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| 기질세포 네트워크는 면역 반응의 생성과 유지를 조절한다. |
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저자 |
이재원 (서울대학교) |
| 등록일 |
2019.01.31 |
| 자료번호 |
BRIC VIEW 2019-R04 |
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요약문 비장과 림프 노드를 포함하는 2차 림프기관(SLO, Secondary lymphoid organs)는 면역 세포들이 적응 면역반응을 시작하기 위해 만나는 장소이다. 림프구는 끊임없이 항원을 찾아서 혈액과 림프액을 통해 2차 림프기관을 순환하고 잘 조직된 SLO의 미세구조 안에서 활성화된다. 중간엽(mesenchymal)과 내피세포 유래(origin)의 림프성 기질 세포(LSC, Lym-phoid stromal cells)는 림프기관 미세구조의 구획을 결정하고 면역반응을 촉진 및 억제하는 신호를 제공한다. 본 리뷰에서는 fibroblastic reticular cells (FRC)를 포함한 LSC가 면역반응에 상당히 기여하고, 2차 면역의 반응을 조정할 것이라는 최근 연구들에 대해 논의한다.
키워드: 림프 노드, 기질 세포, 면역 반응, lymphoid stromal cell, immune response
분야: Immunology
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본 자료는 Stromal cell networks coordinate immune response generation and maintenance. Immunologycal Reviews. volume 284, pp.77-85의 논문을 한글로 번역, 요약한 자료입니다.
목차
1. 2차 림프기관 T와 B 세포 반응의 시작
2. 2차 림프기관 기질 세포의 복합적 성질
2.1 림프 노드의 미세 해부구조
2.2 비장 기질 세포의 이질성
2.3 LSC는 2차 림프기관의 유기적 구조와 항상성 유지를 지원한다.
2.4 염증 반응에 대한 LSC 반응 – 조직 기억(tissue memory)?
2.5 FRC는 면역반응을 지원한다.
2.6 FRC는 T 세포 반응을 억제한다.
2.7 FRC는 기억 T 세포의 형성과 유지에 기여하는가?
3. 결론
1. 2차 림프기관 T와 B 세포 반응의 시작
수지상세포(DC)는 림프 노드와 비장의 T 세포에 항원을 제시하면서 면역반응이 시작된다. T 세포가 활성화되면 클론 확장(clonal expansion)과 효과기 세포(effector cells)로의 분화가 유도되며, 감염된 세포를 죽이거나 종양을 제거할 수 있는 CD8+ T 세포에 의해 세포독성 물질이 발현된다. 감염이 해결된 후에 항원을 경험한 CD8+ T 세포는 기억 T 세포로 분화한다. 기억 T 세포는 같은 병원체에 의한 두 번째 감염이 발생하면 빠르게 반응한다. B 세포는 B 세포 수용체에 의해 내재 항원(cognate antigen)을 인식한 후에 2차 림프기관에서 활성화된다. 활성화된 B 세포는 T 세포 존(T cell zone)과 B 세포 존(B cell zone) 사이의 접점으로 이동한다. 그 구역은 B 세포가 MHC-II를 통해 항원을 CD4+ T 세포에 제시하는 곳이다. CD4+ T 세포는 B 세포를 활성화하는 데 도움을 준다. 활성화된 B 세포는 분열하여 숫자가 증가하고, 배 중심(GC, germinal center)을 형성한다. B 세포는 GC에서 결합력 성숙(affinity maturation)이 발생하고 항체를 분비하는 형질세포(plasma cell)나 기억 B 세포로 분화한다. 수명이 긴 형질 세포(longlived plasma cell)는 골수(bone-marrow) 와 2차 림프기관의 B 세포낭(B cell follicle)에서 유지된다.
기억 T 세포의 분류는 표현형 마커(phenotypic markers)와 이동 성향(migration properties), 상주하는 조직(tissue residency)을 근거로 분석되었다. 중심 기억 T 세포(TCM, Central memory T cells)는 CCR7과 CD62L을 발현하는데, 이 표면 마커들을 활용해 TCM이 혈액과 림프액을 통해 2차 림프 기관으로 이동하는 것이 가능하다. TCM은 2차 면역 후 매우 빠르게 분열하고, IL-2를 비롯한 여러 사이토카인을 생산할 수 있다. 효과기 기억 T 세포(TEM, Effector memory T cells) 는 CCR7과 CD62L를 발현하지 않으며, 혈액으로 이동한다. TEM의 일부는 말초 조직으로의 이동이 가능하다. TEM은 TCM에 비해 적게 분열하지만 2차 감염시 빠르게 효과기 물질(effector molecules)을 생산한다. 기억 T 세포의 세 번째 주요 하위그룹은 TRM (tissue-resident memory T cells)이다. TRM은 감염에 의한 반응이 끝난 후에 조직에서 계속 상주하며 순환하지 않는다. TRM는 2차 감염 시 빠르게 면역 반응을 지휘한다. CD4+ T 세포는 T follicular hepler (TFH) 세포를 형성하기도 하는데, TFH는 B 세포낭 (B cell foliicles)으로 이동하여 B 세포 반응의 조절에 중요한 역할을 하는 세포이다.
