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심혈관 질환의 원인으로서 장내 미생물의 역할
심혈관 질환의 원인으로서 장내 미생물의 역할 저자 이상후 (서울의과학연구소/SCL헬스케어)
등록일 2019.01.29
자료번호 BRIC VIEW 2019-T03
조회 2201  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
인체 장(gut)내에는 숙주인 인체와의 공생관계 및 항상성을 유지하기 위해 복잡하고 다양한 미생물 군집이 형성되어 있다. 현재까지 밝혀진 증거들을 고려할 때, 장내 세균총(gut microbiome, GM)의 조성 및 다양성에서의 변화가 일어날 경우, 동맥경화, 고혈압, 심부전, 뇌졸증, 심방 세동 및 심근 섬유증 같은 심혈관 질환(cardiovascular diseases, CVDs)의 발병 위험성이 매우 높은 것이 사실이다. 더구나, 기존의 CVDs 위험 요인들이 모든 CVDs 발생 원인이 아니라는 점에서 GM 및 GM이 생산하는 대사체에 대한 관심이 더욱 커지고 있는 상황이다. 사람이 음식을 섭취하면 음식에 포함된 choline 기를 포함하고 있는 특정 성분들이 장내에서 GM에 의해 대사가 되어 trimethylamine (TMA), short-chain fatty acids (SCFAs) 및 trimethylamine N-oxide (TMAO) 같은 GM 유래 대사체들이 합성된다. 이러한 대사체 중에 TMA와 TMAO 같은 대사체는 동물 모델 및 인체 임상 연구에서 CVDs 발병의 원인 물질로 밝혀지고 있다. 따라서, CVDs 치료제 개발 과정에서 이러한 GM 유래 대사체들이 합성되는 대사 경로들이 새로운 치료 표적 부위가 될 수 있기 때문에 더욱 중요하다고 볼 수 있다. 또한 이러한 GM 유래 대사체에 의한 CVDs 발생 과정에서 SCFAs, 프로바이오틱스(probiotics), 및 프리바이오틱스(prebiotics) 같은 치료 중재 물질들도 TMA나 TMAO 같은 CVDs 예측 지표 못지 않게 상당한 주목을 받고 있으며, 새롭고 효과적인 치료 중재 물질을 찾기 위한 연구개발도 지속되고 있다.
키워드: Gut microbiota, dysbiosis, cardiovascular diseases, metabolites, trimethylamine N-oxide, short-chain fatty acids, therapeutic intervention
분야: Biotechnology
목차

1. 서론
2. GM
3. GM에 의한 생합성 대사체
  3.1 TMAO
  3.2 BAs
  3.3 SCFAs
4. GM과 CVDs의 관련성
  4.1 Coronary heart disease와 GM과의 관계
  4.2 고혈압과 GM과의 관계
  4.3 심부전과 GM과의 관계
  4.4 심방 세동과 GM과의 관계
  4.5 심근 섬유증과 GM과의 관계
5. CVDs의 새로운 치료 표적
6. 임상 검사실에서의 GM 및 GM 대사체 분석 기반한 CVDs 진단 적용 사례
7. 결론 및 향후 전망
8. 참고문헌


1. 서론

동맥경화(atherosclerosis), 고혈압(hypertension), 뇌졸증(stroke), 심부전(heart failure), 심방 세동(atrial fibrillation) 및 심근 섬유증(myocardial fibrosis) 같은 CVDs는 적절한 관리와 치료가 행해지지 않으면 사망까지 이어질 수 있는 현대인의 주요 질병 중에 하나이다 [1]. 이러한 CVDs의 위험 요인으로 흡연, 잘못된 식습관, 비만, 당뇨 및 높은 콜레스테롤 수치 등이 알려져 있지만, 모든 CVDs 발병의 원인 요인은 아니다.

