[DEBUG-WINDOW 처리영역 보기]
즐겨찾기  |  뉴스레터  |  오늘의 정보 회원가입   로그인
BRIC홈 동향
스폰서배너광고 안내  배너1 배너2
전체보기 뉴스 Bio통신원 Bio통계 BRIC이만난사람들 웹진(BioWave)
BRIC View
최신자료 동향리포트 학회참관기 리뷰논문요약 BRIC리포트 외부보고서
장내 마이크로바이움과 면역반응에 대한 영향
장내 마이크로바이움과 면역반응에 대한 영향 저자 강수진 (Osaka University)
등록일 2019.03.21
자료번호 BRIC VIEW 2019-T09
조회 1971  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
인체에는 1000종, 100조가 넘는 장내세균이 존재한다. 장내세균총은 면역 및 대사과정을 통하여 host와 복잡한 상호작용을 형성하여 항상성을 유지하고 있다. 장내세균총을 구성하는 균종의 변용 및 이상증식, 감소현상을 dysbiosis라고 하며, 인체의 장관조직뿐만 아니라 전신의 면역계, 대사반응에도 영향을 미치고 있다. 지방간염 및 metabolic syndrome, 류마티스, 자폐증, 다발성 경화증 등 다양한 질환에 dysbiosis가 크게 기여하는 것이 보고되고 있다. 최근, 장내세균 해석기술의 발전에 의해, 인체의 장내세균총을 구성하는 균종의 동정뿐만 아니라, 장내세균의 대사과정 및 단백질 발현 등으로 인한 복잡한 상호관계가 밝혀지고 있다. 또한, 장내 상피세포 및 면역세포와 장내세균과의 상호작용에 대한 분자 및 유전자 발현 메커니즘에 밝혀지고 있으며, 다양한 질환의 병태학적 해명 및 새로운 치료대상으로서의 실용화가 기대되고 있다. 특히, 염증성장질환에 대한 Clostridium butyricum의 염증 억제작용이 최근 주목을 받고 있다. 그리고, 장내세균총을 대상으로 한 FMT (Fecal microbiota transplantation)의 실용화를 향한 검토가 진행되고 있는 단계이다.
키워드: 장내세균, 면역반응, IBD
분야: Microbiology, Molecular_Biology
목차

1. 서론
2. 본론
  2.1 장내세균총의 해석기술
  2.2 인체 장내세균총의 구성
  2.3 장관점막에 대한 방어기작
   1) 상피벽
   2) IgA와 장관면역
  2.4 장내세균과 장관염증
   1) Th17 세포와 장내세균총
   2) Treg 세포와 장내세균총
3. 결론
4. 참고문헌


1. 서론

인체의 장관조직 내에는 1000종, 100조 개가 넘는 장내세균이 존재하고, 독자적으로 상당한 종류의 유전자를 발현하고 있다 [1]. 장관조직에는 장내세균총 및 병원체에 대한 방어작용이 존재하지만, 장내세균총과 host의 면역기능과의 복잡한 상호작용이 장관면역의 항상성에 크게 관여하고 있는 것으로 알려져 있다. 또한, 음식물의 대사로 대표되는 host와 대사산물 및 영양과의 관계에서도 장내세균총으로부터 다양한 영향을 받게 되며 공생관계를 이루고 있다.

장내세균총의 구성균종이 변용하여 양적 및 질적 unbalance를 초래하는 dysbiosis가 발생하게 되면, 장관면역의 항상성이 파괴되어 비이상적인 면역반응과 대사반응이 발생하게 된다. 최근, 염증성장질환 (Inflammatory bowel disease: IBD) 및 과민성장증후군과 같은 소화기질환뿐만 아니라, 비알콜성지방간염, 비만, 당뇨병, 다발성경화증, 파킨슨병, 관절류마티스, 자폐증 등 다양한 분야에서 dysbiosis와의 관련성이 보고되면서, 새로운 치료타겟으로서 장내세균총이 크게 주목받고 있다. IBD의 발병에는 dysbiosis에 의한 장관면역의 항상성이 파괴되어, 만성적인 염증반응이 발생하게 되는 점이 알려지고 있다. 본 리포트에서는 장내세균총과 장관면역과의 상호작용, IBD와의 관련성에 대해서 서술하고자 한다.