2차 감염 시 TRM은 가장 먼저 말초 조직의 면역반응을 불러일으킨다. TRM은 IFN-γ (interferon gamma)와 같은 효과기 물질을 분비하여 내재 면역 세포들과 기억 T 세포를 조직으로 불러 모은다. 혈액이나 림프성 병원체에 의한 2차 감염은 2차 림프기관의 잘 조직된 미세구조에 의해 방어된다. 본 리뷰에서는 최근에 발표된 2차 림프기관의 기질 세포의 역할을 논의한다. 특히, FRC가 적응면역을 조직화하는 것과 기억 세포를 유지하는 데 기능을 할 가능성에 대하여 살펴볼 것이다.
2. 2차 림프기관 기질 세포의 복합적 성질
2.1 림프 노드의 미세 해부구조
림프 노드는 림프관을 통해 조직에서 빠져나오는 림프액을 받는 기관이다. B 세포낭(B cell follicles)은 림프 노드 피막 아래 피질과 좀 더 깊은 곁피질에 있는 T 세포 존(T cell zone)에 위치하고 있다. 수질은 혈관, 수질삭(medullary cords)과 속질굴(sinus)로 구성되어 있으며, 대식세포와 형질세포가 많이 존재한다. T 세포와 B 세포는 곁피질(paracortex)에 있는 HEV (high endothelial venules) 를 통하거나 구심성 림프액 (afferent lymph)을 통해 림프 노드로 들어가고, 속질굴(medullary sinus) 을 지나 원심성 림프관(efferent lymphatic vessels)으로 빠져나온다. 내피세포 유래의 LSC (lymphoid stromal cells) 는 림프 노드 혈관과 림프관 시스템을 형성한다. 림프성 내피세포(LEC, Lymphatic endothelial cells)는 피막아래 공간(subcapsular)과 속질굴(medullary sinuses)을 형성하고 있다. HEV에 특화된 세포(specialized cells)인 혈관내피세포(BEC, Blood endothelial cells)는 림프 노드의 혈관 네트워크를 형성한다. 추가적으로, 혈관주위세포(pericyte)와 평활근 세포(SMC, smooth muscle cells)도 림프 노드에서 발견된다. SMC는 림프 노드의 피막(capsule), 섬유주(trabecula), 동맥 주변에서 발견된다. 인테그린-α7을 발현하는 혈관주변세포(pericyte)는 림프 노드에 많이 존재하고 혈관을 감싸고 있다.
림프 노드에 있는 다른 기질세포 종류의 대부분은 중간엽(mesenchymal) 세포이다. FRC (fibro-blastic reticular cells)와 MRC (marginal reticular cells), FDC (follicular dendritic cells)와 잘 알려지지 않은 B세포낭에 있는 그물망 세포 (reticular cell subsets)가 있다 (그림 1). gp38 (podoplanin)을 발현하는 FRC는 매우 이질적(heterogeneous)이고 림프 노드 T 세포 존과 수질삭(medullary cords)에 위치하고 있다. T 세포 존의 FRC는 세포외기질과 그물모양 섬유(reticular fibers)로 이루어진 도관 시스템(conduit system)을 형성한다. 그물모양 섬유는 림프액에서 나온 항원, 케모카인, 사이토카인과 다른 작은 분자가 T 세포 존과 HEV으로 이동하는 것을 용이하게 한다. T 세포 존 FRC는 T 세포와 수지상세포의 이동을 매개하는 CCL19과 CCL21 케모카인을 발현한다. FRC는 또한 T 세포 생존 요소인 IL-7 뿐만 아니라 면역 세포, 조직 기능과 항상성 유지에 관련하는 주요 경로를 위한 전반적인 리간드와 수용체를 발현한다.
MRC는 B 세포낭(B cell follicle)에 맞닿아있는 피막 아래 공간(the subcapsular sinus)의 아래층을 형성하고 있는 기질세포이다 (그림 1). MRC는 MadCAM1과 RANKL 뿐만 아니라, B 세포낭 형성에서 중요한 역할을 하는 케모카인 CXCL13을 발현한다. CXCL13은 B 세포를 끌어 모으는 케모카인이다. FRC와 비슷하게, MRC와 B 세포낭에 연결되어 있는 그물망 세포(reticular cells)는 작은 항원을 소포낭으로 전달하는 도관 시스템(conduit system)을 형성한다. 면역(immunization)을 하면 MRC는 증식하고 FDC로 분화할 수 있다. MRC의 기능과 표현형은 아직 알려지지 않은 것이 많으므로 면역반응에서 이 세포의 기능에 대하여 더 많은 연구가 필요하다.
