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2019 Keystone Symposia: Tumor Metabolism 참관기
2019 Keystone Symposia: Tumor Metabolism 참관기 저자 이원동 (Technion - Israel Institute of Technology)
등록일 2019.04.23
자료번호 BRIC VIEW 2019-C06
조회 805  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
2019년 2월 24일부터 28일까지 미국 콜로라도 키스톤에서 Keystone Symposia: Tumor Me-tabolism 이라는 제목으로 암대사학회가 열렸다. Keystone Symposia는 Gordon Research Conference와 더불어 세계적으로 가장 권위 있는 학회 중 하나이고, 암대사를 주제로 하는 본 학회는 2010년부터 매년 정기적으로 개최되고 있다. 종양 특이적 대사회로를 공략하여 암을 선택적으로 억제하고자 하는 암대사학은 한세기 전에 처음 가설이 제시된 이후 액체 크로마토그래피 질량분석기(LC-MS)와 같은 첨단 분석장비의 발전에 힘입어 급격한 발전을 이루었다. 금년 키스톤 학회에서는 전 세계에서 모인 300여명의 암연구진들이 종양 미세환경 내 영양소 구성이 암세포의 성장과 증식에 어떠한 영향을 미치는지, 체내 환경과 유사한 생리적 환경을 어떻게 실험적으로 구현할 수 있을지, 어떻게 항암제 내성과 암의 재발을 대사적 접근으로 극복할 수 있을지 등의 주제를 놓고 심도 있는 논의를 진행했다.
키워드: 암(cancer), 암대사(tumor metabolism), 대사체학(metabolomics), 미토콘드리아(mitochondria), 시스템 생물학(systems biology)
분야: Cancer Biology/Oncology, Systems Biology
목차

1. 도입
2. 최신 연구동향
3. 세션별 주요 내용
  1) Keynote Address
  2) Cancer Cell Metabolism
  3) Feeding the Cancer
  4) Metabolism, Microenvironment and Metastasis
  5) The Metabolism of ROS and Survival
  6) Metabolism Outside the Tumor
  7) Metabolic Adaptation and the Response to Therapy
  8) Modeling Cancer Metabolism
  9) Imaging Cancer Metabolism in vitro and in vivo
4. 총평


1. 도입

지난 30여년의 암 연구 결과, 암은 단일 질환이 아닌 매우 다양한 유전적 그리고 비유전적 요인들이 야기하는 복합질환이라는 사실이 분명해졌다. 동일한 종양이라 할지라도 개인 간, 장기 및 조직 간, 심지어 조직 내 세포 간에도 다양한 유전적 변이들이 존재한다는 사실이 밝혀졌고, 이러한 종양내 이질성은 많은 암연구자들을 당황시켰다. 각각의 종양은 세포 내 유전적 돌연변이들과 세포를 둘러싸고 있는 미세환경의 복합작용으로 인해 각각 고유한 특성을 지니게 된다. 이러한 종양의 다양성은 환자의 유전형을 토대로 암을 예측, 예방, 및 치료하고자 했던 기존의 암연구 및 치료 전략에 대한 근본적인 의문을 야기시켰다.

종양의 다양성에도 불구하고 암세포들은 공통된 한가지 생물학적 특징을 갖는데, 바로 조절되지 않는 세포분열을 통해 자신과 같은 암세포들을 무분별하게 생산해낸다는 것이다. 무한증식과 분열을 위해 암세포들은 정상세포들보다 더 많은 에너지와 세포 구성물질들을 필요로 하게 되고, 이는 세포 내 물질대사 회로를 조정하고 특화시키는 방법을 통해 충족된다. 이미 한세기 전, 독일의 생리학자 Otto Warburg 박사에 의해 이러한 암세포들의 독특한 물질대사가 암 증식을 효과적으로 억제하는 타겟이 될 수 있음이 밝혀졌고, 그는 그 공로로 1931년 노벨 생리의학상을 수상하였다. 이후 많은 암연구자들에 의해, 다수의 암유발유전자(oncogene)들과 암억제유전자(tumor suppressor gene)들이 세포의 대사회로에 직접적인 영향을 끼친다는 사실이 밝혀졌고, 물질대사에만 관여하는 것으로 알려졌던 효소들 내 돌연변이가 암을 유발할 수 있다는 새로운 사실들이 드러나면서 암대사학은 다시금 주목을 받게 되었다.

암세포들에서 발견되는 다양한 유전적 돌연변이들이 결국은 암세포의 생존과 무한증식을 위한 대사회로의 조정으로 수렴된다는 사실을 토대로, 현대 암대사학의 주요 목표는 특정 암세포에서 특화된 대사회로를 밝히고 이를 타겟으로 하여 선택적으로 암세포들의 성장을 늦추거나 분열을 억제하는 방법을 고안해내는 것이다.