2. 본론

2.1 장내세균총의 해석기술

최근 사용되고 있는 방법으로는 16S rRNA를 표적으로 한 분자생물학적 방법이다. 16S rRNA는 바이러스 이외의 전 생물에 존재하며, 리보좀을 구성하는 RNA로서, 고도로 보존되는 공통의 영역과 비교적 변이되기 쉬운 다양화 영역을 가지고 있다. 이러한 보존영역에 프라이머를 설계하여 증폭시킨 후, 9개 영역으로부터 구성되는 다양화 영역을 비교하여, 구성균의 동정이 가능하게 된다. 더욱이, 현재에는, 세균총 전체의 기능적 특징을 유추하는 해석방법으로서, 메타게놈분석도 일반화되고 있다. 차세대 시퀀싱을 이용한 메타게놈분석 및 대사산물의 분석, 망라적인 단백질 발현분석 등을 조합하여, 장내세균총의 구성균종뿐만 아니라, 탄수화물 및 아미노산 대사 등의 기능을 포함한 다양한 방면에서 host와 장내세균과의 관계성을 분석할 수 있게 되었다.

2.2 인체 장내세균총의 구성

전술한 바와 같이, 16S rRNA를 이용한 분석으로부터, 장내세균총의 구성균종이 밝혀지고 있다. 건강한 사람의 장내에 생식하는 장내세균총은 Firmicutes, Bacterioidetes, Proteobacteria, Actinobacteria에 의해 전체의 90%를 차지하고 있다 [2]. 그 중에서도 Firmicutes가 가장 우세하게 약 60%를 차지하고 있으며, Bacterioidetes가 약 20%로 두 번째를 차지하고 있다. Dysbiosis의 상태에는, 이러한 구성균종의 밸런스 및 다양성이 소실되며, 편재한 장내세균이 구성하게 된다. 최근의 연구에는, IBD 및 metabolic syndrome 등 다양한 질환에 대하여 dysbiosis가 질환의 발병 및 악화에 관여한다고 보고되어 있다. 특히, IBD에 있어서는 FirmicutesBacterioidetes가 감소하며, 한편, Proteobacteria, Actinobacteria의 세균이 증가하는 현상이 알려져 있다 [3]. Firmicutes의 주요 구성균종인 Clostridium 속 cluster IV와 XIVa의 세균은, 주로 butyric acid를 생산하며, 억제성 T 세포 (Regulatory T cell; Treg 세포)의 분화유도를 촉진하여 장관면역의 항상성 유지에 크게 공헌하고 있는 것이 마우스를 이용한 연구에 의해 밝혀지게 되었다 [4].

2.3 장관점막에 대한 방어기작

Dysbiosis와 IBD 및 다양한 질환과의 관련성에 관한 배경에는, 장내세균과 장관면역의 복잡한 상호작용이 존재한다. 장관에는 거대한 장내세균과 식이항원 등의 외적항원에 대한 생체 방어기작이 이루어지고 있다. 여기에는, 장점막을 구성하는 점액층과 장관상피세포표면에 존재하는 당단백의 당쇄 등의 물리적인 방어기작, defensin, lactoferin, lysozyme 등의 항균 분자들로 구성되는 화학적인 방어기작, 그리고 말초조직의 60-70%의 면역세포에 의한 복잡한 면역반응에 의해 구성되어져 있다.

1) 상피벽

대장의 점막에는 epithelial stem cell이 분비하는 분비형 뮤신인 Muc2를 주성분으로 하는 점액층이 형성되어져 있다. Muc2는 서로 밀접하게 결합하고 있으며, 더욱이 O형 당쇄가 점성을 내게 된다. 또한, glycophatidyl inositol anchor형 단백질의 Lypd8가 장관상피으로부터 대장관강에 분비되어, 유연모세균의 연모부분에 결합하여 장내세균의 침입을 억제하고 있다 [5]. 이러한 기작에 의해 점액층의 장관상피 측은 무균상태로 보존되어, 장내세균과 장관상피를 분별하게 된다.

