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CDK 표적 암 치료의 역사와 미래
CDK 표적 암 치료의 역사와 미래 저자 박상민 (KAIST)
등록일 2017.02.21
자료번호 BRIC VIEW 2017-R04
조회 2653  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
암은 통제되지 않은 세포 분열이라는 병적 징후를 나타낸다. 따라서 세포주기 제어의 기본 원리에 대한 이해는 효과적인 암 치료에 도움이 될 것이라고 예상된다. 특히 세포주기의 진행을 촉진하는 CDK는 중요한 치료 타겟으로 여겨지고 있다. 예를 들어, 많은 암 발병 과정에서 G1기에 작용하는 CDK4 또는 CDK6 복합체에 의해 증식이 유도된다. 더욱이 CDK2와 CDK1에 의해 매개되는 S기와 G2/M기 조절 역시 암에서 중요한 역할을 한다. 그러나 이러한 발견을 토대로 개발된 CDK 억제제의 임상 결과는 역사적으로 많은 어려운 점을 드러냈으며, 수많은 CDK 억제제가 실망스러운 결과를 보였다. 본 총설 논문에서는 CDK의 생물학적 성질, 서로 다른 CDK를 표적으로 하는 이유, CDK 억제제의 임상 결과들을 살펴본다. 또한 CDK4와 CDK6에 높은 선택성을 가진 CDK 억제제를 특정 환자군에 사용해 얻어진 훌륭한 임상 결과에 대해 논의한다.
키워드: Cancer, Cell-cycle proteins, Drug development
분야: Cancer Biology/Oncology
본 자료는 The history and future of targeting cyclin-dependent kinases in cancer therapy. Nature reviews Drug discovery 14.2 (2015): 130-146의 논문을 한글로 번역, 요약한 자료입니다.

목차

1. 서론
2. CDK의 생물학
3. 전CDK (pan-CDK) 억제제의 개발
4. CDK4와 CDK6의 표적 억제
5. 결론


1. 서론

세포주기(cell cycle)의 과정은 근본적으로 단세포 진핵생물부터 복잡한 후생동물에 이르기까지 보존되어 있으며, 세포주기의 명확한 단계는 세포 분열의 적절성을 결정하는 생리학적 신호를 통해 조절된다. CDK (cyclin-dependent kinase)는 세포주기 진행을 유도하는 중요한 조절 효소이며, CDK의 활동은 세포 분열을 성공적으로 수행할 수 있도록 엄격하게 통제된다. 모든 체세포 분열은 S기에서의 충실한 DNA 복제, 유사분열 단계에서 염색체를 분할을 담당하는 분자들, 이윽고 딸세포가 생산되는 일련의 과정을 필요로 한다. 단세포 진핵생물의 세포주기 진행 역시 딸세포의 생존가능성을 결정짓는 유전적 손실의 유무에 따라 결정된다. 다세포 생물에서는 세포 간 통신을 포함한 복잡한 조절 메커니즘이 진화했다.

CDK 생물학의 핵심 개념 중 많은 부분은 효모와 배아 추출액에서 나타나는 분열의 동시성에 대한 연구를 통해 20년 전에 발견되었다. 이러한 결과를 밝힌 연구자들은 노벨상을 수여했다. 특히 CDK1은 유사분열 진행의 주요 결정 인자로 밝혀졌으며, CDK2는 고등 진핵생물의 DNA 복제와 더 관련이 있다고 나타났다. 후생동물에서 세포주기 진입에 대한 조절은 다양한 성장 조절 신호에 반응하는 CDK4 및 CDK6의 활성도에 따라 결정된다. 게다가 CDK4, CDK6, CDK2, CDK1과 같은 세포주기 진행을 직접적으로 촉진하는 CDK 이외에 CDK7, CDK8, CDK9와 같은 전사를 조절하는 추가적인 CDK 군이 확인되었다. CDK5와 같이 체세포 분열 이후 조직 기능에 특화된 CDK도 동정되었다. 세포 분열을 조절하는 CDK의 핵심적인 역할을 생각해볼 때, 모든 암이 세포주기에 대한 정상적인 통제를 저해하는 특징을 나타낸다는 것이 놀라운 사실은 아니다. 지난 20년 동안, CDK 활동을 표적으로 하는 수많은 약물이 등장해 임상에서 테스트를 수행했다.

