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고아라
고아라(Ara Koh) 저자 이메일 보기
University of Gothenburg and Sahlgrenska University Hospital
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Microbially Produced Imidazole Propionate Impairs Insulin Signaling through mTORC1
1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

최근 들어, 장내 미생물 (gut microbiota)과 대사질환 (metabolic syndrome)을 포함한 다양한 질병과의 연관성에 대한 연구가 급증하고 있습니다. 비록 제 2형 당뇨 (type 2 diabetes)와 gut microbiota와의 연관성에 관한 연구가 급증하고 있지만, 대부분의 경우 정상혈당을 가진 사람과 그렇지 않은 사람에서 gut microbiota composition이 species 혹은 genus 수준에서 다르다는 연관성 (association)에 집중이 되어 있었습니다. 하지만, 같은 박테리아 species에 속하더라도 strain 별로 박테리아의 성질은 달라질 수 있기 때문에, 변화된 bacterial composition으로 인한 총체적인 장내미생물의 기능의 변화를 반영하는 대사물질 (microbial metabolite)에 대한 연구를 하게 되었습니다.

간단하게 논문에 대한 요약을 하자면, type 2 diabetes와 정상혈당을 가진 사람의 blood를 이용해서 metabolomics를 수행하여, 히스티딘 (histidine)에서 유래된 imidazole propionate가 당뇨환자에서 증가되어 있는 것을 확인한 후에, 당뇨환자의 장내미생물이 그렇지 않은 사람의 장내미생물에 비해 imidazole propionate를 많이 생산할 수 있다는 것을 관찰하였습니다. 그 이후에는 imidazole propionate를 마우스에 주입했을 경우, glucose intolerance를 유도함을 확인하였고 최종적으로 다른 gut microbiota연구와는 다르게 imidazole propionate가 host의 signaling pathway를 어떻게 조절하는지를 밝히고 (alternative p38/p62/mTORC1 activation), p62/mTORC1 활성이 당뇨가 있는 사람의 liver에서도 높다는 것을 밝혔습니다.

사실 논문은 위에서 언급한 방향으로 기술을 했지만, 실제로는 mice의 metabolomics 결과 (germ free vs. conventionally raised)를 메뉴얼로 정리하고, 15개의 metabolite list를 추려서 intestinal organoid 모델에서 제가 갖고 있는 가설을 입증하기 위해 스크리닝부터 시작을 했었습니다. 또 다른 셀 모델에서 스크리닝을 통해서 동시에 나온 것이 imidazole propionate였고, 메커니즘을 밝히는 연구를 하던 중에 human diabetes plasma metabolomics에서도 imidazole propionate가 증가되어 있어서 혈당조절 쪽으로 방향을 바꾸어서 진행된 일입니다.

또한 mechanism을 보는 데 있어서, mTORC1과 autophagy로 가설을 세우고 진행하였는데, p62 단백질의 양상을 보다가 mobility shift가 미세하게 관찰이 되어 p62 phosphorylation이 일어나지 않을까라는 생각을 하게 되었고, 그 이후에 p62 phosphorylation을 시키는 kinase를 생각하고, 논문에는 들어가지 않았지만 알려진 p38gamma 구조와 imidazole propionate docking을 simulation 해 본 후에 direct activation에 대한 가설을 세우고 일을 진행하여 완성된 일입니다.

2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다.

저는 스웨덴 예테보리 (Gothenburg) 대학의 Sahlgrenska 병원에 있는 Fredrik Bäckhed 그룹에서 포스닥으로 있습니다. 저희 그룹은 microbiota와 심혈관 질환 및 당뇨와의 연관성에 대한 연구를 집중적으로 하고 있고, 다양한 나라 (네덜란드, 덴마크, 프랑스, 독일, 미국)와의 코웍을 통해 1000명이 넘는 다양한 대사질환 환자군의 샘플을 metabolomics, metagenomics, metatranscriptomics 그리고 RNA-seq을 통해 대사질환을 이해하려고 하고 있습니다. Germ-free 시설과 core facility (sequencing, metabolite measure), 다양한 전문성 (microbiology, bioinformatics, animal physiology, metabolomics, cell biology)을 보유하고 있는 인력들이 모여 있어서 아이디어가 있을 경우, 여러 방면에서 도움을 손쉽게 받을 수 있고, 병원 안에 위치하고 있어 의사들과도 공동연구가 효율적으로 이루어지고 있습니다.