B 세포낭 안에서, 보체(complement) 수용체 CD21과 CD35를 발현하는 FDC는 항원을 보유하고, 배중심(GC)의 형성과 유지에 기여한다. FDC는 또한 CXCL13과 BAFF (B-cell activating factor)를 발현하여, B 세포낭의 유지와 형성에 도움을 준다. BAFF는 기억 B 세포 유지에는 필수적이지 않지만, 미접촉(naive) B 세포과 형질모세포(plasmablast)의 생존에 필수적이다. CXCL13을 발현하는 BRC (B zone reticular cells)는 B 세포낭의 가장자리(margin)에 살고 있다. 이런 세포들은 아직 연구되지 않았고, 근처의 CCL21+ gp38+ T 세포 존 FRC와의 관계도 밝혀지지 않았다. 그러나 최근에 염증 반응 발생 시, FRC 가 CXCL13+ 세포로 전환되어 B 세포낭의 확장(expansion)을 유도한다는 보고가 있었다. 이것은 2차 림프기관의 기질세포 네트워크가 염증에 반응하여 성질이 변화할 수 있다(adaptable nature)는 것을 암시한다. B 세포낭의 세번째 기질세포 군인 CRC (CXCL12+ reticular cells)는 감염이나 면역 후에 GC의 dark zone에서 최근 발견되었다. CRC, FDC, FRC는 공통 전구체에서 분화한 것으로 보인다. CRC는 CXCR4+ GC B 세포를 끌어들이는 CXCL12 의 분비를 통하여 GC 반응에 기여하는 것 같다.
2.2 비장 기질 세포의 이질성
비장은 혈액의 주요 필터로서 기능한다. 비장은 두 구획으로 나눠져 있다: 적색 속질(RP, red pulp)과 백색 속질(WP, white pulp). 혈액매개감염원에 대한 선천면역과 적응면역 반응은 비장에서 시작되며, 비장이 없는 사람은 특히 박테리아 감염에 취약하다. 비장으로 들어가는 혈관(afferent vessels)은 백색 속질을 둘러싸고 있는 중심 세동맥으로 뻗어있고 혈액에서 비장으로 세포가 들어가는 곳인 가장자리굴(marginal sinuses)에서 끝이 난다. 백색 속질은 T 세포 존 중앙 쪽에 형성되어 있으며, B 세포낭을 둘러싸고 있다. 적색 속질과 B 세포낭의 경계인 가장자리 지역(marginal zone)에는 바이러스를 제한하고 면역 반응을 시작하기 위해서 항원과 병원균을 섭취하는 대식세포와 수지상세포가 있다. 다리 채널(bridge channel)이라고 알려진 좁은 채널이 T 세포 존과 적색 속질 사이의 경계를 형성한다. 이 채널은 림프구가 백색 속직을 빠져나가거나, 적색 속질을 통해 비장을 빠져나가는 관문으로 작용한다. 적색 속질 안에서 대식세포는 오래되거나 손상된 적혈구(erythrocyte), 병원균, 세포 잔해를 제거하고, 헤모글로빈을 재활용한다.
gp38+ FRC의 네트워크는 비장의 T 세포 존을 구성한다. CCL19, CCL21, IL7 의 발현하고 T 세포 존의 도관 시스템을 형성하기 때문에 림프 노드에서도 같은 역할을 할 것으로 여겨진다. 림프 노드와 유사하게, 비장 B 세포낭에는 CXCL13+ FDC, BRC, GC의 CXCL12+ CRC, 가장자리 지역에 있는 MadCAM1+ MRC가 있다. 림프 노드와 비장의 기질세포는 해부학적 구조와 표현형이 비슷하지만, 이런 특화된 세포들이 조직-특이적인 기능을 가지는지 혹은 면역 반응에 어떤 영향을 미치는지 추가적인 연구가 더 필요하다.
비장의 적색 속질은 다양한 내피 세포와 간충직 기질 세포로 구성되어 있다. 특수화된 내피세포가 림프구와 적혈구가 비장을 나가는 공간인 공동(sinus)을 둘러싸고 있다. 적색 속질의 섬유아세포(fibroblasts)와 빽빽한 그물 섬유는 혈액이 걸러지는 곳인 대식세포가 많은 비장 수질을 형성한다. CXCL12+ 적색속질 섬유아세포는 IL-6 생산을 통해 형질세포를 끌어들이고 면역글로블린 항체의 분비를 지원한다. 말라리아 감염 같은 급성 스트레스가 발생한 경우, 적색 속질 섬유아세포는 혈액을 필터링하게 도울 수 있도록 “장벽 세포”를 형성하기 위하여 서로 합쳐진다.
비장은 감염이나 암에 걸렸을 때, 임신을 하거나, 심장 마비가 왔을 때 긴급 혈액생성 기관으로 작동할 수 있다. 이와 같은 골수외혈액생성(extramedullary hematopoiesis)은 조혈 줄기세포 (hema-topoietic stem cell)가 골수에서 비장으로 이동해야 발생가능하며, 줄기세포 요소, CXCL12을 발현하는 내피세포, Tcf21+ 간충직 기질 세포가 관련되어야 한다. 이런 특수화된 비장의 미세 환경은 적색 속질의 기질세포가 상당히 다양한 종류들이 섞여 있음(heterogeneity)을 암시한다. 비장의 기능과 면역반응에서 이 세포들의 역할을 좀 더 밝혀내기 위해서 더 많은 연구가 필요하다.
