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남동현
남동현(Dong Hyun Nam) 저자 이메일 보기
University of California, Riverside
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Active-site MMP-selective antibody inhibitors discovered from convex paratope synthetic libraries

1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

제가 연구하는 분야는 항체공학 (Antibody Engineering)입니다. 전통적으로는 Hybridoma technology를 이용하여 항체를 만들었으나, 최근에는 항체를 선별하는데 In vitro technology 예를 들면 phage display/yeast display를 이용해서 항체를 선별하는 방법이 대세를 이루고 있습니다. 제 연구의 중점은 active site가 오목한 형태를 가진 프로테아제 특히, MMP (Matrix Metalloproteinase) (암세포에서 과발현되는 프로테아제)를 효율적으로 억제하는 항체를 개발하는 것입니다. 대부분의 항체는 항원과 상호작용하는 CDRs (Complementarity Determining Regions) 지역이 편평하거나 약간의 홈이 파져 있는 형태를 가지고 있습니다. 효소나 프로테아제의 active site를 억제하기 위해서는 CDRs 지역이 볼록한 형태를 가진 항체가 효과적이라고 이전 연구 결과들이 보고되었습니다.

하지만 사람의 immune repertoire에서 이러한 항체를 얻기가 쉽지 않습니다. 그런데, 최근에 낙타에서 선별된 항체들 중에 오목한 형태를 가진 효소나 프로테아제의 active site를 효과적으로 억제하는 항체들이 선별된 것이 굉장한 관심을 모으기 시작하였습니다. 낙타의 항체들 중 하나의 heavy chain 도메인만을 가진 항체 (Nanobody라고도 함) 가 있는데, 흥미로운 점은 낙타 항체 CDR-H3 (평균 19개의 아미노산으로 이루어짐) 의 길이가 인간의 CDR-H3 (평균 12개의 아미노산으로 이루어짐) 보다 훨씬 길다는 것입니다. 낙타 항체와 항원의 복합체를 결정화한 결과들을 보면 길이가 긴 CDR-H3 루프가 볼록하게 생겨서 오목한 효소의 active site에 들어가서 효과적으로 효소의 기능을 억제한다는 사실을 알게 되었습니다.

저희 연구는 이 낙타의 repertoire를 인간 항체에 도입하여 프로테아제를 효과적으로 억제할 수 있는 항체를 선별하는 것입니다. 최근의 합성항체 라이브러리의 개발은 CDR-H3의 길이를 자유롭게 조절해서 독특한 항체 라이브러리를 만들 수 있는 길을 가능토록 하였습니다. 인간의 면역체를 통해서는 발견하기 어려운 CDR-H3가 아주 긴 항체의 라이브러리를 저희 연구실에서 성공적으로 만들었고, 이 라이브러리를 적용하여 MMP를 효과적으로 억제하는 항체를 개발하는데 성공을 하였습니다. 이 독특한 항체 라이브러리는 MMP뿐만이 아니라 다른 많은 효소나 질병을 유발하는 프로테아제를 억제할 수 있는 항체를 개발할 수 있는 가능성을 보여주고 있습니다.

이 프로젝트에 관해 3년동안 아무런 결과를 얻지 못하다가, 박사과정 마지막 6개월 전에 극적으로 아주 좋은 항체를 선별하게 되었습니다. 저희가 이런 저런 방법으로 수많은 시도를 했지만, 좋은 항체를 얻지 못했는데, 그 과정에서 저희 랩에서 최초로 MMP를 박테리아에서 기능적으로 발현할 수 있다는 사실을 발견하게 되었습니다. 보통 기능성 있는 MMP는 inclusion body로 발현해서 refolding을 통하여 만들게 되는데, 이런 저런 방법으로 해도 항체가 안 만들어지니까 genetic selection을 해보자고 해서, MMP를 박테리아 periplasmic 공간에 발현이나 해보자고 했는데, 놀랍게도 높은 생산성으로 기능적인 MMP가 만들어지는 것을 보게 되었고, 이 사실을 Biotechnology and Bioengineering 논문에 세계 최초로 보고를 하게 되었습니다. 이런 일들은 결코 실패가 나쁘지는 않다는 것을 보여주고 있습니다. 실패를 통해서 남들이 전혀 시도해보지 않은 일들을 하게 되었고, 예상치 못한 결과를 얻게 된 것입니다. 이 논문은 그 이후로 다른 여러 연구들에 적용을 할 수 있어서 현재 많은 연구성과를 가져다 주고 있습니다. 이런 연구 업적은 연구를 하면서 얻은 보너스라는 생각이 들었고 저에겐 박사과정 중 가장 기억에 남는 하나의 에피소드가 되었습니다.

2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다.