본 총설 논문은 CDK의 생물학과 함께 암에서 CDK가 조절되는 메커니즘을 통해 암 치료의 표적으로써 적합성을 살펴보고, 성공적으로 CDK 억제제를 임상에서 적용하기 위한 최근의 시도들을 살펴본다.

2. CDK의 생물학

· CDK4와 CDK6의 활성도를 조절하는 신호 전달 경로들

CDK의 생물학에 대한 이해는 CDK 억제제를 사용한 임상 결과를 해석하고, 특히 바이오마커와 조합 치료 전략을 결정하기 위해 중요하다. 대부분의 성인 조직에서 대다수의 세포는 이배체(diploid)의 DNA 함량으로 세포주기를 마치며 휴지기인(quiescent) G0 상태로 머무른다. 복잡한 방식으로 조절되는 세포주기 진입 신호를 통해 생체 조직은 유지된다. 세포가 세포주기에 진입하는 메커니즘은 상세하게 밝혀졌다. 펩타이드 성장 인자(RAS, MAPK, mTOR), 핵 수용체(ER) 등 세포 밖의 신호는 후생동물 특이적 CDK4/CDK6 복합체의 조절을 통해 G0 또는 G1기로부터 S기로의 진행을 유도하는 세포주기 조절 경로로 전달된다. CDK4와 CDK6은 계통발생학적으로 다세포 생물에서 출현하였고, S기로의 전환을 다양한 수준에서 제어한다. CDK4와 CDK6은 생화학적으로 상당한 유사성이 있는 비슷한 구조의 단백질이며, 대부분의 연구는 CDK4를 중심으로 이루어졌다. CDK6는 특히 혈액 선구세포의 증식을 촉진시키는 데 중요하다.

CDK4 및 CDK6의 활성은 주로 D형 사이클린(cyclin D1, cyclin D2, cyclin D3)과 함께 조절된다. 이들 가운데 cyclin D1이 가장 연구가 많이 되어있다. 사이클린 D1의 발현은 분열 촉진 신호 전달에 대한 지연초기(delayed-early) 반응을 나타내며, 복잡한 촉진제(promoter)와 증폭자(enhancer)의 상호작용을 통해 전사가 제어된다. 사이클린 D2는 사이클린 D1과 유사한 패턴을 따르는 반면, 사이클린 D2는 아직 뚜렷이 밝혀지지 않은 특정 상황에서 증식을 촉진하는 것으로 알려져 있다. 정상적인 상황에서 조직 특이적으로 D형 사이클린의 발현 정도가 달라진다.

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그림 1. CDK에 의한 세포 주기 진행 조절



CDK4와 CDK6의 전사 조절과 세포 내 위치 및 사이클린 D와의 결합은 엄격하게 조절된다. 특히 사이클린 D1은 불안정하며 세포질과 핵 사이를 활발하게 이동한다. 사이클린 D1에 대한 인산화는 배출과 유비퀴틴(ubiquitin)에 의한 분해를 촉진한다. 사이클린과의 결합이 비교적 자발적으로 일어나는 다른 CDK와는 달리, CDK4와 CDK6는 여러 메커니즘에 의해 이 결합이 조절된다. p16INK4A, p15INK4B, p18INK4C, p19INK4D 등 CDK4 (INK4) 단백질의 억제제들은 CDK4 및 CDK6의 상호작용 단백질로서 CDK4 및 CDK6의 저해제로만 작용하는 것으로 보인다. INK4 단백질은 CDK4 및 CDK6에 대한 D형 사이클린의 결합을 약화시키고, CDK4 및 CDK6의 촉매 도메인과 상호작용하여 효소 활성을 강력하게 억제한다. 이들 단백질은 스트레스 조건에 대한 반응으로 CDK4 및 CDK6를 억제 조절한다. 따라서 CDK4와 CDK6은 다중 신호 전달 경로를 통합하는 핵심 노드 역할을 하며, 이들의 활성화를 통해 세포주기가 진행된다.