2.3 LSC는 2차 림프기관의 유기적 구조(organization)와 항상성 유지를 지원한다.
기질세포는 림프 노드와 비장을 지원하는 세포 네트워크를 구성하고, 면역세포들을 불러 모으고 유지시킨다. 이를 통해 T 세포 존과 B세포 존 같은 미세환경을 구축함으로써, 2차 림프기관의 항상성을 유지한다. 림프 노드 T 세포 존에 존재하는 FRC 는 CCR7+ 림프구와 수지상세포를 끌어모으는 케모카인인 CCL19과 CCL21의 주요 생산자이다. CCL21은 분비되면 FRC의 세포외기질(extracellular matrix)에 붙어 T 세포에 이동 방향을 제시한다. CCR7 이 결핍되거나, CCL19와 CCL21이 모두 결핍된 마우스는 림프 노드의 림프구 수가 더 적고, 림프 노드의 구조가 적절하게 형성되지 않는다. 이것은 CCL21만 결핍된 마우스에서는 덜 명확하게 나타난다. CCL19만 결핍된 마우스에는 림프기관의 구조는 형성되지만, T 세포 숫자는 감소한다.
림프 노드의 LEC와 FRC는 IL-7을 형성하고, 성숙하지 않은(naive) T 세포의 생존에 필수적이다. IL-7은 혈청에서는 매우 적은 양이 발견이 되지만, 흉선과 골수, 2차 림프기관과 몇몇 말초조직에서 많이 발현된다. IL-7은 림프 노드 T 세포 존에서 더 낮게 발현되고 림프 노드의 피막하동(subcapsular sinus), 수질, 피질에서 높게 발현한다 (그림 1). 실제로 IL-7은 선천면역세포와 림프구에 의해 소비되어 조절된다. IL-7은 LSC 세포외기질(heparin sulfate)에 달라붙어 있어 이동하는 림프구에 제시된다. FRC는 IL-7과 CCL19을 분비하여 naive T 세포의 생존을 매개한다. LEC도 IL-7의 분비를 통해 naive T 세포의 항상성을 유지하는데 필요한지는 연구가 더 필요하다.
생체 내에서 FRC 의 기능을 더 잘 설명하기 위하여, ccl19 프로모터의 조절 아래 Cre recombinase가 발현되는 유전자조작 마우스 모델과 Rosa26-eYFP reporter 마우스과 교배하였다. 이 마우스를 통해 림프 노드와 파이어판(PP, peyer's patch)의 FRC만 특이적으로 표지할 수 있었다. CCL19-cre 마우스는 Rosa26-iDTR 마우스와 교배하여 FRC 에 DTR (diphtheria toxin receptor)이 발현되도록 하였다. 이 마우스에 디프테리아 독소(diphtheria toxin)를 주입하면 림프 노드에서 FRC를 효과적으로 제거할 수 있다. 이를 통해 림프 노드 구조에서 기질세포 네트워크가 가진 역할을 밝힐 수 있었다. 또 다른 그룹은 FAP (fibroblast activation protein-α) 프로모터에 의해 DTR을 발현시켜 FRC 만 제거하는 방법을 보고했다. 두 연구에서 FRC 를 제거하면 림프 노드의 세포가 빠르게 감소함을 밝혔다. FRC가 제거된 림프 노드에서는 IL-7, CCL19, CCL21 mRNA 발현이 상당히 감소하였다. 이는 FRC가 림프 노드의 항상성 유지와 미세구조를 형성하는데 결정적인 역할을 한다는 것을 보여준다.
FRC를 제거하면 수지상세포를 포함한 다른 면역세포도 줄어든다. 이것은 골수세포(myeloid cell)의 항상성 유지에 FRC의 새로운 역할을 암시한다. 면역(immunization) 후, FRC를 제거하면 림프절의 면역세포 수가 감소하기 때문에 면역 반응의 유도가 불완전하게 발생함이 밝혀졌다. B 세포도 FRC 가 생산한 신호에 의하여 항상성이 유지된다. HEV를 통해서 림프 노드로 들어가면, B 세포는 CXCR5의 리간드인 CXCL13에 반응하여 곁피질(paracortex)에서 B 세포낭으로 이동하기 위하여 FRC 네트워크를 이용한다. 세포낭에 들어가면 B 세포는 BRC와 FDC에 의해 생산되는 CXCL13과 BAFF 신호에 반응한다. 흥미롭게도 CD21-Cre x Rosa-26-DTR 마우스를 사용해 FDC 를 제거하면 B 세포낭 구조가 붕괴되고, 세포낭 안에서 CCl21이 발현된다. 그러나 B 세포의 성질(cellularity)에 영향을 미치지는 않았다. 흥미롭게도 FDC를 제거하면 BAFF transcript를 변화시키지는 않았고, 비장과 장간막 림프 노드(mesenteric LN)에서 CXCL13가 조금 감소했다. 또한, Microarray 분석을 통해 FRC가 CXCL13과 BAFF의 중요한 생산자임을 밝혀졌다. CCL19-iDTR 마우스를 이용하여 FRC를 제거하면 빠르게 림프 노드와 비장의 B 세포낭이 붕괴되고 B 세포가 감소한다. FRC가 제거되면 림프 노드에서 BAFF의 발현이 매우 감소한다. B 세포낭에 있는 FRC는 BAFF를 발현하는 것으로 보인다.
