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김성재
김성재(Seongjae Kim) 저자 이메일 보기
The Salk Institute for Biological Studies
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Multicilin and activated E2f4 induce multiciliated cell differentiation in primary fibroblasts
1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

Multiciliated cell 또는 Ciliated epithelial cell(섬모상피세포)은 인체 내의 뇌실, 기관지, 나팔관 등에 존재하며 섬모의 운동성을 통해 해당 조직의 중요한 기능을 수행하는 매우 특화된 세포입니다. 이들 세포의 기능 상실은 뇌척수액 순환 장애로 인한 뇌수종, 점액 및 이물질 제거 장애로 인한 호흡기 질환, 수정란 운반 장애로 인한 난임 또는 자궁외 임신 등을 유발합니다. 이렇듯 인체 주요 조직에서 중요한 기능을 담당하는 섬모상피세포의 분화과정에 대한 연구는 해당 조직에서부터 전구세포를 직접 얻어내는 일차배양을 통해 분화를 유도한 후 분화가 진행되는 동안 여러 제반 상황들을 추적 연구해야만 하는 기술적인 제약이 있습니다. 잘 알려진 포유류의 섬모상피세포 연구 모델은 인체 기관지 상피세포(HBEC) 또는 생쥐 기관지 상피세포(MTEC)이며, 전구세포 분리 후 약 7-10일 정도 세포 수를 늘리다가 실제 기관지와 비슷한 환경처럼 공기에 노출시키는 Air-Liquid Interface(ALI) 방법으로 분화를 유도하게 됩니다. 바닥 층은 Media에 잠겨있고(Liquid), 윗층은 공기 중으로 노출되게 되며(Air), 뚜렷한 Polarity(극성)을 띠며 분화가 진행되고, 이로부터 약 10-14일 후 마침내 세포는 공기 중으로 약 100-150개의 운동성 섬모를 뽑아내며 분화를 완료하게 됩니다.

놀라운 것은 포유류의 기관지 섬모상피세포는 그 형태와 기능이 Xenopus Embryonic Epidermis(개구리 배아의 표피)의 섬모상피세포와 매우 유사하다는 것입니다. 더욱 놀라운 사실은 이 둘 섬모상피세포의 분화 과정에 관여하는 유전자들이 매우 높은 수준으로 보존되고 있다는 것이죠. 또한 Xenopus Egg에 수정 및 실험 후 약 2-3일이면 표피의 섬모상피세포는 분화를 완료합니다. 이러한 강력한 장점 때문에 Xenopus Embryo는 포유류 섬모상피세포의 분화과정을 연구할 수 있는 매우 좋은 간접 연구 모델이 되었습니다. 저희 그룹은 이 Xenopus Embryo를 이용하여 섬모상피세포의 분화과정에 핵심적인 역할을 하는 인자인 Multicilin을 찾았고 (Stubbs et al, Nat Cell Biol, 2012), 이 Multicilin의 결합 단백질이자 전사 인자인 E2f4이 하위 유전자의 전사조절에 중요하다는 것을 밝혔습니다 (Ma et al, Genes Dev, 2014). 이에 더 나아가 진정 두 가지 인자만으로도 섬모상피세포 분화에 필요한 모든 하위 프로그램을 작동시켜 분화를 유도할 수 있는지 일종의 Direct Reprogramming 또는 Transdifferentiation(전환분화) 가능성을 살펴보았으며, 그 결과가 바로 이번에 소개된 논문이 되겠습니다.

결과는, 두 인자를 통해 전혀 다른 lineage의 Mouse Embryonic Fibroblasts(MEF; 생쥐 배아 섬유아세포)를 4-5일 만에 섬모 상피 세포화시키는 것이 가능했으며, 실제 위에서 언급했던 in vivo(생체 내) system인 생쥐의 기관지나 개구리 배아 표피의 섬모상피세포 분화과정의 주요 제반 사항들을 그대로 재현해 냄으로써 (1) 공히 Multicilin과 E2f4 의 활성만으로 전구세포 필요 없이 하위 유전자 전사 조절이 가능함을 밝혔고, (2) 3-4주가 소모되는 기존 일차배양 연구 방식에 제약 받지 않는 in vitro 연구 시스템을 구축했다고 할 수 있겠습니다.