2. 최신 연구동향

초기 암대사학 연구가 종양 특이적인 바이오마커 혹은 진단마커를 발굴하는 데 집중되었다면, 현대 암대사학은 특정 종양의 생존 및 증식 메커니즘을 밝히는 쪽으로 진화하였다. 실제로 이번 키스톤 학회에서도 비표적 대사체 분석(non-targeted metabolic analysis)보다는 중앙 대사회로(central metabolic pathway) 및 주요 대사회로에 관여하는 대사물질들에 대한 표적 대사체 분석(targeted metabolic analysis)이 압도적으로 많은 비중을 차지하였다. 더불어 13C-glucose와 같은 안정동위원소표지 추적자(stable isotope tracer)를 이용한 기전연구가 보편화되었다.

암세포들 사이에 보편적으로 나타나는 대사회로의 재조정보다는, 특정 유전변이를 가지고 있고 특정 조직에서 유래한 암세포들이 어떻게 스스로의 대사회로를 조정하여 증식하는지에 대해 많은 연구가 이루어지고 있다. 즉, 보다 세분화되고 구체화된 특정 종양을 대상으로 대사회로 내 취약점을 찾아 이를 공략하려는 접근이 두드러진다.

영양분의 종류 및 농도, 그리고 저산소(hypoxia)와 같은 종양 미세환경이 종양의 생존과 증식에 어떠한 영향을 미치는가 또한 지속적인 관심을 받고 있는데, 특히 암세포가 이용하는 영양분에 대한 관심이 높다. 종양세포가 어떻게 미세환경 내 영양분의 농도를 가늠하는지, 암세포가 어떠한 영양분을 선호하는지, 그리고 세포 내 소기관에서 소기관으로 어떻게 대사물질들이 수송되는지 등이 본 학회에서 관심 있게 다루어졌다. 또한 체액에 자유로이 존재하는 포도당(glucose), 글루타민(glutamine), 지방산(fatty acid) 등의 영양소를 흡수하는 방법 외에 자가소화작용(autophagy) 및 단백질 스캐빈징(protein scavenging) 등을 통해 암세포가 조직 내 자원을 재활용하는 방법에 대해서도 심도 있게 논의되었다.

보다 체내와 유사한 생리적 환경에서 암대사를 연구하려는 경향도 두드러진다. 이는 크게 두 가지 접근으로 나누어지는데, 첫째는 조직을 배양하는 배지의 조성 및 배양 환경을 보다 생리적인 조건으로 맞추려는 접근이고, 둘째는 살아있는 마우스(mouse) 모델이나 실제 암환자를 통해 종양 특이적 대사활동을 밝히고자 하는 접근이다. 물질대사가 유전적 요인뿐 아니라 환경적 요인에도 매우 민감하게 반응한다는 사실이 강조됨에 따라 이 같은 접근은 향후 암대사학 전반에 큰 영향을 끼칠 것으로 보인다.

기존 항암제에 내성을 갖는 종양 또는 재발한 종양을 암대사적 접근으로 공략하려는 시도들도 이어지고 있다. 예를 들어, 종양 특이적 물질대사를 타겟으로 하는 상당수의 신약 후보들은 단독으로 쓰이기보다 기존 항암제와 함께 시너지를 낼 수 있도록 개발되고 있다.

마지막으로 암대사학 연구를 위한 새로운 방법론들도 다수 제시되었는데, 세포 수준이 아닌 개체 수준에서 대사회로를 분석할 수 있는 in vivo 접근법, 미토콘드리아와 리소좀 같은 세포 내 소기관에서 일어나는 물질대사를 연구하는 새로운 방법론, 그리고 비침습적 광학기법으로 세포 내 대사활동을 관찰할 수 있는 최신 이미징 기술들이 소개되었다.

3. 세션별 주요 내용

1) Keynote Address

Matthew G. Vander Heiden, Massachusetts Institute of Technology, USA
Metabolic Requirements and Vulnerabilities of Cancer Cells

최근 수년간 Vander Heiden 교수는 암세포들이 스스로의 생존과 증식을 위해 다양한 종양 미세환경에 어떻게 적응하는지를 집중적으로 연구해왔다. 특히, 미세환경 내 영양분의 구성과 농도 변화에 따른 대사회로의 조정에 대해 흥미로운 결과들을 다수 발표하였다.

“암세포의 증식에 필수적인 대사산물은 무엇일까?’”라는 질문으로 keynote 발표를 시작한 그는, 세포 내 아스파르트산(aspartate) 농도가 다양한 세포 구성물질들을 생산하는 데 있어 매우 중요하다는 사실을 강조하였다. 예를 들어, 글루타민이 부족한 환경에서는 미토콘드리아에서 합성된 아스파르트산이 세포질로 수송되고 이를 통해 세포 증식과 세포 내 산화환원 환경의 항상성(redox homeostasis)이 유지된다는 것이다. 또한 최근 연구결과를 인용해, 증식하는 세포에서의 전자전달계(electron transport chain)와 미토콘드리아 호흡(mitochondrial respiration)의 주요 기능 중 하나는 전자수용체 제공을 통한 아스파르트산 생산에 있다고 밝혔다.