D형 사이클린과 CDK4 및 CDK6의 결합은 다른 CDK와 비교하여 독특하게 인산화 활성을 유도할 수 있다. 특히 CDK4와 CDK6은 종양 억제인자 RB (retinoblastoma protein)와 관련 단백질 p107(또는 RBL1), p130(또는 RBL2)의 인산화를 특이적으로 선호한다. 확인된 최초의 종양 억제인자인 RB는 광범위하게 연구되어 왔다. RB 단백질은 촉매 활성을 갖지 않지만, 세포주기를 조절하는 다중 단백질 복합체와 결합하여 기능을 수행한다. 특히 RB는 E2F 전사 인자에 결합하고, 억제보체(co-repressor)를 끌어들여 E2F에 의해 조절되는 표적 유전자의 전사를 억제할 수 있다. E2F는 다양한 유전자들의 발현을 조절하는데, 세포주기 조절(CCNE, CCNA, CCNB1), dNTP 생합성(DHFR, RRM1, RRM2), 유사분열 진행(PLK1, BUB1, MAD2)와 같은 유전자들이 해당된다. CDK4와 CDK6에 의한 RB의 인산화는 E2F를 방출하는 RB의 기능을 방해하고, 결과적으로 세포주기를 진행시킨다. CDK4와 CDK6는 또한 FOXM1을 인산화시켜서, 유사분열을 통해 진행하는데 필요한 유전자의 발현의 추가 매개체인 FOXM1의 안정화를 돕는다.

· 암에서의 비정상적 CDK4/6-RB-p16INK4A 경로 조절

CDK4/6-RB 경로는 세포주기 진입에 매우 중요하다. 따라서 대부분의 암이 증식을 촉진하기 위해 이 경로를 활용하리라 충분히 예상 가능하다. 대부분의 암유전자(oncogene)는 p16INK4A의 발현을 촉진하여 조절되지 않는 증식을 본질적으로 야기한다. p16INK4A의 과발현은 궁극적으로 RB와 함께 성장과 세포주기 진행을 억제하고, 암유전자에 의한 세포노화(senescence)를 촉진시킨다. 암유전자에 의해 유도된 세포노화는 과증식을 위해서 다시 뒤엎어지는데, 이는 p16INK4A 또는 RB 손실로 인해 발생한다. p16INK4A의 손실은 암에서 발생하는 스트레스가 CDK4 또는 CDK6 활성을 억제하지 못하도록 만든다. 반면 RB의 손실은 세포주기의 하위 신호전달을 못하게 만든다. RB는 p16INK4A에 의해 매개되는 세포주기 정지에 필수적인데, 이는 위 모델에 부합하는 결과다.

CDK4/6-RB 경로 조절 회피의 대조적인 메커니즘은 CDK4 또는 CDK6 활성의 직접 암 유발 활성이다. 많은 종류의 종양 유형에서 cyclin D1 단백질 발현 감소, 유전자 전위 및 유전자 증폭이 관찰되었으며, 많은 기능적 데이터가 cyclin D1의 발암 활성을 뒷받침한다. CDK4와 CDK6의 증폭은 몇 가지 다른 유형의 암에서 관찰된다. 중요하게는, 경로 조절 불일치의 독특한 메커니즘은 상호 배타적이며 흔히 종양 유형별이다. 예를 들어 RB의 소실은 소세포 폐암의 특징이며, cyclin D1의 규제 완화는 유방암에서 흔히 발생하며 p16INK4A의 소실은 특히 교모세포종에서 흔하다.