그림 1. 림프성 기질 세포(LSC, lymphoid stromal cells)는 림프구의 항상성 유지를 지원한다. CRC (CXCL12+ reticular cells), FDC (follicular dendritic cells), BRC (B cell zone reticular cells), FRC (fibroblastic reticular cells), T 세포 존(T cell zone), B 세포낭(B cell follicle), 세포낭 사이 지역(interfollicular region)
2.4 염증 반응에 대한 LSC 반응 – 조직 기억(tissue memory)?
면역이나 감염에 반응하여 면역세포들이 림프절로 빠르게 모여들게 되면, 증가한 세포 수를 수용하기 위해 조직이 확장되었다가 염증이 줄어들면 수축한다. 감염이나 면역 후에 LSC가 증식(expansion)되는 것이 밝혀졌다. 염증반응 후 림프 노드의 세포는 빠르게 증가하지만, FRC의 증식은 늦춰진다. 초기 림프 노드 확장을 수용하기 위해서 FRC는 FRC 네트워크를 확장시키기 위해 늘어날 수 있다. 수지상세포의 Clec2와 FRC의 gp38는 상호작용을 통해, FRC가 가진 본래의 수축성을 감소시켜 기질세포가 분열하기 전에 림프 노드의 팽창을 가능하게 한다.
수지상세포와 FRC는 림프 노드의 기능에 중요한 역할을 한다. 두 세포는 적절한 HEV을 유지하고, 림프구를 모이게 하는 데 관여한다. HEV를 감싸고 있는 FRC는 온전한 HEV를 유지하고 혈액이 누출되는 것을 방지하기 위해, gp38/Clec2 축을 통해 혈소판(platelet)과 상호작용한다. 최근에 한 연구에서 비장에 있는 SIRPα+ CD47+ cDC2 세포가 TNFR 신호의 발현을 통해서 gp38+ FRC를 유지하는 데 매우 중요하다는 것이 밝혀졌다. 더욱이 수지상세포는 면역 후에 FRC의 팽창을 유도하고, 림프 노드의 혈관 성장을 도울 뿐 아니라 급성 염증 반응 후기 단계에서 FRC의 생존을 유지한다. FRC는 LTβR (lymphotoxin beta (LTβ) receptor) 신호에 반응하여 혈관내피세포 성장인자(VEGF, vas-cular endothelial growth factor)를 생산하고 내피세포 분열을 통하여 림프 노드 혈관을 조절한다. 면역반응 동안 LSC 의 팽창 정도를 조절하기 위해 B 세포와 T 세포의 필수적인 역할을 밝힌 연구들도 있다. B 세포와 수지상세포에 의해 발현되는 LTβ는 FRC와 혈관 확장을 촉진하여 림프 노드의 성장을 돕는다. 종합적으로 볼 때, 2차 림프기관의 기능 조절을 위해서 LSC와 면역세포 간의 상호작용이 중요하다.
마우스의 B 세포는 바이러스 감염 시, LSC 팽창과 림프 노드의 성장을 유지하는 데 필요하다. 주목할 점은 LSC 팽창은 급성 감염 후에 몇 달 동안 유지된다는 것이다. 서로 다른 바이러스 병원균은 서로 다른 패턴으로 LSC 성장과 수축을 유도한다. 그러나 그 후의 다양한 기질 세포 반응은 같은 패턴을 따라간다. 이것은 감염 초기에는 림프 노드 환경이 정상화된다는 것을 암시한다. 전에 자극된 적이 있는 림프 노드를 다시 자극하면 LSC의 팽창이 감소하지만, 면역반응은 경험이 없는 림프 노드를 자극했을 때와 같은 정도로 나타난다. 그러므로 2차 림프기관을 자극하면 기질세포를 재구성하는 결과를 가져온다.
우리는 이제 개인마다 감염에 노출되었던 역사가 LSC의 반응과 조직 리모델링에 영향을 미칠 것이라고 예상할 수 있다. 피부에서 상피세포가 염증 반응을 기억한다는 연구가 보고 된 것처럼, LSC도 기억하고 있는지에 대한 연구 또한 중요할 것이다. 최근의 한 연구에서 이런 세포들이 1차 면역 반응에서 유도된 후성학적 변화(epigenetic modification)로 인해, Aim2 같은 특정 유전자를 좀 더 빨리 전사한다고 밝혔다. 감염에 반응하는 림프 노드 기질세포는 면역반응 향상과 조직 리모델링이 가능하도록 수천 가지의 유전자의 조절과 관련된 전사 프로그램을 유도한다. 그러나 유전자 전사는 염증 반응의 회복 후에는 유지되지 않는다. 크로마틴 변화(chromatin modification)가 계속 유지되는지와 크로마틴의 변화가 LSC의 후속반응을 조절할 수 있는지에 대하여 연구가 더 필요하다.