더 나아가 그는 다양한 세포 내 대사활동들이 결국은 세포 내 산화환원 환경에 의해 결정된다고 주장했고, 그 핵심은 NAD+의 재생산에 있다고 밝혔다. 즉, NAD+ 재생산이 세포 증식의 지속 여부를 결정하며 암세포들은 지속적인 증식을 위해 다양한 방식으로 NAD+ 재생산을 도모한다는 것이다. 예를 들어, PDH 활성이 증가된 암세포들의 경우 외부 환경에서 피르브산(pyruvate)을 받아들여 전자수용체로 삼음으로 NAD+ 항상성을 유지할 수 있고, 특정 암세포들의 경우 포화지방산을 불포화지방산으로 전환시키는 과정을 통해 NAD+ 소모를 줄여 증식을 지속할 수 있다고 말했다.

마지막으로 그는, 체내 조직간 대사물질의 농도가 다르고, 여러 대사억제제의 항암 효과가 조직별로 상이함을 지적하며, 향후 연구는 in vitroin vivo 사이의 간극을 좁히는 방향으로 나아가야 한다고 주장하였다.


세미나를 기다리는 학회 참가자들의 모습
< 세미나를 기다리는 학회 참가자들의 모습 >


2) Cancer Cell Metabolism

Joshua D. Rabinowitz, Princeton University, USA
Folate and NADH Metabolism

Princeton 대학의 Rabinowitz 연구팀은 UT Southwestern의 DeBerardinis 연구팀과 더불어 in vivo 상에서의 암대사 연구를 선도하고 있다. 첫 번째 세션의 첫 연사로 등장한 그는, 마우스 모델에서 관찰한 최신 연구결과들을 토대로 in vivo 상의 암대사활동이 in vitro 상의 연구결과와 얼마나 상이한지를 중점적으로 발표하였다.

대부분의 포유동물들은 미토콘드리아에서 생산되는 NADH와 이를 이용한 산화적 인산화를 통해 필요한 에너지를 생산한다. NADH의 전자들은 섭취하는 음식물에서 유래하는데, 연구팀은 그들이 개발한 in vivo tracer infusion 방법을 이용하여 각 조직과 종양에서 어떠한 영양분이 NADH 생산에 이용되는지를 연구하였다. In vivo 상에서 발견한 물질대사의 가장 두드러진 특징 중 하나는, 뇌를 제외한 대부분의 조직과 종양들이 포도당이 아닌 젖산을 이용하여 TCA회로를 돌린다는 것이었다. 이는 젖산이 물질대사의 부산물이 아닌 영양분이 될 수 있다는 뜻으로 기존의 상식과 학설을 뒤집는 것이었다. 더 나아가 그는 고탄수화물 식단에서 키토제닉 식단으로 전환했을 때 조직과 종양들이 어떻게 반응하는지에 대해 논의하였고, 마지막으로 folate 대사과정이 TCA 회로와 비견될 만큼 많은 NADH를 생산한다는 사실을 보이며 세포 호흡에 이상이 생긴 경우 세린(serine)의 이화작용을 통한 NADH 생산이 세포에 toxic할 수 있음을 보였다. 이를 토대로 세포 호흡에 이상이 있는 암세포들의 경우, 세린의 이화작용을 촉진함으로써 이들 세포들의 증식을 선택적으로 억제할 수 있음을 제안하였다.

Jeffrey A. Engelman, Novartis Institutes for BioMedical Research, USA
Therapeutic Interventions that Alter Metabolism

Novartis와 Broad Institute의 연구진들은 Cancer Dependency Map이라는 대규모 프로젝트를 통해 수백종의 서로 다른 암세포들의 생존과 증식이 어떠한 유전자의 발현에 의존적인지를 정량적으로 밝혀 각각의 암세포가 가진 취약점을 찾고자 하였다. 이들은 short hairpin RNA (shRNA)를 이용한 대규모 스크리닝을 통해 769개의 암 특이적 유전자를 발견하였고 이는 적은 수의 치료법이 여러 종류의 암에 효율적으로 적용될 수 있음을 제시하는 것이었다. 연구진들은 더 나아가 각각 암세포의 분자적 특성을 바탕으로 특정 유전자에 대한 의존성을 예측할 수 있는 예측 모델을 만들어 공개하였다.

Kevin Marks, Agios Pharmaceuticals, USA
Targeting Metabolic Vulnerabilities in Cancer

TCA회로를 구성하는 IDH 효소에 돌연변이가 생기면 isocitrate로부터 2-hydroxyglutarate가 생성되는데 이는 후성유전학적인 변이를 일으켜 세포의 정상적인 분화를 막고 암세포의 형성을 촉진시킨다. IDH 효소 내 돌연변이는 급성 골수성 백혈병(acute myelogenous leukemia, AML), 뇌교종(glioma)을 비롯한 다수의 악성 종양에서 발견된다. Agios는 돌연변이가 생긴 IDH를 선택적으로 억제하는 저해제를 개발하여 임상시험을 진행 중에 있다고 밝혔다.

