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[기획:한국을 빛내는 사람들] 서울대학교 생명과학부 김빛내리 교수 (1)
"Human cell에서 small RNA의 기능과 생성 과정 연구"

인터뷰 내용
RNA 유전체 연구실의 연구 주제
microRNA 연구를 위한 다양한 실험 기법
연구 가설과 진행되는 연구 내용
microRNA의 특징과 기능
microRNA 연구에서 기술적인 어려움
RNAi의 연구 동향과 응용 가능성
연구 주제 선정 과정
대표적인 연구 성과
앞으로 연구 계획과 방향

일시: 2006년 7월 3일, 오후 3:00

장소: 서울대학교 생명과학부

김빛내리 교수 약력

RNA 유전체 연구실 동영상


RNA 유전체 연구실의 연구 주제

"우리는 protein을 coding하는 RNA보다는 non-coding RNA를 주로 연구하고 있으며 그 중에서도 microRNA라고 불리는 small RNA에 초점을 맞춰 human cell에서 그 기능과 생성 과정을 연구하고 있다."

microRNA 연구를 위한 다양한 실험 기법

"RNA 분석 기법을 대부분 다 사용한다. microRNA를 발견하는 방법은 두 가지인데, 하나는 microRNA를 크기 별로 분리한 다음 cloning하는 방법이다. 두 번째는 microRNA 유전자의 구조적인 특징을 이용해서 공통적인 특징을 갖는RNA를 competition을 통해 prediction하는 방법이다. 우리 실험실에서는 이 두 가지 방법을 모두 사용하고 있다.

그리고 RNA의 target을 찾아내기 위해서 역시 competition을 써서 상보적인 염기서열을 갖는 mRNA를 찾기도 하고 실험적으로 microRNA에서 down regulation되는 RNA를 microarray를 통해서 찾기도 한다.

microRNA 생성 연구를 위해서는 northern blot, RNA-PCR 등 여러 RNA 기법을 병행해서 사용한다. 우리는 기본 메커니즘을 연구하기 때문에 human cell line에서 실험을 하고 있다."

연구 가설과 진행되는 연구 내용

"항상 가설은 세우고 없어지고 하는 과정이 반복된다. 10개 중에 9개는 틀리고 하나 정도 맞는다고 보면 된다.

우리가 microRNA 연구를 시작하면서 초기 생성에 관해서 세운 가설이 놀라울 정도로 잘 맞았다. 그 당시 실험이 성공적이었고 실험하는 우리들조차도 놀라웠다. microRNA는 처음에 긴 primary transcript로 만들어지고 이후 여러 단계를 거쳐 최종 product가 된다는 가설이었다. 이 가설을 밝힌 이후 transcription으로부터 각 processing 단계에 관한 연구를 더 구체적으로 진행할 수 있었다. 큰 방향이 맞았기 때문에 굉장히 빠른 속도로 연구를 할 수 있었던 것 같다.

2001년부터 microRNA 연구를 시작했는데 그 당시에는 microRNA 연구가 초기 단계였기 때문에 microRNA의 중요성을 인식하지 못했었고 연구하는 사람도 그다지 많지 않았었다. 그래서 microRNA에서 중요한 문제들이 건드려지지 않고 남아있는 것들이 많았다. 다행이 우리가 중요한 문제 하나를 잡아 시작할 수 있었다.

microRNA 중 상당수가 암과 관련이 되어 있을 것으로 예상한다.

이를 증명하기 위해 현재 연구가 진행 중이고, 암관련 중요한 메커니즘 중에서 특히 cell cycle 조절일 것이라는 가설을 세우고 있다.

그리고 microRNA 생성에서 대부분 중요한 문제들은 푼 것 같다. 각각 pathway 상에서 구체적인 메커니즘을 밝히는 연구를 해왔고, 이번에 논문이 나가면서 대부분 밝혀졌다. 생성 관련해서 가지고 있는 또 하나의 가설은 microRNA level이 아주 정확하게 조절되어야 하는 만큼 microRNA 생성에 관여하는 여러 가지 인자들(factors) level도 굉장히 섬세하게 조절되어야 한다는 것이다. microRNA 생성 조절 인자들에 auto-regulation이 있는 것 같고 그 pathway를 밝히는 연구를 하고 있다.

microRNA가 여러 가지 방식으로 유전자 발현을 억제하는데 기존에 알려진 방법은 microRNA를 통해서 mRNA가 절단되는 과정이 있고 translation 과정을 억제하는 방법이다. 또 하나 최근에 밝혀지고 있는 사실은 mRNA 절단이 안 일어난 상태에서 mRNA level이 줄어드는 현상이다. 그 메커니즘은 잘 알려져 있지 않다. 여러 가지 factor들이 그 과정에 관여할 것이라고 생각하고 지금 테스트를 하고 있는데 한 가지는 찾아냈다."