2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다.

저는 현재 미국 캘리포니아 주 샌디에고 소재 SALK INSTITUTE 의 Chris Kintner 교수님 실험실에서 일하고 있습니다. 아마 아이를 기르시고 계신 부모님들은 한번쯤은 들어보셨을 소아마비 백신(Polio Vaccine)을 개발 및 특허권 없이 무료로 배포하신 Jonas Salk 박사님의 성함에서 유래한 연구소이며 기초과학부터 응용과학까지 깊이 있는 연구가 활발히 이루어지고 있습니다. "Where Cures Begin" 이라는 연구소 모토에서 인류의 건강 및 질병 치료에 기여하고자 하는 의지를 볼 수 있으며, 이는 곧 유수 기관의 재정적 지원 및 기부로 연결되어 실제 SALK 연구소 재정에 큰 부분을 차지하고 있습니다. 비교적 작은 규모의 단일 연구소이지만, 다수의 노벨상 수상자 배출, 세계적 연구 실적과 인용 횟수, 각 분야를 최고 수준으로 이끌고 있는 소속 교수진, 연구원들의 연구 편의를 지원하는 막강한 Core Facilities 체제는 여러 신생 연구소 및 대학교 들의 롤 모델이 되고 있습니다. 또한 SALK 연구소는 유명 건축가 Louis Khan에 의해 지어졌으며 건축학적으로도 매우 아름다운 연구소로 알려져 있습니다.

3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

관심 있는 생명 현상에 대해 가설을 세우고, 그 가설을 증명할 적절하고 확실한 방법의 실험을 설계하고, 결과를 관찰하고 해석함으로써 생명 현상을 이해하는 것은 그 자체로 매력적이라고 생각합니다. 저는 그 중에서도 세포의 상황을 적절한 표지 단백질로 염색, 관찰하고 이해하는 것에 특별한 관심을 가지고 있습니다. 현미경을 통해 세포를 관찰할 때, 세포가 제게 "저는 지금 이렇답니다" 라고 말해주는 것 같습니다. 최근 초고해상도 현미경이 연구의 질을 얼마나 높여주고 있는지는 이미 많은 분들께서 아시리라 생각합니다. 불과 몇 년 전만 해도 초고해상도 현미경을 통해 "남들이 볼 수 없는걸 먼저 본다"라는 희소성이 있었는데, 이제는 "남들이 다 보고 있는걸 우리는 못보고 있다"라고 할 정도로 초고해상도 현미경은 그 보급률이 상당히 높아졌습니다. 이제는 선택이 아닌 필수라는 생각이 듭니다. 이 초고해상도 현미경 이미징을 통해 저의 연구도 질적으로 많이 향상되어 뿌듯했으며, 최근 같은 연구소 소속 최승혁 박사님의 연구에 저의 이미징을 통해 결과를 최종 확인하는 데이터를 넣을 수 있어서 공동 연구의 시너지 효과를 얻을 수 있었던 좋은 기회였습니다.