3) Feeding the Cancer

Eileen P. White, Rutgers University, USA
Autophagy Maintains Host and Tumor Metabolism and an Anti-Cancer Immune Response

자가소화작용(autophagy)은 세포 내 불필요하거나 더이상 기능하지 않는 구성물질들을 파괴하고 재활용하는 세포 내 기제이다. White 교수 연구팀은 이러한 세포 내 파괴기제가 영양분이 부족한 환경에서 암세포의 생존과 증식을 지속시키는 데 결정적인 역할을 할 수 있다고 주장하였다. 이들은 자가소화작용에 필수적인 유전자인 Atg7을 제거한 생쥐의 경우, 금식 상황이 주어졌을 때 백색지방조직, 간 내 글리코겐, 그리고 근질량이 감소하며 전반적인 대사 이상을 보이는 것을 관찰하였다. 암세포의 동종이식(allograft) 실험에서 호스트 생쥐의 자가소화작용을 억제시켰을 경우, 일부 종양의 발생과 성장이 억제됨을 확인하였고 이것이 해당 종양세포에서의 낮은 아르기닌 합성효소 발현과 체내를 순환하는 아르기닌(arginine)의 양 감소에 기인한다는 사실을 밝혔다. 해당 환경에서 암세포들은 외부로부터 공급되는 아르기닌에 의존적인 상태가 된다. 이로써 아르기닌 합성효소의 발현이 낮은 암세포들의 경우, 외부로부터의 아르기닌 공급 억제와 자가소화작용을 통한 아르기닌 재활용의 억제를 통해 선택적인 타겟팅이 가능함을 보였다.

Dafna Bar-Sagi, New York University School of Medicine, USA
Function and Regulation of Protein Scavenging in Mutant Ras Tumors

Ras 유전자의 돌연변이는 암세포의 거대음작용(micropinocytosis)을 촉진시키는 것으로 알려져 있다. 거대음작용은 비특이적인 세포내이입(endocytosis)으로써 세포 외부의 액체와 구성 물질들을 소포의 형태로 세포 내로 받아들인다. Bar-Sagi 연구팀은 Ras 돌연변이를 가진 세포들이 거대음작용을 통하여 외부로부터 알부민(albumin)을 받아들이고 이를 리소좀에서 분해하여 TCA 회로를 돌리는 데 이용한다는 것을 확인하였다. 특히 Ras 돌연변이를 가진 암세포들의 경우, 거대음작용을 이용하여 영양분이 제한된 환경에서도 생존할 수 있다는 사실을 밝혔다. 이를 토대로, Ras 돌연변이를 가진 암세포들을 대상으로 거대음작용을 억제하여 암세포들의 생존과 증식을 제지할 수 있는 다양한 가능성들을 제시하였다.

David M. Sabatini, Whitehead Institute for Biomedical Research, USA
Regulation of Growth by the mTOR Pathway

Sabatini 교수는 세포 신호전달 및 암대사 분야에서 선구적인 역할을 한 인물로, 세포와 개체의 성장에 중추적인 조절자 역할을 담당하는 mTOR 단백질 복합체를 발견한 것으로 널리 알려져 있다. mTOR 복합체의 이상은 암, 당뇨와 같은 질환과 밀접하게 연관되어 있다.

mTORC1은 세포 내외의 에너지 상태, 영양분, 산소, 호르몬 등의 정보를 종합하여 세포의 물질대사를 조절하는 역할을 담당한다. Sabatini 교수 연구팀은 mTORC1 회로가 영양분을 감지하는 데 중요한 역할을 한다는 사실을 바탕으로 지난 수년간 어떻게 세포가 여러 아미노산의 농도를 감지하는지를 집중적으로 연구해 왔다. 이를 통해 리소좀(lysosome) 내의 아르기닌(arginine) 농도를 감지하는 막단백질 SLC38A9의 존재와 아르기닌과 결합하여 mTORC1을 활성화시키는 CASTOR 단백질을 밝힌 바 있고, 메티오닌 회로(methionine cycle)의 구성요소인 S-adenosylmethionine (SAM)의 센서 단백질로 SAMTOR를 규명한 바 있다. 또한 리소좀 내의 루신(leucine) 농도를 감지하는 Sestrin 단백질의 존재도 최초로 규명하였다. 리소좀은 세포 전체 부피의 2~3%밖에 안 될 정도로 부피가 작기 때문에 리소좀 내의 대사물질을 연구한다는 것은 쉬운 일이 아니다. Sabatini 연구팀은 최근 자체적으로 개발한 Lyso-IP 라는 기법을 이용하여 빠른 시간 안에 리소좀을 순수 분리해 낼 수 있게 되었고, 대사체학 및 단백질체학 연구를 통해 리소좀과 mTOR 복합체가 어떻게 물리적으로 결합하는지를 밝혔다. 그렇다면 mTORC1은 왜 리소좀 내의 아르기닌과 루신의 농도를 감지하는 것일까? 리보솜(ribosome)은 세포 내 단백질 중, 아르기닌과 루신의 농도가 가장 높은 단백질이다. 외부에서 아미노산을 받아들일 수 없는 상황에 높이면 세포는 리보파지(ribophagy)를 진행하여 리보솜의 nucleoside를 재활용, 세포의 생존을 도모하게 된다. Sabatini 교수는 mTORC1가 리소좀 내의 아르기닌과 루신 센서를 통해 세포 내외의 영양 상태를 파악하고, 이를 바탕으로 리보솜의 생산 또는 분해 결정을 내려 세포 내의 아미노산 농도를 조절한다고 밝혔다.