마지막으로 LSC에 대한 대부분의 연구는 림프 노드의 세포에서 수행되었다. 비장의 LSC에 관해서는 아직 알려진 것이 많이 없다. 어떻게 비장 LSC 구획이 감염이나 염증에 의해 유도된 변화에 적응하는지 그리고 어떻게 비장의 LSC에서 유전자 발현 프로그램이 조절되는지에 대하여 추가적인 연구가 필요하다.
2.5 FRC는 면역반응을 지원한다.
많은 연구에서 SLO의 항상성 유지와 조직 성장에서의 FRC의 중요성을 설명하고 있지만, FRC가 적응 면역 반응(adaptive immune responses)을 지원한다는 메커니즘은 명확하지 않다. FRC가 결핍된 마우스에서 바이러스 감염에 의한 T 세포와 B 세포 반응은 불완전하다. 그러나 FRC-결핍 마우스에서는 림프구와 수지상세포의 숫자가 매우 줄어들기 때문에 항원 제시가 줄어들게 되며, 면역세포 간의 상호작용의 기회가 줄어들 가능성이 있기 때문에, 이 마우스로 FRC의 기여도를 연구하는 것은 불완전하다. FRC는 TLR3(toll like receptor-3)나 여러 면역 수용체와 같은 패턴 인식 수용체(pattern recognition receptors)를 발현하기 때문에 넓은 범위의 신호에 반응할 가능성이 있다. HSV 감염 혹은 LPS 자극 후에, 몇 시간에서 며칠 내로 발생하는 림프 노드 기질세포의 유전자 발현은 매우 많이 변화한다. HSV 감염 후에 FRC는 1,000개 유전자 이상을 조절하는 것으로 보인다. 그 유전자들 중 일부는 감염에 의해 반응하는 내피세포에서 발현되고, 대부분은 FRC에서만 발현되는 유전자이다. 병원균의 종류가 LSC 유전자 발현에 어떻게 영향을 미치는지에 대해서는 연구가 더 필요하다.
FRC는 CCL19와 CCL21를 분비하고 수지상세포와 T 세포를 T 세포 존으로 끌어들이고 수지상세포를 활성화한다. 감염 중에 CCR7-관련 세포이동 신호는 활성화된 T 세포의 적절한 확장에 필요하다. FRC가 결실되면, 케모카인의 분비가 줄어들기 때문에 림프노드의 실질조직으로 T 세포의 이동이 감소한다. 바이러스이나 박테리아의 감염이나 면역에 대한 반응으로, IFN-γ 같은 신호에 의해 FRC의 CCL19과 CCL21 발현이 줄어든다. 이런 항상성 관련 케모카인의 조절은 급성 감염의 후기 단계에서 림프구와 수지상세포의 이동을 변화시킨다. 이것은 아마도 어떤 세포가 IL-7 같은 FRC가 분비하는 신호를 인지하고 기억 T 세포의 생성을 증가시키는지를 조절할 것이다.
1차와 2차 면역 반응에서 기질세포에서 분비된 CXCL9는 CXCR3를 발현하는 CD4 T 세포가 세포낭 사이(interfollicular) 와 수질 지역(medullary zone)으로 자리 잡는 데 필수적이다. 수지상세포에서 분비된 CXCL10은 naive CD4+ T 세포를 불러 모으고 T 세포-수지상세포 상호작용을 용이하게 하는 데 필요하다. FRC는 CXCL9과 CXCL10 전사체(transcript)를 발현한다. LSC에서는 이런 케모카인들의 발현이 어떻게 조절되는지 연구가 더 필요하다. FRC는 감염에 반응하여 IL-6의 발현을 감소시키고 IL-33 신호는 증가시키기도 한다. IL-6은 IL-7과 IL-15과 시너지효과를 내어 CD8+ T 세포의 생존과 분열을 촉진한다. IL-33는 LCMV 같은 특정 병원균에 대한 T 세포 반응을 향상시킨다. IL-6와 IL-33의 그러한 조절이 어떻게 면역반응에 영향을 미치는지는 아직 알려져 있지 않다.
2.6 FRC는 T 세포 반응을 억제한다.
FRC는 T 세포 활성화를 촉진하는 역할뿐만 아니라 T 세포 반응을 억제하는 역할도 한다고 최근의 연구에서 밝혀졌다. 수지상세포와 FRC와 같이 배양했을 때, T 세포의 분열이 줄어들었고, 이는 FRC가 iNOS (inducible nitric oxide synthase)에 의해 생산된 NO (nitric oxide)를 분비함으로써 T 세포의 분열을 약화시킨다는 여러 연구 결과가 보고되었다. TNF, IFN-γ 와 CD8 T 세포와 FRC의 직접적인 접촉은 FRC에서 iNOS의 발현을 유도하는 것으로 보인다. In vitro로 진행된 실험에서 FRC에서 발현된 Cox-2 (cyclooxygenase-2)가 T 세포 분열을 억제하였다. Cox-2는 T 세포 활성화를 약화시킨다고 알려진 아라키돈산(arachidonic acid)의 대사 산물인 PGE2 (prostaglandin E2)를 생산하는 효소이다. FRC가 PGE2를 분비하여 T 세포 반응이 약화되는지 혹은 T 세포 활성화 역치를 조정하는지에 대하여 더 연구가 필요하다. In vivo 실험에서도 FRC의 iNOS가 T 세포 활성화를 약화시키는 것을 확인하였다. FRC와 DC에서 감염 후 24시간 후 iNOS 가 증가하였고, iNOS가 결핍된 마우스에서는 VSV 감염이나 OVA항원을 가진 수지상세포 면역 후 T 세포의 확장이 약간 증가하였다. FRC가 NO의 분비를 통해 T 세포 반응을 조절하는지 명확히 밝히기 위해서는 iNOS의 유전자를 결실시켜 연구를 진행한 결과가 필요할 것이다.