microRNA의 특징과 기능

microRNA가 특별히 많이 만들어지는 단계가 있나?
"그렇지는 않는 것 같다. 모든 세포에서 microRNA가 만들어지고 있고, 유난히 microRNA 발현이 적은 단계는 embrio 초기 단계, embrio stem cell이다. 그리고 분화가 진행되면서 특정 조직에 특정 유전자 발현을 조절하는 방법으로 microRNA pull들이 늘어나기 시작한다. 어떤 조직에는 microRNA가 많고 어떤 조직에는 적은지 절대량을 가지고 비교한 실험은 없어서 분명히 얘기하기는 어렵지만 모든 세포에서 나름대로 microRNA pull들이 다 있는 것 같다. microRNA 조성은 조직마다 다르다."

microRNA가 특정 유전자, 특정pathway를 조절하나?
"식물에서는 microRNA가 transcription factor들을 조절해서 분화에 관여하는 것이 많이 발견됐다. 동물의 경우 당 대사, 지질 대사, 발달과정에서 세포분화 등 거의 모든 대사에 관여하고 있다. microRNA는 굉장히 다양한 역할을 하는 것 같다. 초기에는 특정 microRNA가 소수의 특정 조절 유전자만 조절함으로써 특정 pathway를 조절한다고 생각했는데 실제로 최근 연구에 따르면 한 microRNA가 수백 개의 서로 다른 mRNA를 조절하고 각각이 secondary effect를 가지기 때문에 각각 microRNA가 굉장히 많은 대사를 조절하고 있는 것이다. 여러 microRNA가 하나의 유전자를 조절하기도 하기 때문에 일대일 대응이 아니라 다대 다대응의 아주 복잡한 네트웤이 만들어진다.

microRNA에 의한 조절은 기존의 transcription factor들에 의한 on-off 방식의 조절이 아니라 미세조정에 의한 global gene regulation 방식이다. 비유를 하자면 microRNA pull은 일종의 체(sieve)같은 역할을 한다. Transcription을 통해서 만들어진 mRAN가 위로 부어졌을 때 조절되어야 하는 mRNA들을 걸러내는 것과 같다. microRNA는 전체 유전자 발현 패턴을 조절하는 중요한 기작이다."

microRNA는 무작위로 유전자 발현을 조절하는가?
"많은 mRNA를 조절하지만 무작위는 아니다. 오랜 기간동안 진화를 거쳐서 만들어진 조절 기작이기 때문에 무작위는 아니지만 특정 유전자만을 아주 특이적으로 on-off하지도 않는다. 하지만 치료목적의 신약개발의 좋은 대상은 충분히 될 수 있다. 이미 외국 대형 제약회사에서 mircroRNA를 가지고 신약개발을 많이 하고 있다."

RNA 유전체연구실에서 질병 치료 목적의 microRNA도 개발되었나?
"신약 발굴 관련 일을 간접적으로 하고 있지만, 우리같이 작은 규모의 연구실에서 할 수 있는 일이 아니다. 관심 있게 보고 있고 다른 그룹과 공동연구도 가능하다고 본다."

microRNA 연구에서 기술적인 어려움

"RNA가 많이 불안한 것으로 생각을 하는데, 실제로 siRNA의 안정성 문제는 극복이 됐다고 본다. RNA 행태로 주입하는 것이 아니라 methylation하고 backbone을 변화시키는 등 여러 가지로 modify를 해서 주입하기 때문에 다른 RNA들이 작용을 못하게 된다. 혈관으로 직접 주입한다고 해도 불안정한 문제는 거의 해결이 됐다.

실제로 변경을 거친 RNA를 이용해서 임상실험도 이미 미국에서 여러 건 진행되고 있다. 오히려 기술적인 난관은 특정 조직으로 RNA를 전달하는 기술이다. 아직은 원하는 특정 부위만 목적으로 RNA를 전달하는 기술이 부족하다. 그리고 다른 질병도 마찬가지겠지만 특이성 문제가 남아있다. 특이적으로 특정 유전자만 조절할 수 있는가, 비특이적으로 다른 유전자도 조절하게 되는가라는 문제들을 해결해야 한다.

그리고 약으로 효과를 내려면 체내 장기간 머물러 남아 있어야 하는데 빠른 속도로 체외로 배출되면 안 된다. 이런 약물역학적인 문제도 해결되어야 할 것이다."

RNAi의 연구 동향과 응용 가능성

"RNAi는 크게 기초연구와 응용으로 나눌 수 있다. 기초연구 자체가 재미있는 이유는 기존에 알려져 있지 않은RNA gene regulation이라는 새로운 패러다임을 세운 연구들이기 때문이다. 그리고 RNA들이 체내에서 여러 가지 발생이나 바이러스 조절, 암과 관련 있어 의학과 기초생물학 등 여러 분야에서 관심을 끌고 있다. 산업적으로 응용가능성이 높은 것은 microRNA가 체내 중요한 역할을 하기 때문에 이것들이 잘못 조절되었을 경우 바로 질병으로 이어지는 경우가 많기 때문이다. microRNA가deregulation된 것을 다시 교정해서 질병치료를 하겠다는 목적으로 의약에서 접근하고 있다.

그리고 또 다른 접근으로는 microRNA pathway를 이용해서 RNA interference(RNA 간섭)에 실제로 응용하는 것이다. RNAi를 기능유전체학 연구에서 활용하거나 RNA 자체를 신약으로 활용하는 연구들을 하고 있다. 기초와 응용 양쪽분야에서 동시에 활발하게 연구가 이뤄지고 있다."