3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

Microbiome 분야에 관심을 갖던 중에 대부분의 연구가 연관성에만 그쳐있어서 연구계획서 (microbial metabolite와 mechanistic study)를 작성하여 현재 있는Bäckhed 그룹에 지원을 했었습니다. 운이 좋게도 Bäckhed 가 metabolite에 이미 관심을 갖고 metabolomics를 수행하고 있는 상태여서, microbiome background가 없음에도 불구하고 포스닥으로 일을 할 수 있는 기회를 얻을 수 있었습니다. 사실 하나의 microbial metabolite로 일을 시작할 경우, 어떤 방향으로 진행이 될지 전혀 예측이 불가능해서 상당히 리스크가 큰 상태로 일을 시작을 하였습니다.

하지만 저의 박사 때 일도 스크리닝으로 시작해서 메커니즘을 밝히는 방향으로 진행을 했었는데, 긴 박사과정을 거치면서 가설을 세우고 검증하고, 방향을 다시 바꾸고 하는 과정들을 반복한 경험을 바탕으로 Bäckhed 그룹에서 기존에 하지 않았던 mechanistic study를 했다는 점에 보람을 느낍니다. 또한, imidazole propionate를 생산하는 bacterial enzyme (UrdA)을 찾는 과정에서도 제가 박사 때 연구했던 enzyme이 atypical 했기 때문에 atypical한 UrdA의 활성에 중요한 아미노산을 예측을 할 수가 있었고, 그를 바탕으로 imidazole propionate를 생산하는 bacteria를 예측하고 검증하는 데 기여를 했다는 점에서도 보람을 느끼고 있습니다. 그리고 이 일은 원래 네이쳐에서 3번의 리비젼을 1년 반동안 6명의 리뷰어와 하다가 한명의 리뷰어를 설득시키지 못하여 리젝이 됐던 일인데, 그 과정에서 같이 논문에 참여한 동료들이 제가 심리적으로 체력적으로 쳐질 경우에, 동물실험들을 수행해 주고, 실험에 필요한 여러 과정들을 함께 도와주어서 끝까지 마무리를 할 수 있었다고 생각합니다.

4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

모든 경험, 실패한 경험이라 할 지라도 결국엔 그 경험이 본인이 가진 장점이 될 수 있다고 생각합니다. 제가 스크리닝을 통해서 박사때 그리고 현재 포스닥 때 진행했던 일들을 보면, 예상과 달리 나왔던 결과들, 어떻게 보면, 가설과 달랐기 때문에 실패한 것으로 볼 수도 있었지만, 괴롭더라도 그 결과들을 꼭 기억하고, 다양한 방면으로 생각해 보는 것이 중요하다고 생각합니다. 그러다 보면, 어느 시점에서는 실패했다고 생각한 실험 결과들이 맞물려지는 순간이 오는 기회를 잡을 수 있다고 생각합니다.

5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

microbiota/metabolite가 intestinal cell fate에 어떠한 영향을 미치는 지를 대사질환의 관점에서 organoid를 tool로 이용하는 연구를 진행하고 있고, 이번에는 metabolomics가 아니라, candidate microbial mediator를 찾기 위해 metagenomics결과를 function/module 레벨에서 분석을 하고 있습니다. 궁극적으로는 당뇨와 같은 대사질환의 치료에 도움이 되는 microbial metabolite를 찾고, 이를 바탕으로 치료제 개발에 기여를 하는 게 장기적인 연구 목표입니다.

6. 다른 하시고 싶은 이야기들....

