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이동훈
이동훈(Donghoon Lee) 저자 이메일 보기
Harvard Medical School
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ZFAND5/ZNF216 is an activator of the 26S proteasome that stimulates overall protein degradation
1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

세포내 대부분의 단백질 분해를 담당하는 26S proteasome은 두 종류의 multimeric subcomplexes (19S 와 20S)로 구성되어있습니다. Regulatory particle (RP)이라고도 불리는 19S complex는 여러 enzymatic activities (recognition of ubiquitinated protein, ubiquitin ligase, deubiquitinase, ATPase)를 통해 deubiquitinated되고 unfolded substrate를 직접 분해가 이루어지는 chamber가있는 20S (Core particle (CP))로 보냅니다. 세포내외의 환경에 따라 RP에 binding하는 다양한 단백질들로 인해 purified 26S complex의 정확한 구성과, enzymatic activities의 characterization이 어려웠지만, 많은 실험실들의 오랜 연구로 구체적인 mechanism이 알려지고있고, 비교적 최근에서야 발표되고있는 고해상도의 구조 연구논문들이 이해를 넓히고 있습니다. 최근에는 분해되지 않는 aggregation-prone 단백질들의 축적에 의해 proteostasis가 유지되지 않아서 생기는 질병들 (e.g. Alzheimer's, Parkinson's, ALS, SBMA)에서 기능이 저하된 proteasome의 활성화에 관한 연구도 많아지고 있습니다.

저의 이번 논문은 여러질병들 (e.g. diabetes, cancer, sepsis)에 의해 일어나는 근육손실 (muscle atrophy)과 관련있습니다. 근육손실은 protein degradation의 증가가 주원인이고 ubiquitin proteasome system의 활성화라는 것이 잘 알려져있고, 근손실을 일으키거나 막는 signaling pathways또한 많이 연구되고 있습니다만, proteasome자체의 역할에 대한 연구는 잘 알려져 있지 않습니다. 근손실이 starvation이나 denervation에 의해 일어날때 근육세포에서 발현이 증가하는 많은 gene들이 있는데, 그 중에서 knockout되면 근육손실이 줄어든다고 알려진 ZFAND5 (ZNF216)라는 유전자가 있습니다 (Hishiya et. al., 2006). 제 논문은 이 zinc finger protein이 proteasome과 직접 interaction해서 peptidase, ATP activities를 활성화하여 세포내 ubiquitinated 단백질분해에 증가시킨다는 연구입니다. 이 연구로 Proteasome의 새로운 activator뿐 아니라, ubiquitinated 단백질의 binding없이도 proteasome을 활성화하는 기존에 알려지지않은 mechanism이 있다는것을 보여줬습니다.

2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다.

저는 Harvard medical school의 Dr. Alfred Goldberg 실험실에서 일하고 있습니다. 지도교수님은 muscle atrophy의 주요인이 단백질분해의 증가라는 것을 밝힌 연구를 시작으로, 관련된 signaling pathways, 80년도 중후반에 찾은 proteasome, 다른 proteases등 단백질분해 관련 연구를 오랫동안 해오신 분입니다. 최근 Bric의 Bio통신원에서, proteasome 연구를 기반으로 개발된 proteasome inhibitors는 실험에서도 (e.g. MG132, Bortezomib) 많이 사용될 뿐 아니라 multiple myeloma환자들의 치료약 (e.g. Bortezomib)으로도 사용되고 있어서 bench to bedside의 성공적인 예로 소개된 것을 봤습니다. 현재 6명의 postdoc들이 proteasome의 여러 enzymatic activities 조절에 관한 연구, 특히 최근에는 neurodegenerative diseases에서 기능이 저하된 proteasome을 activation하는 mechanism들을 연구하고있습니다.

3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

제가 하는 연구가 같은 혹은 비슷한 연구를 하시는 분들에게도 도움이 된다면 보람이 크지 않을까 생각합니다.

4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

다른 직업군에서도 비슷하겠습니다만, 특히 연구를 하는데 어려운 점 중의 하나는 늘 새로운걸 찾아야한다는 것입니다. 동시에, 가끔 찾아오는 그 새로운 발견의 순간이 연구자들이 얻는 제일 큰 즐거움 중 하나가 아닌가 생각합니다. 하지만 다들 아시듯이 실험자체의 어려움뿐 아니라 그 결과또한 생각대로 나오지 않는 경우가 많다고 봅니다. 어쩌다가 만나는 기분좋은 새로운 결과보다 더 자주 겪게 되는 어려운 순간들을 잘 넘길수 있게 자기만의 방법 (음악, 영화, 운동등)을 만드는 것도 중요하다고 봅니다. 그런 어려움을 아직 겪어보지 못한 분들이나 혹시 생각을 안 해보신 분들이 계시다면…

5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

이번 논문은 purified proteasomes, recombinant ZFAND5, ZFAND5 knockout MEF등을 이용해 ZFAND5가 proteasome을 직접 활성화해서 세포내 protein degradation을 증가시킨다는걸 보여줬습니다. 후속 연구로 구체적인 proteasome의 활성화 mechanism을 알기 위해 ZFAND5의 crystal structure와, ZFAND5와 직접 binding하는 proteasome subunit의 규명, 그리고 그 interaction으로 인한 proteasome의 구조변화를 Cryo EM으로 보고자 공동연구를 진행중입니다.

6. 다른 하시고 싶은 이야기들....

우선 항상 자유로운 연구주제선정과 가능한 모든 지원을 해주시는 지도교수님께 감사드립니다. 그리고 오랜 외국생활에도 불평없이 항상 응원해주는 아내와 한국에 계시는 가족들께도 감사인사를 드립니다.
 등록일 2018-11-08
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