· 다른 경로를 통한 암의 CDK2 조절 회피

모든 CDK가 유사하긴 하지만, CDK2는 CDK1과 구조적 및 기능적으로 더 관련이 있다. CDK2는 CDK4 및 CDK6보다 훨씬 더 광범위한 기질 특이성을 가진다. 예를 들어 세포주기 진행 (p27KIP1 및 RB), DNA 복제(복제 인자 A, C), 히스톤 합성(NPM), 중심체 복제(NPM) 등의 단백질을 인산화시킨다. CDK2와 E형 및 A형 사이클린 파트너는 자발적으로 결합하여 활성형 복합체를 형성한다. RB와 E2F는 CDK2의 발현량과 함께 사이클린 E1, E2의 전사도 조절한다. 이 과정은 유사분열물질(mitogen)에 의한 CDK4와 CDK6의 활성화와 함께 일어난다. CDK4와 CDK6와는 달리, CDK2는 INK4 단백질에 의해 조절되는 것이 아니라, CDK2-사이클린 복합체와 결합하여 비활성 상태로 만드는 CIP/KIP (CDK-interacting protein/kinase inhibitory protein) 부류의 CDK 억제제에 의해 조절된다. 예를 들어, p21CIP1은 DNA 손상 체크 포인트로써 DNA 합성을 억제하는 p53의 중요한 표적 유전자이다. 반면 p27KIP1은 과증식에 대한 추가적인 제어로써 분열 촉진 신호에 반응한다. 또한 CDK2는 인산화에 의해 조절된다. 따라서 CDK4/6-RB 경로 이외의 여러 메커니즘을 통해 CDK2의 활성과 함께 결과적으로 DNA 복제를 조절할 수 있다.

최근에는 특정 유형의 암에서 CDK2의 조절 회피가 자주 발생한다는 것이 분명히 드러났다. 사이클린 E1과 E2 유전자 증폭(amplification)은 여러 암 중에서 특히 자궁암과 난소암에서 중요한 발병 원인이다. 사이클린 E의 비정상적 발현은 S기 진입에 필요한 CDK4 또는 CDK6 활성의 필요성을 회피하기에, E형 사이클린의 증폭 역시 유사한 방식으로 암 발생에 관여한다고 추정된다. 즉, E형 사이클린의 발현에 요구되는 CDK4 또는 CDK6 활성을 회피한 것이다. CDK 억제제인 p27KIP1은 여러 암에서 발현이 낮아져 있다. 하지만 p27KIP1의 유전적 소실은 매우 드물다.

3. 전CDK (pan-CDK) 억제제의 개발

· 1세대 CDK 억제제

지난 20년 동안 많은 CDK 억제제가 잠재적인 암 치료제로 개발되어 여러 종양 유형에서 다양하게 임상시험되었다. 개발된 1세대 CDK 억제제는 상대적으로 비특이적이기 때문에 전CDK (pan-CDK) 억제제라고 부른다. 일례로 사노피 아벤티스(Sanofi-Aventis)사에서 개발된 플라보피리돌(Flavopiridol)이 있다. 반면 로스코비틴(Roscovitine)은 CDK4 및 CDK6에 대해 상대적으로 낮은 친화력을 가진다. CDK 생물학 분야가 이러한 약물의 개발과 함께 발전되면서 그들의 표적에 대한 대한 이해와 반응에 대한 해석이 이루어지게 되었다. 예를 들어 처음에는 로스코비틴이 CDK1, CDK2, CDK5의 상대적으로 특이적인 억제제라고 믿었다. 그러나 후속 실험에서 CDK7와 CDK9의 억제를 통해 전사를 억제한다는 것이 입증되었다.

1세대 억제제 중 플라보피리돌은 지금까지 가장 광범위하게 연구된 CDK 억제제이며, 1998년부터 2014년까지 60건 이상의 임상시험이 진행되었다. 플라보피리돌은 CDK1, CDK2, CDK4, CDK6, CDK7, CDK9를 억제하는 것으로 나타났다. 플라보피리돌은 G1 및 G2 단계에서 세포주기 정지를 유도할 수 있지만, 특정 상황에서는 전사 억제를 유도하는 CDK7 및 CDK9 억제의 결과로 세포 독성 반응을 유발할 수도 있다. 플라보피리돌의 넓은 작용범위는 생체 밖(in vitro) 실험에서 상당한 활성을 나타내었지만, 생체 내(in vivo)에서는 그만큼 관찰되지는 않았다. 결론적으로 플라보피리돌은 CDK 억제제에 대한 초기 기대치를 충족시키지 못했고, 몇 가지 고형암(solid tu-mor)에 대한 2상 임상시험에서 낮은 수준의 결과를 보였다. 하지만 플라보피리돌이 만성 림프구성 백혈병(CLL) 및 맨틀세포(mantle cell) 림프종과 같은 혈액학적 악성 종양에서는 효과가 있다는 증거가 있다. 이러한 보고서 및 광범위한 투자에도 불구하고, 3상 임상시험은 이루어지지 않았으며 결과적으로 2012년에 플라보피리돌에 대한 개발이 중단되었다.