최근에 GM과 GM이 합성하는 대사체들이 CVDs의 발생 및 진행에 중요한 역할을 한다는 연구결과들이 속속 보고되고 있어서[2-6], CVDs와 GM과의 밀접한 관계에 대해서 의학, 생명과학계를 포함한 분야에서 상당한 주목을 받고 있는 상황이다 (그림 1). 인체에는 다양한 세균, 바이러스, 진균 및 원충류가 분포하고 있고, 다양한 대사물질을 분비하는 100 조 개 이상의 미생물 군집이 있으며, 주로 위장관계에 많이 존재한다. 건강한 사람은 ‘중심 세균총(core microbiome)’이라 일컫는 균형화된 세균 분포를 갖지만, 비만이나 심혈관 질환 등 특정 질병이 있는 사람은 ‘장내 불균형(dysbiosis)’ 상태를 보이며 다양성도 감소 상태를 보인다. GM과 인체와의 복잡한 상호작용으로 인하여 단쇄 지방산(short-chain fatty acids, SCFAs), 담즙산(bile acids, BAs) 및 TMAO를 포함한 다양한 대사물질들이 생합성 및 분비되며, 이러한 대사물질들이 인체의 다양한 대사 경로, 장 건강 및 기능에 영향을 준다 [7].

한편, 식품이나 의약품을 이용한 중재, 또는 프리바이오틱스나 프로바이오틱스를 사용해서 GM 조성을 바꾸려는 시도나 다양한 만성질환을 치료하기 위한 새로운 치료 표적으로서 GM 연구가 활발히 진행되고 있다.

이 보고서에서는, GM과 GM이 생산하는 주요한 대사체들의 역할, GM이 CVDs 발생 및 진행에 미치는 영향, 새로운 치료 전략으로서 GM이 생산하는 대사체들의 표적화 연구 동향 등에 대해서 전반적으로 살펴보고자 한다.

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그림 1. CVDs 발생 및 진행에 대한 위험 요인으로서 GM의 영향 (GM; Gut microbiome, UTs; uremic toxins, SCFA; short-chain fatty acids, TMAO; trimethylamine N-oxide, CKD; chronic kidney disease, CVDs; cardiovascular diseases).

2. GM

건강한 사람들의 GM 조성은 개인간의 차이가 현저히 다르지만, 시간에 따라(유아기부터 성년기에 걸쳐) 상대적으로 안정한 조성 패턴을 보인다. 인체의 GM은 주로 Bacteroidetes, Firmicutes, Actinobacteria, Proteobacteria 그리고 Verrucomicrobia phylae 등으로 구성되어 있으며, 건강인의 장내 총 세균종의 90% 이상이 BacteroidetesFirmicutes이다[8]. 개인간 세균총의 다양성, 조성 및 기능은 유전적 및 환경적 요인, 위생 상태, 음식 및 항생제 복용 등에 따라 차이가 있을 수 있다. GM의 생리적 기능으로는, 소화되기 어려운 식이섬유의 발효, 특정 비타민류의 합성 및 SCFAs의 합성 등이 있는데, 이러한 기능들이 인체 에너지 대사, 염증 반응 및 호르몬 분비에 대한 조절 효과를 나타낸다. 또한, GM 은 장내 epithelial mucosal barrier의 정상적인 기능도 조절하는데, 이 기능에 문제가 생길 경우 장 투과성(gut permeability)이 증가되어 세균 전위(bacterial translocation)와 순환성 내독소(circulating endotoxins)가 증가된다. 결국, 장내 불균형 상태를 초래하는 GM 다양성 및 조성이 바뀌게 되면 항상성(homeostasis)이 변화되고 동맥경화, 고혈압, 뇌졸증, 심부전 등 다양한 만성 질환의 발생 및 진전에 영향을 주게 된다.