한편, Sabatini 연구진은 최근에는 FRG1이라는 단백질에 특별한 관심을 가지고 있다고 밝혔는데, 리소좀 내의 FRG1농도는 mTORC1에 의해 조절되고 FRG1의 세포 내 위치는 mTOR2에 의해 결정된다고 한다. FRG1은 안면견갑 상완성 근이영양증(Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy) 환자에서 과발현되어 있고, 자가포식용해소체(autophagosome) 형성을 촉진한다고 알려져 있다. 연구팀은 향후 FRG1 단백질이 세포의 크기 조절에 어떠한 역할을 하는지를 집중적으로 연구하겠다는 계획을 밝혔다.

Jihye Yun, Baylor College of Medicine, USA
Short Talk: High-Fructose Corn Syrup Enhances Intestinal Tumor Growth

비만은 대장암을 비롯한 다양한 암의 발병 위험을 높이는 것으로 알려져 있다. 청량음료의 감미료로 이용되는 고과당 옥수수 시럽(high-fructose corn syrup, HFCS)은 비만율을 증가시키는 요인으로 지적되어 왔는데, HFCS와 암 발병 간의 직접적인 상관관계는 밝혀져 있지 않았다. Yun 교수 연구팀은 APC 유전자에 돌연변이가 있는 생쥐에게 매일 HFCS를 섭취시킨 결과, HFCS가 생쥐의 비만 여부와 상관없이 위장관 종양의 형성을 촉진함을 확인했다. 더 나아가 연구팀은 암세포 내에서 과당(fructose)이 과당 1,6-이중인산(fructose-1-phosphate)으로 변환되고, 이는 해당과정(glycolysis)과 지방산 합성의 촉진으로 이어진다고 밝혔다. 이를 토대로 Yun 교수는 적은 양이라 할지라도 청량음료의 지속적인 섭취는 암발병을 촉진시킬 수 있다고 주장하였다.

4) Metabolism, Microenvironment and Metastasis

Aimee L. Edinger, University of California, Irvine, USA
Starving Cancer Cells to Death by Limiting Nutrient Access

조직 내 혈액 유입이 원활하지 않을 경우, 고형종양(solid tumor)들은 영양분 부족에 시달리게 된다. 암세포들은 이러한 영양 부족 문제를 해결하기 위해 미세환경으로부터 거대분자들을 수집하게 되고 리소좀에서 이를 분해하여 동화과정의 연료로 이용한다. Edinger 교수 연구팀은 PI3K 회로가 이러한 거대음작용(micropinocytosis)에 필수적이며, PI3K 회로를 촉진시키는 돌연변이들이 영양 부족 환경에서도 다양한 암세포들이 성장할 수 있도록 함을 보였다. 더불어 연구팀은 괴사(necrotic) 잔재들이 미세환경에 존재하는 경우, 암세포들이 거대음작용을 통해 이들을 받아들여 포도당과 아미노산이 전무한 환경에서도 증식할 수 있음을 밝혔다. 거대음작용은 자가포식(autophagy)과 마찬가지로 죽은 세포를 분해하여 새로운 세포를 만드는데 필요한 거의 모든 세포 구성물질들을 공급할 수 있다. 그러나 자발적인 성장을 지원하지 못하는 자가포식과는 달리 거대음작용은 세포 외부의 거대 분자들을 이용하여 암세포의 지속적인 증식을 가능하게 한다. Edinger 교수는 이를 토대로 자가 포식보다는 거대음작용을 억제시키는 전략이 암의 증식을 저지하는데 더 효율적일 수 있다고 주장하였다.

Karen H. Vousden, Francis Crick Institute, UK
Metabolic Control of ROS and Tumour Progression

