 이러한 단백질 family가 어떠한 post-transcriptional 조절을 주며 질병에는 어떻게 영향을 주는지를 이해되고 있다. 이러한 각각의 후성유전적 factor들을 “Chemical probe”를 통해 target하여 그 역할들을 이해하는데 도움을 줄 수 있는 연구를 발표하였다. 이는 structural-based 개발이고, 이전 방법들보다 훨씬 빠르며 selective한 방법임을 보임으로써 암이나 질병에 대해 훨씬 효과적으로 접근할 수 있는 방법임을 주장하였다. 현재 methyltransferase들에 대해 Chemical Probe를 이용한 colon cancer와 glioblastoma를 모델로 연구가 진행되고 있다. 또한 BET bromodomain을 포함하는 단백질이 암에 미치는 영향에 대해 설명하고, 더 많은 factor들이 현재까지 밝혀질 수 있는 가능성에 대해서 설명하면서 암을 treat할 수 있는 더 많은 target들을 제시하였다.

· Epigenetics and Therapy

Tamara Maes - Development of Lysine-Specific Demethylase Inhibitors for Oncological and Neurodegenerative Disease

Lysine 지역의 methylation 변화는 transcription에 직접적인 영향을 준다고 알려져 있다. 이를 조절하는 Lysine Demethylase 1 (LSD1)을 막을 수 있는 ORY-1001 이름의 inhibitor를 개발한 연구 결과로, 이를 통해 leukemia나 neurodegenerative 질병을 효과적으로 치료할 수 있는 데에 그 효용성을 보였다. 특히, Acute Leukemia (AML) 환자들을 대상으로 현재 Phase I/II trial가 진행 중이고, 또한 SAMP8 mice에서도 inflammation에 도움이 되는 유전자들의 expression을 reduce 시켜줌을 확인함으로 약물로써의 다양한 가능성을 확인하였다.

Ⅱ. 총평

본 학회는 특정 epigenetic factor 또는 이를 조절하는 specific한 인자들의 메커니즘에 초점을 맞춘 연구들과 그에 대한 실험적 assay를 개발한 결과에 대한 발표가 주를 이뤘다. 더불어 최근 질병 연구에서 issue가 되는 cell heterogeneity가 여러 발표에서 대두되었고, 이러한 큰 문제를 해결하고자 다양한 marker들에 대하여 single analysis 방법이 많이 개발되었다. 여러 발표들과 poster들의 내용이 공통적으로 epigenetic factor들을 조절함을 통하여 기존의 genetic drug로의 접근법보다 더욱 효과적인 치료법을 개발하고자 하는 것에 목표를 두었다는 것이다. 아직은 많은 질병들에 대해 기초 연구가 필요하고, 후성유전적인 원인에 대한 접근이 미미하지만, 본 학회에서의 모습과 같이 열정을 가진 연구자들의 결과를 공유하는 기회를 통해 분야의 발전이 있을 것이고, 질병을 극복하고자 하는 의미있는 연구들이 더욱 생겨날 것이다.

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맑은 시애틀의 Pike Place Market의 모습.
학회 내내 흐린 시애틀의 날씨가 예상되었지만 하루만큼은 아름다운 경치를 볼 수 있었다.


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이정우, 최원영(2017). 2017 Keystone Symposia 참관기. BRIC View 2017-C03. Available from http://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=2700 (Mar 07, 2017)
* 자료열람안내 본 내용은 BRIC에서 추가적인 검증과정을 거친 정보가 아님을 밝힙니다. 내용 중 잘못된 사실 전달 또는 오역 등이 있을 시 BRIC으로 연락(member@ibric.org) 바랍니다.
 
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