한편, epithelial stem cell이 부족한 소장에는 점액층이 얇은 편이지만 Paneth 세포 등으로부터 생산되는 defensin 및 Reg3 family 분자 등에 의한 항균 펩티드가 장내세균의 접착 및 침입을 억제한다.

이러한 점액 및 항균 펩티드의 분비는, Th17 및 RORγt 양성세포 등이 분비하는 IL-17 및 IL-22 등의 사이토카인에 의해 크게 억제된다. 한편으로 장내세균의 세포성분 및 대사산물을 인식하는 TLR자극으로부터 NLRP6 (NACHT-LRR-PYD-domain-containing protein) inflammasome의 경로를 통한 IL-18 생산에 이르며, Reg3 등의 항균펩티드 및 점액의 분비를 억제하는 경로도 존재한다. NLRP6를 결손 시킨 마우스에는 장내세균의 구성 및 기능의 변형 (dysbiosis) 및 장관감염증을 초래한다. 이러한 장관상피세포에는 점액 및 항균펩티드 등이 장내세균에 대하여 생체방어를 담당하는 한편, 이러한 것들의 분비와 장내세균총의 사이에는 장관면역 항상성을 유지에 중요하게 관여하는 점들이 알려져 있다 [6, 7].

2) IgA와 장관면역

장관의 면역세포는 Peyers patch 및 Isolated lymphoid follicles 등의 장관관련림프조직 (Gut associated lymphoid tissue; GALT) 및 장관점막고유층 및 장관상피 등에 분포하여 각각의 조직에 따라 구성하는 종류와 기능이 다르다. 특히, IgA 생산성 B 세포 및 Treg 세포, Th17 세포 등이 장관면역을 담당하는 대표적인 면역세포로서 알려져 있다.

Peyers patch은 면역유도조직으로서 항원에 노출되지 않은 naïve T 세포 및 B 세포가 주로 존재한다. 조직학적으로는 lymphoid follicles과 follicles 등의 구조를 가지고 있으며, lymphoid folli-cles에 존재하는 B 세포는 IgM를 생산하는 세포로부터 IgA를 생산하는 세포로 분화되는 class switch 현상이 발생한다. 이러한 현상은 IgA 생산성 B 세포의 생존 및 증식에 필요로 하는 케모카인, 사이토카인 및 레티노인산 등이 풍부하게 존재하는 미세환경에 의존하고 있다 [8, 9]. IgA 생산성 B 세포는 class switch 후, Peyers patch로부터 대순환을 거쳐 다시 점막고유층으로 돌아오게 된다.

2.4 장내세균과 장관염증

IBD의 발병원인에 대하여 아직 밝혀진 바가 없지만, 유전학적 요인 및 환경인자 등의 다인자질환으로서 알려져 있다. IBD의 질환감수성유전자로서는 NOD2, ATG16L1, IRGM, TLR4, LRRK2, NCF4, FUT 등의 세균인식 및 억제, 점막방어에 관련하는 유전자가 여러 보고되어 있다 [10]. 장내세균총의 변이로서 알려져 있는 dysbiosis도 장관염증의 원인의 하나로서 알려져 있으며, 최근의 장내세균 해석기술의 발전 및 범용화된 무균마우스모델을 이용한 연구에 의해, 장관염증에 관여하는 균종 및 대사/면역응답에 관한 연구가 급속하게 진행되고 있다. 본 동향리포트에서는 dysbiosis와 장관염증의 관계성에 대하여, 장내세균과 면역세포의 상호작용에 대하여 집중적으로 서술하고자 한다.

1) Th17 세포와 장내세균총

예를 들어, IL-10 knockout 마우스 및 CD45Rbhi transfer 모델 마우스 등의 유전자개량장염모델 마우스는, 무균 환경하에서 장염을 발병하지 않는다. 이와 같이, 자연장염모델마우스인 T-bet와 RAG2의 double knockout을 야생형 마우스와 같은 케이지에서 생육하였을 경우, 야생형의 마우스도 장염을 발병하게 된다. 이는 장염모델마우스의 장내세균이 분변을 통하여 야생형 마우스의 장염을 유도하기 때문이라고 생각되어지며, 장내세균의 변이가 장염의 원인이 된다고 보고되어 있다.