종양 발달의 여러 단계는 산화 스트레스(oxidative stress)의 증가와 연관되어 있다. 또한 세포외기질(extracellular matrix)과의 분리로 인한 세포 사멸은 활성산소(reactive oxygen species)의 증가와 연관되어 있으며, 이 같은 세포 사멸은 산화적 펜토오스 인산회로(oxidative pentose phosphate pathway)나 환원적 글루타민 대사(reductive glutamine metabolism)를 통한 NADPH 공급 증가로 억제될 수 있음이 알려져 있다. Vousden 교수는 암세포가 접촉표면으로부터 분리되는 경우, 미토콘드리아 기능에 이상이 생기고 이로 인해 산화스트레스가 증가한다고 말했다. 산화스트레스를 완화하기 위해 암세포들은 군집을 이루어 저산소(hypoxic) 환경을 조성하게 되고 이는 HIF에 의한 미토콘드리아 자가포식(mitophagy)을 촉진하여 결과적으로 활성산소를 낮추게 된다고 한다. 이 같은 적응의 결과, 암세포들은 포도당을 이용한 에너지 생산에 의존하게 된다. 한편, 활성산소 억제의 중요성은 췌장암 생쥐 모델에서도 확인할 수 있었는데, 활성산소를 제거하는 TIGAR 단백질이 사라진 경우 원발성 종양(primary tumor)의 발달이 저해됨을 보였다. 다만, TIGAR가 없는 상황에서 형성된 종양은 기존보다 높은 전이율을 보였는데, 연구팀은 활성산소의 작용이 종양의 발달단계에 따라 다른 작용을 하는 것으로 해석하였다.

5) The Metabolism of ROS and Survival

Navdeep S. Chandel, Northwestern University, USA
Mitochondria Metabolism and Cancer

미토콘드리아의 전자전달계(electron transport chain)는 산화적 인산화를 통한 ATP 생산에도 기여하지만 세포 구성물질들을 생산하기 위해 TCA 회로의 대사물질들을 생산하는 데도 관여한다. Chandel 교수 연구팀은 in vivo 상의 종양 성장에 있어 전자전달계의 주요 기능이 기존의 알려진 ATP 생산이 아닌 유비퀴놀(ubiquinol)의 산화에 있다고 밝혔다. 연구진에 따르면 유비퀴놀 산화는 전자전달계의 복합체I 과 II가 기능할 수 있도록 하고, 산화적 TCA 대사회로를 촉진시킬 뿐 아니라, 피리미딘(pyrimidine) 합성에 필수적인 미토콘드리아 효소 DHODH가 기능할 수 있도록 한다고 주장하였다.

6) Metabolism Outside the Tumor

Ralph J. DeBerardinis, University of Texas Southwestern Medical Center, USA
Metabolic Perturbations and Human Disease

DeBerardinis 교수는 인체 내 암대사가 in vitro 환경에서는 완전히 재현될 수 없다는 말로 발표를 시작했다. 그는 앞으로의 암대사 연구는 동물 모델을 넘어 실제 암환자들의 샘플과 치료 사례를 통해 발전할 수 있을 것이라고 주장하며 그의 연구팀에 의해 이루어진 최근 in vivo 연구 결과들을 발표했다. 소세포성 폐암(small cell lung cancer, SCLC)의 경우, ASCL1과 MYC의 발현 정도에 따라 하위 그룹으로 분류된다. 이중, 연구팀은 ASCL1 발현이 낮고 MYC 발현이 높은 SCLC에서 퓨린(purine)의 양이 매우 높게 관찰되는 것을 토대로 해당 암의 증식 기전과 억제 방법을 연구하였다. 연구팀에 따르면 MYC은 GTP 합성에 중요한 역할을 하는 IMPDH의 전사를 촉진시킨다. 과발현된 MYC와 IMPDH는 세포 내 구아노신 뉴클레오타이드(guanosine nucleotide)의 양을 증가시키고, 이는 해당 암의 항암제 내성을 증가시킨다. 연구팀은 IMPDH를 억제하는 경우, RNA 중합효소I (RNA polymerase 1)과 rDNA의 결합이 낮아져 pre-rRNA의 생산이 급격히 줄어드는 것을 확인하였고 이로 인해 해당 암의 증식 또한 억제됨을 밝혔다. DeBerardinis 교수는 구아노신 뉴클레오타이드 합성을 억제함으로 인해 ASCL1 발현이 낮은 SCLC의 증식을 선택적으로 억제할 수 있음을 보이며, 이를 토대로 GTP가 MYC-리보솜 프로그램의 “AND gate”라고 주장했다.

Katja A. Lamia, The Scripps Research Institute, USA
Connecting Circadian Clocks and Cancer

포유동물의 생체시계(circadian clock)와 세포 분열 주기 사이의 상관관계는 20세기 초부터 제기되었으며, 역학조사와 유전적 연구결과들에 따르면 생체시계의 이상은 다양한 종류의 암발병 위험을 증가시킨다고 한다. Lamia 교수 연구팀은 생체시계 리프레서(circadian repressor)인 CRY2가 FBXL3를 포함하는 E3 ligase의 구성요소이고, 이 ligase에 의해 T58-phosphorylated c-MYC의 유비퀴틸레이션(ubiquitylation)이 이루어짐을 확인하였다. c-MYC는 세포 증식에 결정적인 역할을 하는 것으로 알려져 있고, T58은 암에서 가장 많은 돌연변이가 일어나는 곳에 위치해 있다. Lamia 교수는 해당 연구가 생체시계가 세포의 성장을 어떻게 조절하는지 그 분자적인 기전을 밝힌 연구라고 강조했다. 한편, 연구진은 최근 TLK2도 SCF-FBXL3+CRY1/2에 의해 분해된다는 것을 확인하고 CRY에 의해 유비퀴틸레이션이 이루어지는 추가 타깃이 있는지 연구 중이라고 밝혔다.

