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박가희
박가희(Gahee Park) 저자 이메일 보기
삼성서울병원, 서울대학교 의과대학
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Characterization of background noise in capture-based targeted sequencing data
1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

Liquid biopsy (액체 생검) 은 종양학에 필요한 모든 요소를 bird eye view로 담은 start-up package라고 설명 할수 있습니다. 침습적 생검과는 다르게 비 침습적이며, 종양의 이질성, 실시간의 변화 와 예측을 통합적으로 알 수 있는 것이 장점입니다. Liquid biopsy는 혈액 혹은 체액을 통하여 sampling이 이루어 집니다. 이 혈액 혹은 체액안에는 cancer detection 이 가능한 exosomes, microRNA (miRNA), circulating tumor cells, cancer antigens, 등이 포함되어 있지만 저희는 세포 유리 DNA (cell-free DNA; cfDNA) 에 집중 공략하여 연구 하였습니다. 건강한 사람들에게서는 소량의 cfDNA가 혈류가 되고, 암환자에게서는 cfDNA의 양의 증가하며 순환 종양 DNA (circulating tumor DNA;ctDNA)가 극소량으로 포함되어 혈류 될수 있습니다. cfDNA의 origin은 명백하게 밝혀지지는 않았지만, 대부분의 cfDNA의 size는 168~200 base pair (bp)로 알려져 있으므로 apoptosis된 cell에게서 흘러나왔거나 혹은 더욱 긴 사이즈를 갖고있는 것들은 necrosis로부터 혈류되었을 것이라 설명을 되고 있습니다. Cancer cell free DNA (혹은 ctDNA)는 더 작은 사이즈에 집중되어 있다는 보고들이 속출되고 있습니다.

이러한 성질들로 인해 CfDNA에 뭍혀있는 ctDNA의 시그널을 찾기위해서는 Ultra-sensitive method가 필요합니다. 다행히도 현재 유전체학에서는 digital PCR (dPCR) 혹은 next generation sequencing (NGS)와 같은 초정밀한 감도로 tumor signal을 검출 해 낼 수 있는 기술이 개발되어 임상연구와 진단기술의 응용 연구들이 활발히 진행 되고 있습니다. 하지만, 가장 큰 헛점은 cfDNA에게서 나올수 있는 biological noise 혹은 시스템 기술측면에서 나올 수 있는 technical noise들의 수준이 비슷하여 낮은 빈도로 존재하는 mutation들을 검출 해 나가는 것에 차질을 빚고 있으며 많은 연구자들이 통합적으로 background noise (biological noise + technical noise)를 낮추려는 노력을 하고 있습니다. 저희 연구팀은 cfDNA의 특징 중의 하나인 naturally fragmented 된 장점을 이용하여 shearing할 때 나타나는 substitution error 개입을 규명 할 수 있었으며 error rate을 낮출 수 있는 기준을 제시 하였습니다.

저희가 2014년 말부터 연구를 시작하였을때는 cfDNA를 NGS에 대입하는 자체의 시작점이 되는 시기 였습니다. Safe-SeqS, TAM-Seq, CAPP-Seq, Plasma-Seq 등 대표적인 방법들이 제시 되었지만 각기 다른 방법으로 발표가 되어 기준 점을 찾고 싶었으며 공통된 문제점인 background noise를 낮추는 것이 중요하다는 것을 깨닳았습니다. 또한 그 시점에는 ctDNA 분석 자체가 신뢰성의 부족으로 supporting study들이 많이 있어야 했기에 참고 할 논문들이 얼마 없어 여러 실행착오들을 통해 많은 것을 배우고 익힐 수 있었습니다. 현재는 미국과 유럽에서는 액체 생검을 이용하여 대규모의 clinical trial과 몇몇의 point mutation에게는 FDA 혹은 EMA 승인이 되어있을 정도로 액체 생검에 대한 신회도가 높습니다. 또한 단순 진단 목적이 아닌 생물학적으로 풀릴 수 없었던 missing link들을 연결 시킬 수 있는 고리 역할로도 집중되어 연구되고 있어 앞으로 풀리지 못한 생물학적/종양학적 이슈들을 풀수 있는 하나의 도구로 발전해 나갈 수 있는 분야라 생각됩니다.