제가 연구를 진행했던 소속기관은 University of California, Riverside 입니다. 미국 서부에 있는 캘리포니아 주의 10개 캘리포니아 주립대 중의 하나로 리버사이드 시에 위치한 학교입니다. 최근에 학교의 투자로 빠르게 성장하고 있는 학교입니다. 아직은 화공과에서 바이오쪽을 응용연구하는 교수님이 많지 않지만, 최근에 새로운 교수님을 많이 채용해서 이쪽 분야의 연구를 활성화하려고 많은 노력을 하고 있습니다.

3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

항체 라이브러리를 만드는 과정이 굉장히 지루하고 자신과의 싸움의 시간이었던 거 같습니다. 라이브러리만 만드는데 약 반년이라는 시간이 걸렸으니까요. 만드는 과정에서도 과연 이 독특한 라이브러리가 좋은 결과를 가져올 수 있을까, 반신반의를 하면서 일을 하였습니다. 이 과정들 속에서 수많은 마음의 싸움이 있었지만, 교수님과의 지속적인 대화와 격려로 항체 라이브러리를 성공적으로 만들 수 있었고, 이 항체 라이브러리는 저희 랩에만 존재하는 아주 유일하고 독특한 라이브러리라는 점에서 자부심을 느낍니다. 라이브러리 자체만으로는 의미가 없지만, 이것을 이용하여 암을 유발하는 항원을 효과적으로 억제하는 항체를 얻을 수 있어서, 제가 만든 라이브러리가 진가를 나타내 주어서 지금은 보람과 자부심을 많이 느낍니다. 도전적인 박사과정 프로젝트를 교수님의 끊임없는 지도와 격려로 무사히 마칠 수 있어서 감사한 마음이 있습니다

4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

연구를 해본 학생이라면 실패라는 단어가 익숙할 거라고 생각합니다. 되는 연구를 한다면 그건 연구라고 할 수 없겠지요. 창의적인 아이디어가 있는데, 그 아이디어를 연구로 현실화 시키려면 많은 도전적인 일들이 있을 줄 압니다. 시작할 때 안되면 어떡하지 라는 막연한 두려움도 분명히 있겠지요. 제가 연구생활을 하면서 가장 크게 얻은 것이 있다면, 실패를 두려워하지 말고 강한 마음을 가지는 것이 어떤 일을 하든지 가장 중요하다는 생각이 들었습니다. 제가 소속된 국제 청소년 단체 (International Youth Fellowship)에서 지속적인 "마인드 강연"을 통해서 배운 강한 마음의 세계를 가진 것이 제가 연구를 하는데 많은 도움이 되었습니다. 제가 알고 있는 한 지부장님의 말씀을 여러분들과 공유하고 싶습니다. 여러분들도 어려운 시기가 있을 때 많은 힘을 줄 거라 생각합니다.

"공부할 때 중요한 것은 재능보다 노력입니다. 노력보다 더 중요한 것은 포기하지 않는 마음입니다. 우리 모두는 언젠가 지금 갖고 있는 열정이 식을 것이고 흥미도 사라질 것입니다. 하지만 그럴 때 내 마음을 꺾고 포기하지 않는 것이 무엇보다 중요합니다."

연구하면서 내게 현재 처해진 어려운 형편을 보는 마음을 버리고 포기하지 않고 나아간다면 시간이 지나 여러분이 연구하는 분야에서 좋은 연구결과를 분명히 얻게 될 거라고 믿습니다. 

5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

항체연구는 제약회사들과 많은 연관성이 있습니다. 그래서 최근엔 학교측에서 산업체와 연계해서 연구펀드를 조성해서 많은 연구를 진행하는 움직임이 있습니다. 현재 제약회사에 입사해서 항체연구의 동향을 파악하고 최첨단 기술을 배워서 나중에 다시 연구대학으로 와서 항체연구를 계속 할 생각입니다. 여러 분야를 공부하기 보다는 한 분야를 깊이 있게 공부해서 이 분야의 전문가가 되고 싶습니다.

6. 다른 하시고 싶은 이야기들....

무엇보다도 저를 지금까지 키워주신 부모님께 감사 드린다는 말씀을 이 자리를 통해서 하고 싶습니다. 제가 좋은 연구성과를 얻기까지 지속적으로 저를 위해서 물심양면으로 지원해주시고, 기도해주셔서 이런 일이 가능했다는 맘이 듭니다. 이제는 더욱 연구에 매진하여, 연구자로서의 삶을 살고 싶습니다.

그리고 박사과정 동안 내 옆에 있어준 아내, 두 아들, 그리고 예쁜 딸에게 고맙다는 말을 하고 싶습니다. 아내의 내조가 없었다면 이런 좋은 연구성과를 거두기가 어려웠을 거라는 맘이 듭니다. 옆에서 든든한 내조가 저로 하여금 공부에만 전념할 수 있도록 해주었으니까요, 그리고 박사과정을 하면서 세 아이들을 키우기가 쉽지는 않았지만, 이 아이들이 있었기에 어려운 순간에서도 아이들 때문에도 다시 일어설 수 있는 원동력이 되었다고 생각합니다.

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 등록일 2016-12-23
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