FRC는 마우스 병원균 LCMV에 의해 감염된다. LCMV는 FRC의 도관(conduit) 기능을 변화시키고, 만성 감염에서 면역억제에 관여하는 PD-1의 발현을 유도한다. 감염의 해소 후 기질 세포 네트워크의 재건되기 전에 일시적으로 면역을 억제하면서 FRC 네트워크를 파괴한다. LCMV WE에 감염된 FRC를 CD8+ T 세포가 제거하는데, 이는 비장의 구조를 심각하게 파괴한다. HIV에 감염되면 콜라겐 침전이 증가하고 FRC 네트워크가 손상되며 CD4+ T 세포의 숫자 감소와 관련 있는 림프 노드 구조의 붕괴와 연관되어 있다.
암 같은 만성 병리(Chronic pathology)는 SLO에서 기질 네트워크에 상당한 영향을 미친다. 염증성 멜라노마 모델의 TDLN (tumor draining LN)에서 FRC 네트워크의 손실과 CCL21 발현의 손실이 보고되었다. 또 다른 연구에서는 마우스 폐암 모델의 TDLN에서 FRC와 IL-7의 손실됨을 밝혔다. B16 멜라노마를 주입하자마자 TDLN에서 LSC의 팽창이 관찰되었다. TDLN의 FRC은 케모카인과 사이토카인의 발현을 변화시킨다. CCL21과 IL-7의 발현이 감소하여 림프 노드의 구조와 세포 구성에 영향을 준다. 어떻게 병원균이 LSC 기능을 파괴하는지, 백혈병과 림프종 같은 종양 세포도 SLO 기질 세포의 기능을 변화시키는지에 대하여 더 연구가 필요할 것이다.
2.7 FRC는 기억 T 세포의 형성과 유지에 기여하는가?
2차 림프기관의 기질세포 미세환경은 미접촉(naive) 림프구의 이동과 항상성 유지에 필수적인 기능을 하고 기억 T 세포에 영향을 미친다. FRC는 림프 노드의 혈관 항상성 유지를 조절하고 CCL21을 발현한다. 이것은 림프 노드에서 CCR7+ CD62L+ naive T 세포와 중심 기억 T 세포(TCM)의 이동에 영향을 준다. 기억 T 세포의 항상성 유지를 위해서 IL-7와 IL-15 신호는 필수적이다. IL-7는 기억 T 세포의 생존에 필수적이고, IL-15는 기억 T 세포의 항상성 유지를 위한 분열(proliferation)에 필수적이다. 두 사이토카인은 LSC에 의해 생산되기 때문에, 기억 T 세포의 항상성은 2차 림프기관의 미세환경에 의해 지원받는다고 이야기할 수 있다. 이것을 연구한 한 논문에서 비장을 절제하고 Ltα가 결핍된 마우스(2차 림프기관이 없음)를 이용하여 인플루엔자 바이러스에 감염시켰다. 기억 T 세포는 2차 림프기관이 없는 마우스에서 생성되고 유지되었다. 아마도 폐의 iBALT (inducible bron-chus-associated lymphoid tissue) 때문에 가능한 것으로 보인다. iBALT의 기질세포는 IL-7을 발현한다. 골수에 있는 기질세포는 IL-7 뿐만 아니라 IL-15도 발현한다. 상당히 많은 기억 CD4와 CD8 T 세포가 골수에서 발견되었다. 순환 기억 T 세포도 2차 림프기관에서 관찰되었으나, 어느 정도의 기질세포가 기억 T 세포의 생성과 유지에 영향을 미치는지는 연구가 더 필요하다.
IL-15는 높은 결합력을 가진 수용체인 IL-15Rα에 의해 교차 제시(trans-presented)되는데, FRC와 BEC는 IL-15와 IL-15Rα 둘 다 발현한다. 림프 노드에서 IL-15는 T 세포 존과 BEC에 의해 발현이 많이 되는 지역인, 수질 지역(HEV 포함)에서 발현된다. 10% 이하의 수지상세포와 대식세포만 림프 노드에서 IL-15를 발현한다. 이것은 LSC가 림프 노드에서 IL-15를 발현하는 주된 세포임을 암시한다. 비장에서는 IL-15+ 세포는 T 세포 존과 적색속질(red pulp)에서 발견된다. 비장의 BEC는 IL-15를 발현하지 않은 반면, 나이든 마우스에서 VCAM-1+ CD31- 기질 세포(여러 세포가 섞여 있으므로 FRC를 포함할 것이다.)는 IL-15를 높게 발현했다. IL-7는 림프 노드의 바깥부분인 세포낭사이 지역(peripheral interfollicular regions)과 B 세포/T 세포 존 사이의 피질 능선(cortical ridge)에서 상당히 많이 발현된다. 비장의 IL-7은 T 세포 존의 FRC와 가장자리 구멍(marginal sinus)에 있는 MRC에 의해 발현된다. 중심 기억 T 세포(TCM)는 감염 후에 림프 노드의 바깥부분인 세포낭사이와 피질 능선(cortical ridge)에 위치하고 있다는 것이 관찰되었다. 이 지역에서 분비되는 풍부한 IL-7와 IL-15는 기억 T 세포 항상성을 유지하는 데 적합한 환경을 제공한다 (그림 1). 말초 조직의 림프관으로부터 림프 노드로 들어가는 TEM가 TCM과 비슷한 곳에 위치하는지는 더 연구가 필요하다.