· 다중 CDK의 2세대 억제제

플라보피리돌과 로스코비틴에 이어 CDK1과 CDK2의 선택성을 증가시키고 전체 효능을 증가시키기 위해 또 다른 CDK 억제제들이 개발되었다. 다수의 CDK 억제제는 전임상 연구에서 특히 유망한 것으로 보였으나, 소수만이 임상시험으로 진행되었다.

이 2세대 CDK 억제제 중 다이나시실립은 머크(Merck)사에서 개발되었고 MK-7965 또는 SCH727965라고도 불리며 임상에서 가장 광범위하게 연구되었다. 다이나시실립은 CDK1, CDK2, CDK5, CDK9에 대한 선택적 억제제로 개발되었다. CDK4, CDK6, CDK7에 대한 영향은 비교적 적다. 다이나시실립은 플라보피리돌과 비교해 세포실험(cell-based assay)에서 RB 인산화의 억제와 관련하여 우수한 활성을 나타내었다. 또한 다이나시실립은 100개 이상의 다양한 암세포주에서 세포주기의 진행을 억제하였고, 여러 모델 쥐에서 확립된 고형암의 퇴행을 유도했다. 임상 1상 연구의 초기 결과 역시 유망했다. 그러나 다이나시실립의 최근 무작위 임상 2상 시험의 결과는 실망스럽다. 중간 분석에서 30명의 유방암 환자를 대상으로 한 화학요법에 비해 다이나시실립 치료의 효과가 열악하다는 것을 보여줌으로써 다이나시실립의 무작위 2상 시험이 중단되었다. 그러나 재발성 다발성 골수종 환자를 대상으로 하는 임상 1상 및 2상 시험에서는 괜찮은 결과를 보였다. 이 데이터를 기반으로 난치성 CLL에 대해 다이나시실립에 대한 무작위 임상 3상 시험이 진행 중이다. 따라서 다이나시실립은 플라보피리돌이 작용했다고 알려진 특정한 혈액학적 악성 종양의 치료에 유용할 수 있다.

· CDK 억제제의 선택성

전CDK 억제제의 약점을 생각해본다면, 특정 CDK에 대한 선택성이 개선될 경우 암 치료제로써 특정 CDK 억제제를 성공적으로 활용할 수 있을 것이다. 예를 들어 CDK2의 선택적 저해제는 사이클린 E 증폭에 의해 발생한 종양에서 그러한 유전적 변이를 표적화할 수 있다. 최근 연구들은 CDK1을 표적으로 하는 것이 특정 상황에서는 독성을 가지기에 치료에 사용하기 어려울 수 있음을 시사한다. 예를 들어 KRAS 돌연변이와 함께 CDK1 억제가 이루어질 경우 합성치사(synthetic lethal)가 일어날 수 있음이 보고되었다. 유사하게 CDK1 또는 CDK9 억제는 MYC과 함께 합성치사를 일으킨다. 약리학적으로 CDK1 억제제는 DNA 복구 경로를 손상시킴으로써 중합효소의 억제제와 강력하게 상호작용하는 것으로 보인다. 암세포가 선택적 억제에 대하여 고유한 취약성을 가질 수 있기 때문에 대체 전략으로 CDK7, CDK8, CDK9를 선택적으로 표적으로 삼을 수 있다. CDK8은 베타카테닌(β-catenin)의 표적 유전자의 전사를 조절함으로써 대장암에서 암유전자로 기능한다. 다른 CDK와 비교하여 CDK7에 상대적으로 특이적인 억제제인 THZ1는 여러 암세포 모델에서 활성을 나타냈다. 이와 유사하게 백혈병의 동물 모델에서 활성을 나타내는 CDK9에 대한 특이적 억제제 CDKI-73도 최근 개발되었다.