Dysbiosis에 의한 장관염증유도에 대한 메커니즘으로서, Th17 세포의 유도 및 장관점막의 점액층의 분해에 의한 염증이 발병하게 되는 것이라고 알려져 있다. Th17 세포는, IL-17A 및 IL-17F, 및 IL-22 등의 사이토카인을 생산하며, 호중구의 accumulation 및 염증을 일으키게 된다 [11]. 더욱이 상피세포에 의한 항균펩티드의 생산을 촉진하며 상피세포의 tight junction을 밀착시키며, 또한 GALT 내의 IgA 생산도 촉진하는 작용을 가지고 있다 [12]. 마우스에는 segmented filamentous bacteria (SFB)가 Th17 세포를 분화유도하는 장내세균의 한 종류로서 알려져 있다. SFB는 소장점막에 접착하여, Serum amyloid A 및 활성산소의 생산을 촉진시키는 등의 기작에 의해 Th17 세포의 유도에 중요한 역할을 이루고 있다 [13]. SFB는 마우스 및 랫뿐만 아니라 많은 동물종에 장내세균 공생세균으로서 존재하고 있는 것이 보고되어 있지만, 지금까지 인체의 장내세균총의 해석에는 SFB는 인체의 장내에는 존재하지 않는다고 생각되어진다.

특히, 무균마우스에 정상인 및 UC 환자의 분변을 정착시켰을 경우, 마우스의 대장점막에 Th17이 유도된다고 보고되었다. 또한, Th17의 유도에 관여하는 20종의 장내세균을 무균마우스에 정착시켰을 경우, 대장점막에 Th17가 유도되는 현상이 보고되었다 [14]. 이러한 연구 결과에 의해, 인체의 장관에도 SFB와 유사한 Th17을 유도하여 장관염증을 유발하는 장내세균이 존재하는 것이 시사되었다. 그 중 동정된 균종은 많게 존재하지 않지만, 예를 들어, Adherent-invasive Escherichia coli (AIEC)가 장관상피세포에 접착성을 가지는 특수한 대장균이며, 대부분의 IBD 환자에 AIEC의 증가가 확인되며, IBD의 원인균으로서 생각되어지고 있다. 이 대장균은 선모부착인자인 Fim1의 변이 및 리포다당생산능력의 증강에 의해 장관상피세포에 대한 강한 접착성을 가지게 되며, 장관상피로 침투하여 염증성 마크로파아지를 증가시키는 것이 알려져 있다 [15, 16]. 특히, IL-10 knockout 마우스의 만성염증모델에 AIEC을 transfer하게 되면, Th17 및 Th1의 증가를 동반하는 장염의 악화를 유도하게 된다. 또한 최근, 인체에 상재하는 균종인 Bifidobacterium adolescentis도 마우스에 Th17를 유도하는 것이 보고되어 있다 [17].

2) Treg 세포와 장내세균총

Th17를 유도하여 장염을 발병시키는 장내세균이 존재하는 한편, 장관염증억제에 관여하는 장내세균도 보고되어 있다. IBD 환자의 장내세균총을 해석해 보면, 전술된 바와 같이 장내세균총의 구성균의 다양성의 저하가 확인되며, Firmicutes의 butyric acid 고생산균인 Clostridium 속 cluster IV과 XIVa의 감소가 유도된다. 이러한 변화는 특히, Crohn`s disease (CD)에서 확인된다. 그 중에서도 CD 환자에 있어 F.prausnitzii의 감소가 다수 보고되고 있으며 소장형 CD의 재발확률이 F.prausnitzii의 감소와 상관하는 현상이 보고되었다 [18].

F.prausnitzii는 말초단핵구의 IL-10 생산을 유도하며, 또한 그 배양상등액은 장상피세포의 NF-κB의 활성화를 억제하여 항염증작용을 가지고 있다 [19]. 정상인에는 F.prausnitzii와 분변중 butyric acid 농도와의 상관관계가 보고되어 있으며 F.prausnitzii는 butyric acid를 통하여 장관염증을 억제시키는 것이 보고되어 있다.