지금 여기까지 오는 과정에서 너무 고마운 분들이 많아서 인터뷰 기회가 오면 꼭 감사를 표현하고 싶었습니다. 우선, 연구에 있어서 독립성을 키워주시고, 박사 과정 동안 여러 발표 기회 및 연구서 작성에 참여할 수 있는 기회를 주셨던 POSTECH의 류성호 교수님과 제가 개인적으로 힘든 일이 있을 때, 연구를 포기하지 않게 도와주셨던 UNIST 서판길 교수님, 정말 감사드립니다. 또 류성호 교수님이 주신 기회로 Stanford에서 만나뵈었던 허원도 교수님, 박외선 박사님, 제 첫 저널클럽 논문을 봐주셨던 권혁무 교수님. 또 학부인 서강대의 여러 교수님들, 현재까지도 저에게 아낌없는 조언과 지지를 해주시는 김건수 교수님, 또 학문을 연구하는데 흥미를 갖게 해주신 이덕형 교수님 감사드립니다. 서강대에서 기나긴 리포트를 쓰면서 특히 디스커션을 작성하면서 왜 그럴까에 대해서 생각하던 버릇이 현재까지도 큰 도움이 되고 있습니다. 또 벨기에와 스웨덴을 고민하고 있을 때 조언을 해주시고, organoid 기술을 배울 수 있는 기회를 주신 구본경 교수님, 박사때 adenovirus 기술을 알려주신 류동렬교수님, 구승회 교수님, 그리고 Fredrik 교수님, 큰 그룹에서 진행되는 일들을 보고 배울 수 있어서 값진 경험이 되었고, 제가 들고 가는 가설에 아낌없는 지지를 해주고 믿음을 주어서 감사합니다. POSTECH 신호전달 실험실 선배님들 (전현아, 김재윤, 이창섭, 하상훈, 송민섭, 최장현, 최정웅 박사님 외 많은 선배님들과 김선진 언니) 감사드립니다. 특히 이미남 박사님께 정말 감사를 드리고 싶습니다. 여러가지로 방황하던 저에게 항상 일관된 자세로 진지하게 연구에 임하는 언니를 보면서 연구에 대한 자세와 논리 뿐만 아니라 겸손함에 대한 인성도 배울 수 있었습니다.

동기인 양용렬 박사, 그리고 김정민 박사.. 같이 동기로 박사과정을 보낼 수 있어서 좋았습니다. 그리고 제 박사 때 주제를 바탕으로 책임감 있게 일을 마무리한 정희윤, 이지윤 박사.. 저를 믿어주고 끝까지 일을 마무리해서 고맙습니다. 그 외에도 많은 후배님들, 박도현, 김경록, 권오만, 윤나오, 김의… 서강대 김건수 교수님 실험실의 김인황 박사님 외 후배님들, 현재까지도 좋은 인연으로 있어줘서 감사드립니다.

그리고 주희, 세일, 자영, 정임, 경분, 마리 외에 많은 소중한 친구들 (창호, 근수 외), 덕분에 학생 때 생활이 윤택했고, 예테보리에서 만난 인연인 강민경 박사님, 포항 예테보리에서 만난 수철이 부부 예테보리에서 많은 힘이 되었습니다. 그리고 서강 포항 인연인 원상, 화희, 성인이 덕분에 포항생활도 즐거웠습니다.

마지막으로 저희 부모님.. 제가 하는 결정을 늘 지지해주시고, 아직까지도 갈팡질팡 하는 저를 보면서 마음 조리셨을 텐데, 정말 죄송스럽고 감사합니다. 그리고 동생 은별이도 항상 본인보다 언니를 걱정하고 고맙다는 이야기를 하고 싶습니다.
 등록일 2018-11-13
Category: Cell_Biology, Biochemistry, Molecular_Biology
  댓글 4
회원작성글 굿민  (2018-11-16 10:28)
이렇게 많은 분들에게 감사인사를 올리기는 쉽지 않은데요. 훌륭하십니다. 그리고 많은 분들과의 연구경험 그리고 서로 힘이 되어주는 역할이 있어서 이렇게 좋은 논문을 쓰신것 같습니다. 축하드립니다.
회원작성글 인고  (2018-11-19 02:59)
장수시대를 축복으로 맞이하기 위해서는 무엇보다도 질병으로부터 해방되어야 합니다.
그 대표적인 질병이 당뇨라고 합니다.
각고의 노력과 희생으로 얻어진 이 결과물이 당뇨병 치유에 획기적인 전환점이 되었으면 합니다. 수고하셨습니다. 축하 축하드립니다.
회원작성글 앗싸  (2018-11-20 07:03)
출중한 역량과 리더십, 남다른 열정으로 후배들에게 귀감이 되어 주셨던 선배,
저희들의 기대를 저버리지 않고 결국 해내셨군요.
축하드려요.
그간 축적하신 지식과 노하우들을 후학들에게 전수해주어 우리나라 생명과학 발전에 이바지해 주셨으면 해요.
하시는 일에 건강과 축복이 충만하시고 더욱 정진하시길 빌어요.
회원작성글 지력  (2018-12-03 13:23)
오늘날 사회나 학문의 발전은 연구자 개인의 헌신과 희생은 물론 수많은 사회적 관계를 통해
이루어질 수 있음을 깨우쳐주는 글로서 많은 것을 생각케 합니다.
앞으로도 계속하여 훌륭한 연구 업적을 남기시길 바랍니다.
거듭 축하합니다.
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