비장의 기억 T 세포는 다른 부위에 위치한다고 알려져 있다. 구체적으로, IL-7R+ TCM은 백색 수질(white pulp)의 T 세포 존에 주로 위치하고, IL-7R- TEM는 비장의 적색수질(red pulp)에 국한된다. CCR7을 발현하는 기억 T 세포와 비교해볼 때, CCR7이 발현되지 않는 기억 T 세포는 대개 비장 T 세포 존에서 발견되지 않고 골수와 폐에 축적되고, 더 빠르게 죽고 생산(turnover at a faster rate)된다. 이것은 TCM 세포가 IL-7을 발현하는 2차 림프기관 기질 세포 환경으로 접근하기 위해 CC7에 의존한다는 것을 암시한다. 혈액이나 비장, 폐, 골수에서 TEM는 TCM와는 다른 신호를 받을 것이고, 다른 미세환경에서 IL-7을 받을 것이다. 게다가 감염 후 피부나 장같은 조직에서 형성되는 TRM은 항상성 유지를 위해 IL-15에 의존하는 것으로 보이지만, 2차 림프기관에서 발견되는 CD8+ TRM는 IL-15가 필수적이지는 않은 것 같다. 림프 노드의 TRM은 피막 아래 공간과 속질굴(medullary sinus)에 존재한다. 이것은 MRC나 수질 FRC가 이 세포의 항상성 유지를 조절할 수도 있다는 것을 의미한다. 마지막으로 여러 번 자극된 TRM은 IL-15가 항상성 유지를 위해 필요하지 않다고 알려져 있다. 이것은 다른 메커니즘이 이 세포의 생존과 수명을 조절하고 있음을 암시한다. TRM이나 자극된 TEM은 항상성 유지를 위해 IL-7이 필수적인지는 알려져 있지 않다.
2차 림프기관 기질 세포에 의해 분비되는 다른 신호들도 기억 T 세포 반응에 영향을 미친다. 림프 노드의 FRC는 케모카인 CCL2, CCL7, CCL8의 전사체를 높은 레벨로 발현한다. 이 케모카인의 수용체인 CCR2는 활성화된 T 세포에 많이 발현되고, 기억 T 세포에서 유지된다. 흥미롭게도 CCL2가 결핍된 마우스에서는 더 적은 수의 TCM과 TEM CD8+ T 세포가 림프 노드와 비장, 간에서 발견된다. 이것은 기억 T 세포의 생성하는 데 CCL2-CCR2 축이 역할을 한다는 것을 암시한다. CCL2이 결핍된 마우스에서 TEM과 TCM의 세포 분열은 감소한다. CCL2가 결핍된 마우스로부터 분리한 기억 CD8+ T 세포는 생체 밖에서는(in vitro) 정상적으로 재활성화된다. 골수세포(myeloid cell) 같은 다른 종류의 세포도 CCL2를 생산할 수 있지만, FRC가 주로 기억 T 세포의 항상성 유지에 기여한다. CCL7이 FRC에 의해 발현되는지, 그것이 CCR2 발현 세포에게 영향을 주는지는 아직 알려지지 않았다.
3. 결론
림프성 조직 기능에 대한 기질 세포의 중요성은 잘 알려져 있다. 그러나 우리는 LSC가 면역 기능에 기여하는 다양한 방법에 대한 연구를 이제 막 시작했을 뿐이다. 감염과 종양과 같은 질병에서 LSC의 조절장애는 질병의 결과에 매우 중요한 영향을 미친다. LSC의 이질성(heterogeneity)을 이해하기 위해서는, 특히 림프성 조직의 서로 다른 해부학적 위치와 다양한 면역적 신호의 노출에 따라서 미세환경에 어떤 차이가 있는지에 대하여 더 많은 연구가 필요하다. 우리가 이 지식을 질병의 치료에 이용하려면, 어떻게 LSC에 의해 제공되는 신호가 면역 반응을 조정하는가, 기억 T 세포와 B 세포를 조정하는가에 대한 심층적인 연구가 필요하다.
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이재원(2019). 기질세포 네트워크는 면역 반응의 생성과 유지를 조절한다.. BRIC View 2019-R04. Available from http://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=3164 (Jan 31, 2019) |
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