4. CDK4와 CDK6의 표적 억제

· CDK4 및 CDK6을 대상으로 하는 이유

암에서의 CDK4 및 CDK6 회피 기작에 대한 역학 연구 결과를 바탕으로 CDK4 및 CDK6 억제제에 대해 세 가지 중요한 가설이 제시되었다. 첫째, 순수한 CDK4 또는 CDK6 억제제가 종양에서 G0/G1 휴지기라는 단일 표현형을 유발할 것으로 기대할 수 있다. 둘째로 이 효과는 유전자 발현과 증식을 억제하기 위해 RB가 관여한다는 직접적인 증거일 것이다. 셋째, 다른 CDK와는 달리 CDK4 및 CDK6 활성의 조절 완화를 나타내는 암에서 특히 효과적이다. 모델 쥐 연구의 초기 데이터는 CDK4 및 CDK6의 손실과 및 D형 사이클린의 손실에도 불구하고 많은 조직이 정상적으로 발달했기 때문에 CDK4 및 CDK6이 치료 표적인지 여부에 대한 혼란을 야기했다. 이 결과는 다른 CDK와의 실질적인 보상 메커니즘을 때문이다. 이러한 불확실성에도 불구하고 추가적인 모델 쥐 연구에서는 CDK4 및 CDK6 활성의 감소가 특정 종양 유형의 발병을 예방할 수 있다는 것이 명백해졌다. 예를 들어, 사이클린 D1은 HER2 (또는 ERBB2)에 의해 발병한 유방암의 발달에 결정적이며, NOTCH로 유도된 T세포 백혈병 모델 쥐 및 세포주에서도 유사한 관찰이 이루어졌다.

· 단일 치료 임상 결과

CDK4 및 CDK6 이중 억제제를 사용하는 수많은 임상 연구가 새롭게 이루어졌다. 그 중 팔보시시맙(palbociclib) 단일 요법을 사용한 임상 1기 시험 결과는 RB-양성 진행성 고형암 및 비호지킨(non-Hodgkin) 림프종 환자에게 유망한 효능을 보였으며 독성도 낮았다. 팔보시클립을 1일 1회 14일 동안 투여한 33명의 환자 중 1명의 고환암 환자가 부분 반응을 보였고, 9명의 환자는 질병의 진행이 멈추었다. CDK4와 CDK6 억제제에 의해 예상되는 세포 증식 억제의 효과를 통해 수술이 불가능한 종양이 있는 기형종 증후군환자 3명의 남성에게서 각각 18, 22, 24개월의 안정된 질병 억제 기간을 나타냈다. 빈번한 cyclin D1 증폭을 보이는 재발성 맨틀세포 림프종에서 팔보시클립 단일 요법을 받는 17명의 환자 중 5명에서 무진행 생존기간(progression-free survival)이 1년 이상이었고, 1명은 완전한 치료를, 그리고 2명은 부분 반응을 보였다.

· CDK4 및 CDK6 억제제 바이오 마커 전략

전임상 연구는 CDK4 및 CDK6 이중 억제제에 반응하는 암을 선택하기 위해 사용될 수 있는 일련의 생체표지자(biomarker)를 정의했다. 이 표지자 중에서 가장 예측이 안정적인 것은 CDK4-RB-p16INK4A 경로다. 여러 연구 그룹의 자료에 따르면 RB가 CDK4 및 CDK6 억제에 의해 유도된 세포 휴지기에 필수적이라는 것이 입증되었기에, RB의 소실은 CDK4 및 CDK6 억제에 대한 저항의 지표이다. RB의 손실은 p16INK4A의 생리학적 발현을 유도하여 저항성의 표지자가 될 수 있다. 예를 들어, 높은 p16INK4A의 발현량은 RB를 불활성화시킬 수 있는 바이러스로 인한 사람 유두종 바이러스, 자궁 경부 및 두경부 암 등에서 확인된다. RB 손실과 p16INK4A 발현량을 함께 살피는 것이 각각을 표지자로 사용하는 것보다 정확하다. 선택적으로 표적화 될 수 있는 CDK4 또는 CDK6에 의존성을 갖는 종양에 대한 다른 예측 마커에 대한 필요성은 여전히 남아있다. 다른 예측 표지자의 예로는 사이클린 D1 또는 CDK4와 CDK6의 증폭, p16INK4A의 손실, CDK4 또는 CDK6 활성 조절 회피로 이어지는 기타 유전적 변형이 있다.