7) Metabolic Adaptation and the Response to Therapy

Alec Kimmelman, New York University Langone Medical Center, USA
Identifying Metabolic Dependencies in Pancreatic Cancer

췌장암은 오늘날 이용 가능한 대부분의 항암치료에 대해 높은 내성을 가지고 있고 이로 인해 췌장암 환자의 5년 생존율은 6%대에 머무르고 있다. Kimmelman 연구팀은 이러한 높은 내성이 췌장암 세포의 대사회로 조정에 기반할 것으로 보고 췌장암 생쥐 모델을 이용하여 대사회로의 리모델링을 연구하였다. 연구팀은 항암치료 내성을 가진 췌장암 세포들의 경우 Kras의 지속적인 발현에 의존적이며, Kras는 단백질의 글리코실화(glycosylation)를 유도하는 헥소사민(hexosamine) 회로와 뉴클레오타이드(nucleotide) 생산에 중요한 비산화적 펜토오스 인산회로(non-oxidative pentose phosphate pathway)를 활성화시킨다는 것을 확인하였다. 더 나아가 연구팀은 Kras가 글루타민(glutamine) 대사회로에도 영향을 미쳐 세포의 산화환원 균형에도 기여한다고 밝혔다. 한편, 연구진은 췌장암 세포들의 경우 지속적인 성장을 위해 높은 수준의 자가포식(autophagy) 활동을 보이고, 약물이나 유전학적 방법으로 자가포식을 저해했을 경우 펜토오스 인산회로와 ATP 생산이 저해되어 궁극적으로 세포 성장이 억제됨을 확인하였다고 말했다. Kimmelman 교수는 이 같은 결과들을 토대로 현재 여러 임상시험이 진행 중에 있다고 밝혔다.

Kathryn E. Wellen, University of Pennsylvania, USA
Acetyl-CoA Metabolism in Chromatin Regulation and Tumorigenesis

Acetyl-CoA는 세포 내 에너지 생산, 지방 대사, 그리고 리신의 아세틸화(lysine acetylation)에 참여하며 물질대사, 신호전달, 그리고 후성유전학적(epigenetic)으로 중요한 기능을 가지고 있다. Wellen 교수 연구팀은 세포 내 히스톤 단백질의 아세틸화가 acetyl-CoA의 농도에 의해 결정되고, PI3K-AKT 회로가 ATP-citrate lyase 단백질을 활성화시켜 acetyl-CoA의 생산과 히스톤의 아세틸화에 중요한 역할을 한다고 밝혔다. 연구팀은 췌장암 생쥐 모델을 이용하여 암이 진전되기 전에 Kras 돌연변이를 가진 췌장샘꽈리세포(pancreatic acinar cell)에서의 히스톤 아세틸화가 진행되는 것을 확인하였고, 이를 토대로 acetyl-CoA 대사가 췌장암의 초기 발병에 영향을 미철 것이라 주장하였다. 더 나아가 Wellen 교수는 지방 대사와 크로마틴(chromatin) 조절에 acetyl-CoA가 어떻게 관여하는지, 어떤 유전자들의 발현이 acetyl-CoA의 농도에 따라 조절되는지에 대해 발표하였다.

8) Modeling Cancer Metabolism

Sarah-Maria Fendt, VIB Leuven, Belgium
Nutrient Metabolism in Cancer Cells

대부분의 암환자는 원발성 종양(primary tumor)이 아닌 전이(metastasis)된 암으로 인해 사망한다. 특정 조직에서 유래한 종양세포가 다른 조직으로 이동하여 정착하는 과정은 대사적 관점에서 결코 쉬운 일이 아니다. Fendt 교수 연구팀은 생쥐 모델을 이용하여 암의 전이가 일어날 때 어떠한 대사변화가 수반되며 조직 내 미세환경이 암세포의 정착에 어떠한 영향을 미치는지를 연구하였다. 연구진은 유방암 세포가 전이과정에서 프롤린(proline)을 이화시켜 ATP를 생산하고 이는 PRODH라는 효소에 의해 촉매된다고 말했다. 더 나아가 PRODH 효소의 억제만으로 유방암의 폐 전이를 차단할 수 있었다고 밝혔다. 한편 유방 조직에 비해 폐 조직에는 글루타민(glutamine) 보다 피루브산(pyruvate)의 농도가 높은데, 유방에서 폐로 전이된 암세포들의 경우 새로운 환경에 적응하여 피루브산 탈탄산효소(pyruvate carboxylase)를 과발현, TCA 회로를 돌린다고 주장하였다.