4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학 준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

이 분야로 진학하려는 분들은 적어도 생명 현상에 대한 관심과 실험적으로 증명하며 이해하는 것에 대한 즐거움을 가지시고 있을 거라 생각합니다. 하지만 한편의 논문을 만들기 위해서 다른 분야보다 상대적으로 오래 걸리며, 최종 단계의 검증 및 확인 부분에서 초반의 획기적인 데이터의 의미가 많이 희석되거나 흐지부지되는 경우도 많습니다. 도대체 해석되지 않는 서로 상충되는 결과들이 한 실험 결과에 나와 어디서부터 손을 대야 할지 막막할 때도 많지요. 철저히 요인 통제를 했다고 생각하지만, 세포는 생각보다 예민하고, 여러 상황으로부터 내가 알고 있는 범위를 훨씬 뛰어넘는 변화를 겪습니다. 이럴 때 실마리를 찾는데, 혼자서 가능성 있어 보이는 실험을 모두다 해보려고 하기 전, 문헌 검색을 많이 해보세요. 의외로 약 5-10년 정도 지난 논문들이 지금 내가 궁금해하는 실험들의 결과들을 이미 낸 경우가 많습니다. 간접적이지만, 빠르게 상황을 파악할 수 있어서 큰 도움이 됩니다.

두 번째는 주변 분들께 자신의 상황을 논의해보세요. 가끔 나의 분야와 직접 관계없는 분들에게서 놀라운 실마리를 찾게 됩니다. 이것은 그분들의 연구분야와 그분들 기억 속에 자리잡고 있는 관련 문헌 정보까지를 아우를 수 있습니다. 막혔던 속이 뻥 뚫리는 경우도 있죠. 또한 역으로 내 분야와 직접 관계없는 동료들이 어려움을 겪는데 마침 그것이 나의 전공 분야여서 쉽게 도움을 줄 수 있을 때도 있습니다. 과학 역시 소통으로 더 발전시킬 수 있는 것 같습니다.

5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

사실 추천 논문으로 선택되었던 중요한 이유 중의 하나가 바로 섬모 상피 세포의 분화를 연구하는데 있어 전구세포를 동물 조직에서 분리해내야만 하는 일차배양 방식으로부터 자유로워졌다는 것입니다. 현재 이 system을 통해 더욱 재미있는 후속 연구가 진행 중에 있으며, 이번 논문이 출판된 후 여러 그룹에서 이 연구 시스템을 이용하는 공동 연구 제안을 받았습니다. 또한 환자 세포에서 유래된 유도만능세포를 이용, 이 시스템을 접목시키는 공동 연구도 진행 중입니다. 여러 가능성을 열어놓고 재미난 연구들을 잘 마무리 하고자 합니다. 또한 세포의 상황을 보다 효율적이고 정확한 이미징 기법으로 이해하는데 관심이 있는 만큼, 다양한 현미경 기술에 대해서도 배워가고 있습니다.

6. 다른 하시고 싶은 이야기들....

무엇보다 제게 무한 신뢰와 아낌없는 사랑을 주신 할머니, 부모님께 감사드리고, 사위를 자랑스러운 아들처럼 여겨주시고 믿어주시는 장인, 장모님 그리고 현욱이에게 감사의 말씀 드리고 싶습니다. 공부한답시고 멀리 나와 가까이서 좋은 시간을 많이 보내지 못함이 항상 마음에 걸립니다. 이번 연구가 잘 마무리 될 수 있게 저를 잘 이끌어주시고 어떤 실험이든 해보라고 지원해주신 지금 멘토이신 Chris Kintner 교수님께도 존경과 감사의 말씀 드립니다. 생물학이 무엇인지 눈뜨게 해주신 학위 지도 교수님이신 이건수 교수님, 항상 따뜻한 격려와 조언해주시는 김경진, 김재범, 선웅 교수님들께도 감사의 말씀 드립니다. 이건수 교수님 실험실 선, 후배님들과 여기 샌디에고에서 만나서 연수 생활 적응에 큰 도움 주신 선후배 및 동료 분들께도 감사 드립니다. 마지막으로 타지에서 힘든 것이 많을 텐데도 항상 사랑으로 믿어주고 응원해주는 아내 다은, 건강하고 똘똘하게 잘 자라주고 있는 세은에게 너무나도 고맙고 사랑한다는 말을 전하고 싶습니다. 감사합니다.

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 등록일 2018-11-01
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