· CDK4 및 CDK6 억제제의 미래

전임상 및 임상 데이터는 CDK4 및 CDK6 이중 억제제가 많은 암에서 광범위한 효능을 가질 수 있음을 제시한다. CDK4 및 CDK6 이중 억제제의 효과가 가장 큰 암 유형을 판별하는 일은 여전히 중요하게 남아있다. 예를 들어, RB의 발현이 높은 종양에서 CDK4 및 CDK6 억제의 효과를 보는지 확인이 필요하다. 일부 암에서 CDK4와 CDK6 억제는 강한 반응을 나타내지만 임상에서는 놀라울 정도로 미미한 효과만을 나타낸다. 일부 암종은 본질적으로 저항성을 보이거나 CDK4와 CDK6 억제 효과에 대한 빠른 내성을 나타낸다. 예를 들어, CDK4와 CDK6 억제는 대장암, 3중 음성 유방암 및 흑색종에서 거의 임상 효과가 없는 것으로 보인다. 따라서 그러한 종양은 강력한 조합 전략 또는 확고한 반응 예측 생체표지자가 없는 이상 단일 요법으로는 효과를 볼 수 없다. 이 암에서 다른 CDK, 특히 CDK2는 선택적인 CDK4 및 CDK6 억제를 보상할 가능성이 있다. 그러나 다른 CDK가 CDK4 및 CDK6 억제를 보상할 수 있는지 여부를 결정하는 인자는 잘 알려져 있지 않다.

또 다른 연구 과제는 치료 과정을 최적화하는 방법이다. CDK4와 CDK6 저해는 세포 독성 화학요법과 방사선 요법의 효과에 반비례한다. 대다수의 세포 독성 화학요법은 세포가 분열을 할 경우에 효과적이기 때문이다. 그럼에도 불구하고 CDK4와 CDK6 저해를 함께 치료에 사용하기 위한 여러 연구가 진행 중이다. CDK4와 CDK6 억제로부터의 해방시키면 세포 주기가 동기화되어 암세포를 후속 세포 독성 치료에 민감하게 만들거나, 세포 독성 투여 기간 사이에 일어나는 암세포의 지속적인 증식을 방지할 수 있다. 이러한 스케줄링(scheduling) 접근법은 전임상 모델에서 잠재적으로 유익한 것으로 나타났지만, 종양의 증식률이 매우 다양한 임상의 경우로 옮겨오는 것은 어려울 것이다.

마지막으로 이상적인 치료 조합을 결정하는 것이 중요하다. CDK4와 CDK6 억제제를 다른 표적 치료법과 결합시키는 방법에 상당한 관심을 가지고 있다. CDK4와 CDK6 억제가 NRAS-양성 흑색종에서 MEK 억제와 시너지 작용을 할 수 있다는 것을 전임상 연구 결과 실질적으로 보여주었다. 유사하게 췌장암에서 CDK4 및 CDK6 억제는 인슐린 유사 성장 인자 1 수용체 및 mTOR의 억제제와 시너지를 보였다. 최근에 발표된 흑색종 연구 결과는 그러한 합리적인 약물 조합이 치료에 효과적이며, CDK4와 CDK6 억제가 다양한 표적 약물과의 바람직한 조합 약제가 될 수 있음을 시사한다.

5. 결론

CDK 복합체는 세포 증식 제어 및 전사를 비롯한 생물학의 여러 측면에서 중요한 역할을 한다. 비선택적 CDK 억제제에 대한 임상시험에서 실망스러운 결과가 나타난 후, 특정 CDK 선택적 약물 및 환자 선별에 대한 중요성이 이제 널리 받아들여지고 있다. 특정 CDK에 대해 고도로 선택적인 약물의 개발, 적절한 환자 집단의 선택을 가능하게 하는 진단 방법, 합리적 약물 개발의 기반을 제공하는 약리학 및 생물학적 이해가 주요 도전 과제로 남아 있다. CDK 식별의 공로로 노벨상이 수상된 지 10년이 지난 지금, 그들의 연구가 보여준 희망이 마침내 현실화되기 시작했다.

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박상민(2017). CDK 표적 암 치료의 역사와 미래. BRIC View 2017-R04. Available from http://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=2690 (Feb 21, 2017)
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