Saverio Tardito, Beatson Institute for Cancer Research, Scotland
Reformulating Cell Culture Medium to Improve the Metabolic Fidelity of in vitro Models of Cancer

오늘날 우리가 사용하고 있는 세포 배양 배지는 in vivo 상의 대사환경을 재현하기 위해 개발된 것이 아니다. 따라서 일반적인 배양 배지에서 자란 암세포들은 in vivo 환경에서의 암세포들과 매우 상이한 대사활동을 보인다. 이는 in vitro 연구 결과를 이용하여 실제 임상에 사용할 수 있는 대사신약을 개발하는데 매우 큰 장애물로 작용하고 있다. Tardito 연구팀은 사람의 체액 내 영양분 구성을 토대로 Plasmax라는 새로운 배지를 조성하였다고 말했다. 연구팀에 따르면 Plasmax는 기존 배지에서 배양 시 세포들에서 나타나는 여러 가지 인위적인 표현형들을 방지할 뿐만 아니라, 유방암 세포의 군집(colony) 형성을 촉진하는 sodium slelnite 과 같은 새로운 성분을 발견하는 데도 기여했다고 한다. 또한 연구팀은 유방암 세포를 Plasmax에서 배양했을 때, in vivo 상의 대사체 프로파일과 더 유사한 결과를 얻었다고 주장하였다.

9) Imaging Cancer Metabolism in vitro and in vivo

Kevin M. Brindle, University of Cambridge, UK
Imaging Tumor Metabolism with Hyperpolarized 13C-Labeled Metabolites – From Mouse to Man

분자 이미징은 항암치료에 대한 예후를 예측하고 관측하여 환자 맞춤형 치료를 앞당기는 데 중요한 역할을 할 것으로 기대되고 있다. Brindle 연구팀은 핵 스핀 과분극(nuclear spin hyperpolarization)이 기존 13C 자기 공명 신호의 민감도를 10,000배 이상 향상시킬 수 있음을 밝히고, 이를 이용하여 in vivo 상에서의 동적인 대사활동을 관측할 수 있음을 보였다. 과분극된 13C 표지는 젖산(lactate)과 피루브산(pyruvate), 포도당(glucose)과 젖산 사이에서 교환이 될 수 있는데, 이 같은 안정동위원소의 교환은 항암치료 이후에 감소하는 것으로 알려져 있다. 연구진은 췌장암 모델 생쥐를 이용하여 이 기술이 암의 진행과 경과를 관측하는데 활용될 수 있음을 보였고, 아교모세포종(glioblastoma)과 유방암 모델에서도 유사하게 활용될 수 있음을 증명하였다.

Vsevolod V. Belousov, Shemyakin–Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry RAS, Russia
Imaging and Manipulating Redox in Cells

현대 암대사학의 발전은 다양한 생체 내 대사 물질들을 빠르고 정밀하게 측정할 수 있는 분석장비의 발전에 기인한다. 그러나 LC-MS를 기반으로 한 오늘날의 대사체학 역시 한계를 가지고 있는데, 단일 세포 수준의 대사활동을 관찰할 수 없다는 것, 각 세포 소기관에서 일어나는 대사활동들을 구분할 수 없다는 것, 그리고 동적인 대사흐름을 실시간으로 분석할 수 없다는 것이 그것들이다. 연구팀은 원핵생물에서 유래한 형광 단백질을 이용하여 기존 분석장비들이 가지고 있었던 이러한 한계들을 극복하고자 하였다. 연구진이 개발한 형광 단백질은 특정 대사물질과 결합 시 구조적인 변화를 일으키고, 이는 형광 현미경을 이용하여 실시간으로 관측이 가능하다. 연구팀은 새로운 단백질 센서를 이용하여 대사물질 특이적, 가역적, 그리고 세포 소기관 특이적으로 대사활동을 연구할 수 있다고 밝혔고, 이를 이용하여 세포 내 산화환원 상태(redox status)를 비침습적으로 관찰할 수 있음을 보였다.


Keystone 지역의 전경
< Keystone 지역의 전경 >


4. 총평

대사체학을 기반으로 한 암대사 연구는 10년 안팎의 짧은 역사를 가지고 있으나 학계와 산업계 모두에서 큰 관심을 나타내고 있는 떠오르는 분야이다. 그러나 아직까지는 미주와 유럽의 선진국들을 중심으로 연구가 주도되고 있고, 국내에는 그 개념조차 생소한 실정이다. 본 심포지움에는 학계의 연구진들뿐 아니라 제약업계의 인사들도 다수 참석하여 현재 개발되고 있는 또는 임상시험 중에 있는 여러 대사기반 신약 후보들을 소개하여 많은 주목을 받았다.

이번 학회에서 나타난 암대사학의 최대 이슈는 단연 종양 미세환경과 암대사의 상호작용이었으며, 더 나아가 보다 체내의 생리학적 환경에 가까운 조건에서 특정 종양의 대사적 변이를 밝히려는 시도와 노력이 두드러졌다. 향후 몇 년간 보다 physiological한 조직배양 조건의 수립과 in vivo 모델을 이용한 연구에 대한 관심은 지속될 것으로 보인다.

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이원동(2019). 2019 Keystone Symposia: Tumor Metabolism 참관기. BRIC View 2019-C06. Available from http://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=3214 (Apr 23, 2019)
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