연구 주제 선정 과정

"기존에 하던 연구 프로젝트를 들고 한국 돌아왔다. 그런 동시에 오래할 수 있는 우리 나름의 주제를 찾고 있었다. 다행이 microRNA 프로젝트를 잡게 됐고 시작을 한 것이 잘 풀렸다. 오히려 미국에서 하던 일들은 상대적으로 잘 안되어 정리하고 계속 microRNA 연구에만 전념하게 되었다. 결과로는 운이 굉장히 좋았다고 생각한다.

좋은 프로젝트를 가지고 왔으면 그것을 기반으로 새로운 방향을 잡아가는 것이 시간적으로 많이 절약이 되고 여러 가지 면에서 편리하다. 일반적으로 좋은 방법이다. 그러나 결국에는 자기 스스로 자기 분야를 개발해야 하기 때문에 어디에서 일을 시작하던지 자기 나름의 분야를 개발하려고 노력해야 한다. 누구나 알겠지만 지도교수의 연구를 이어서 하는 경우는 경계 안에서 벗어나기가 힘들고 지도교수를 넘어서기는 더더욱 힘들다.

Post-doc. 과정에서는 mRNA binding protein 연구를 했다. 기술적으로는 RNA관련 일들이니까 아주 비슷하다. mRNA splicing과 export degradation을 조절하는 factor들을 연구 했다. 그 당시는 protein coding 유전자를 조절하는 과정에 관한 연구였다. 사실 새로운 프로젝트라고 해도 완전히 새로운 것을 할 수는 없고 자기가 했던 기술과 배경지식을 기반으로 하되 질문(분야) 자체는 새로워야 한다.

한 선배가 20대에는 가능하면 넓고 다양하게 공부하고 30대에는 좁은 범위에서 자신이 할 수 있는 연구를 개발하라고 얘길 했는데 참 맞는 말인 것 같다. 처음 자기 연구실을 가지고 연구를 시작할 때는 너무 큰 문제보다는 작지만 중요한 문제를 가지고 시작하는 게 좋을 것 같다.

microRNA를 처음 시작할 당시는 알려진 것이 별로 없었기 때문에 중요하고 핵심적인 문제들이 널려있었다. 처음 시작한 일이 microRNA maturation biogenesis에 관한 내용인데 당시 그 일을 제대로 시작한 연구실이 하나도 없었다. 우리의 질문은 아주 간단했다. 'microRNA가 어떻게 생성되는가, 어떻게 transcription되고, 어떻게 processing 되어 export 되어 mature form이 되는가'였다. 실제로 microRNA의 biogenesis를 모르고서는 microRNA 연구를 제대로 할 수 없는데 당시는 이 문제가 중요하다고 생각하는 사람이 별로 없었다.

지금 느끼는 만큼의 중요성을 인식하고 그 문제를 풀기 시작했는지 나 자신도 모르겠다. 결과적으로 보니까 굉장히 중요한 문제를 붙들고 시작을 했었던 것 같다. 그래서 운이 좋은 편이다."

대표적인 연구 성과

"microRNA 연구에서 처음으로 낸 논문이 가장 자랑스럽다. 2001년 한국에 와서 아무것도 없이 microRNA일을 시작했었다. 처음에는 나 자신도 굉장히 불안했었다. 대학원생을 데리고 이 프로젝트를 겁도 없이 시작해서 학생들 시간만 낭비하는 것은 아닌가 마음에 부담이 컸다.

처음으로 correspondent 입장에서 논문을 내면서 어려운 review comment도 받고 반박을 어떻게 해야 하나 고민을 하면서 처음 낸 논문이기 때문에 개인적으로 의미가 있고 뿐만 아니라 지금까지 우리 연구실에서 나온 대부분의 연구논문의 바탕이 되는 논문이기도 하다. microRNA genesis에 관한 이론을 처음 우리가 낸 것이고 논문 마지막에 그린 그림 모델이 지금은 도그마처럼 전부 받아들여지고 있다. EMBO 저널에 나온 논문이지만 Nature나 Cell에 나온 논문 보다 훨씬 더 자부심을 가지고 있다."

앞으로 연구 계획과 방향

"2~3년은 microRNA 관련 연구를 계속할 것 같고, 특히 암과 관련된 microRNA의 기능연구는 더 해보고 싶다. 그리고 microRNA 생성 조절 메커니즘 연구가 거의 안 되어 있다. 지금까지는 생성에 관한 pathway를 밝히는 연구였지만 앞으로는 그 pathway가 어떻게 조절되는지 더 일을 해보고 싶다.

다음에는 microRNA만이 중요한 RNA는 아니다. 새로운 class의 RNA를 발굴하고 그 기능 연구하는 것이 목표이다. 아마 microRNA보다 더 중요하게 앞으로 해야 될 일이라고 생각한다."

관련 사이트: RNA 유전체학 연구실 (RNomics Lab)

기자: 장영옥
촬영/사진: 전명옥
동영상 편집: 유숙희

  
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