Butyric acid는 histone deacetylation 효소 저해활성을 가지고 있으며 Foxp3 유전자의 pro-moter 및 enhancer 부분의 acetylation을 촉진하여, 대장점막고유층에 Naïve T 세포의 Treg 세포로의 분화를 제어한다 [20]. 또한 대장 마크로파아지는 대장점막고유층에 가장 많이 존재하는 면역세포이며, 타조직의 마크로파아지와는 달리 TLR 자극에 저감수성을 가지며, 염증을 억제하는 것이 알려져 있다. 이는 역시 butyric acid의 histone deacetylation 효소저해활성에 의해 IL-6, IL-12 등의 사이토카인생산이 억제되어지기 때문이다.

또한 Clostridium butyricum은 마우스의 장관점막고유층에 Treg 세포분화에 결정적으로 작용하는 중요 인자인 TGF-β의 발현을 상승시키는 것이 알려져 있다. 장관염증모델마우스에 C. butyricum를 경구투여하면, 점막고유층에서 Treg 세포가 증가하며, IL-6, TNF-α, IL-12등의 염증성 사이토카인의 감소가 유도되는 한편, TGF-β 및 IL-10과 같은 항염증성 사이토카인의 발현이 증가된다. 특히, TGF-β는 수지상세포가 TLR2를 통하여 C. butyricum의 펩티드글리칸을 인식하여 분비되는 것이 밝혀지게 되었다 [21].

이러한 장내세균과 면역세포와의 사이에는 복잡한 상호작용이 존재하며, 장내세균총의 구성균의 밸런스에 의해 장관면역의 항상성이 유지된다. IBD 환자에 보여지는 dysbiosis는 이러한 항상성 파괴에 의한 과잉의 면역반응이 유도되는 점이 만성염증의 원인이라고 생각되어지며, 장내세균을 대상으로 한 IBD 치료의 가능성이 시사되었다.

3. 결론

장내세균총과 장관면역, 염증성장질환과의 관련성에 대해서 서술하였다. 분석기술의 진보에 의해 장내세균과 장관면역과의 관련성에 대한 보고가 축적되고 있지만 아직 많은 부분이 밝혀지지 않고 있다. 또한 최근 장관뿐만 아니라 전신의 면역계 및 대사조절기작에 대한 영향이 주목받고 있다. 장내세균총은 probiotics 및 FMT 등에 의한 직접적인 치료에 활용되는 한편, 숙주인 인체의 복잡한 상호작용 중에, 다양한 질환의 병태해명 및 신규치료의 개발에 활용될 가능성을 가지고 있다. 인체와의 공생관계 중에서 중요한 역할을 하고 있는 균종의 동정 및 분자 및 유전자 레벨에서의 상호작용에 대한 메커니즘의 해명이 이루어지는 점을 기대한다.

4. 참고문헌

==> PDF 참조
  추천 0
  
인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
  
본 게시물의 무단 복제 및 배포를 금하며, 일부 내용 인용시 출처를 밝혀야 합니다.
Citation 복사
강수진(2019). 장내 마이크로바이움과 면역반응에 대한 영향. BRIC View 2019-T09. Available from http://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=3193 (Mar 21, 2019)
* 자료열람안내 본 내용은 BRIC에서 추가적인 검증과정을 거친 정보가 아님을 밝힙니다. 내용 중 잘못된 사실 전달 또는 오역 등이 있을 시 BRIC으로 연락(member@ibric.org) 바랍니다.
 
  댓글 0
등록
목록
(주)엘앤씨바이오
위로가기
동향 홈  |  동향FAQ  |  동향 문의 및 제안
 |  BRIC소개  |  이용안내  |  이용약관  |  개인정보처리방침  |  이메일무단수집거부
Copyright © BRIC. All rights reserved.  |  문의 member@ibric.org
트위터 트위터    페이스북 페이스북   유튜브 유튜브    RSS서비스 RSS
에펜도르프코리아