여러가지 에피소드가 있었지만, 저희 데이터를 만들 때, 박사님들과 labmate랑 background matrics를 뒤집어 엎은 것만 수천번 그리고 submit하기 전에 발견한 실수 들, 엎치락 뒤치락하며 식은 땀 흘린 순간들이 삼천만번, p-value 때문에 모든 process를 처음부터 다시한 것만 오백만번, normal sample이 normal sample이 아닌 것 같다고 생각만 한 것이 천만번, 이게 error 맞어? 이천만번, etc, 매일매일 스릴과 함께한 순간들이 쌓여 애정이 깊은 논문입니다. 이런 순간 마다 항상 저희 박사님들과 labmate와 함께 병원앞 술집에서 만취하고 사고친 것들 밖에 생각이 나질 않네요. 또한 저희 병원 앞이 드라마 "도깨비" 촬영지여서 배우 공유님을 만나뵐 수 있던 영광으로 힘을 얻어 더 열심히 연구 했던 것도 기억나고, 연구의 방향성이 맞는지 몰라 영국 캠브릿지 교수님께 이메일드리고 실험실에 초대 되어 대접받은 것도 기억이 납니다.

2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다.

삼성유전체연구소 (Samsung Genome Institute)는 2013 년에 삼성서울병원에서 설립되었으며 Genomics/Functional/Bioinformatics Lab으로 구분되어 다양한 유전체연구들이 진행 되고 있습니다. 제 개인적인 생각으로는 국내에 가장 뛰어난 분들이 대거 집중되어 있어 많은 것을 배우고 익힐 수 있는 곳이라고 생각됩니다.
홈페이지: http://sgi.samsunghospital.com/

3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

이미 몇 년전부터 미국과 영국에서는 액체 생검의 중요성이 부각되었지만 국내에서는 아직 활발하지 않아 관심도도 낮았지만 AACR과 같은 학회에서 많은 세계적인 분들이 저희 연구가 정말 중요한 연구라 해주셨으며 많은 관심을 갖어주셔서 행복했습니다. 이제는 한국에서도 많은 분들이 액체 생검 연구에 관심을 갖고 발전 및 진행되었으면 합니다.

4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

생물/공학/수학/통계/종양학/의학을 아주 적절하게 섞어 놓아 배울 것이 많고 얻을 것이 많은 분야이며 다음생을 위해 공덕을 쌓는다는 마음으로 입문하셨으면 합니다.

5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

저는 liquid biopsy - cell-free DNA/circulating tumor DNA 이란 학문에 깊은 매력에 매료 되어있기 때문에 계속 이 분야 연구활동을 할 계획 입니다. 궁국적인 목적은 정밀 진단을 하여 cancer를 early detection이 될 수 있게 하는 것 입니다. 하지만 이 목적이 이루어 지려면 뒷받침 되어야 하는 연구들: 아직 밝혀지지 않은 생물학적 메커니즘, 종양학적 메커니즘, 혹은 시스템 상 놓칠 수 있는 부문을 면밀하게 짚고 넘어 가며 명백한 종양 진단으로 자리 잡을 수 있는 연구들을 하는 것이 앞으로의 연구 목표입니다.

6. 다른 하시고 싶은 이야기들....

이렇게 좋은 논문을 낼 수 있었던건 항상 묵묵히 지켜봐주신 박웅양 교수님과, 저의 말도안되는 논리를 끝까지 믿고 들어주시고 도와주신 박동현 박사님과 손대순 박사님께 너무너무 감사드립니다. 그리고 이 논문의 큰 공을 더해준 신승호에게 real 고맙다는 말을 하고 싶습니다. 항상 저희 실험을 도와주신 시퀀싱 팀 분들과 실험에서 궁금증을 해결해주시고 적극적으로 도와주신 SGI 모든 분들께 감사드립니다.

:♥♥♥ 헤헷 졸업이네요옹 ♥♥♥
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 등록일 2017-08-02
Category: Genetics
  댓글 1
회원작성글 착한사람  (2017-08-11 10:26)
미인!
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박동현 (삼성서울병원)
박웅양 (성균관대학교 의과대학, 삼...)
박주경 (성균관대학교 의과대학)
신승호 (성균관대학교, 삼성서울병...)
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