3. GM에 의한 생합성 대사체

3.1 TMAO

Choline, betaine, L-carnitine 또는 phosphatidylcholine 등이 많이 함유된 소고기, 돼지고기 및 치즈 같은 식품을 과량으로 섭취할 경우, 장내 특정 세균들이 분자 내 choline기를 포함하는 물질들을 TMA lyases를 이용하여 TMA로 분해하는 데, 2가지 TMA lyases 중에 1) Rieske-type oxygenase/reductase는 carnitine을 TMA로 전환시키며, 2) 반면에 choline trimethylamine-lyase는 choline을 TMA로 전환시킨다. 이후 TMA는 간으로 운송되어 flavin-containing monooxygenase (FMO)(주로, FMO3)에 의해서 TMAO로 산화되며, TMAO는 소변으로 배출된다. 사람의 경우, choline, L-carnitine 또는 phosphatidylcholine 등이 함유된 식품 섭취 후에 혈중 TMAO 농도가 4-8시간 동안 증가하며, 대개 24시간 내에 정상 상태로 유지된다. 흥미롭게도 채식주의자들의 혈중 TMAO 농도는 육식주의자들에 비해 낮으며, GM 조성과 다양성에서도 차이를 보인다.

3.2 BAs

GM이 BAs 조성을 바꿈으로써 인체 대사에 영향을 주는 것으로 알려졌는데, GM이 재흡수가 안된 1차 BAs를 2차 BAs로 바꾸게 되는데 이런 2차 BAs가 지방 흡수 과정중에 하나인 지방 유화 작용에 덜 효과적이다. GM에 의해 합성된 소량의 2차 BAs가 혈액 속으로 들어가서 호르몬으로 작용하여 에너지 소비, 대사 및 염증 반응에 관련된 신호전달 경로에 영향을 미치게 된다. 또한 정상인에 비해 심부전증 환자의 경우, 1차 BAs의 혈청 농도가 낮고, 2차 BAs 대 1차 BAs의 비율이 상당히 증가된다. 만약 장내 GM 불균형이 일어나면, bile salt hydrolase 활성이 감소되어, 동맥경화 효과를 유발시킨다.

3.3 SCFAs

SCFAs는 복합 탄수화물 및 비소화성 식이섬유 등의 발효에 의해 만들어지는 GM 유래의 대사체이다. GM에 의해 비소화성 탄수화물, 식이섬유 및 단백질들이 SCFAs (6 Carbons 이하의 휘발성 FAs를 포함)로 발효가 된다. 장내 가장 풍부한 SCFAs는 acetic acid, propionic acid 및 butyric acid인데, 이러한 SCFAs가 장 말초부위에 빠르고 효과적으로 흡수되어 인체내의 다양한 생합성 경로에 사용되고 관강내 pH를 낮추는 역할을 한다. 장내에서 비소화성 물질을 분해할 수 없는 세균총의 경우에는 이미 타 세균총에 의해 합성된 SCFAs을 사용하여 에너지원으로 사용한다(소위, metabolic cross-feeding 함). 또한, SCFAs는 지방 조직, 장 및 면역세포에서 발현되는 것으로 알려진 G-protein-coupled receptors인 GPR41과 GPR43에 결합하여 신호전달 물질로 작용한다. 특히, SCFAs와 GPR43 간의 상호작용이 염증 반응를 조절하는데 중요하며, 직∙간접적으로 혈압 조절에 관여한다.

4. GM과 CVDs의 관련성

4.1 Coronary heart disease (CHD)와 GM과의 관계

GM과 CVDs와의 연관성을 증명하는 연구 결과들이 최근까지 비중 있게 보고되고 있는데, 그 중에서 GM에 의해 합성된 저분자 대사체인 TMAO와, TMAO 생성의 원인이 되는 식품 성분인 choline 기를 포함하고 있는 phosphatidylcholine이나 L-carnitine이 CVDs 발생과 밀접히 관련되어 있다고 밝혀지고 있다. 3.1항에서 기술되었듯이, phosphatidylcholine이나 L-carnitine은 GM의 TMA lyases에 의해서 TMA로 합성되며, 이 대사체는 간에서 FMO3 효소에 의해서 TMAO로 재합성된다 (그림 2). TMAO는 동맥경화 발생, 혈소판 과반응성 유발 및 혈전증을 유발시키는 위험 요소이다. 마우스 모델에서 입증되었듯이, choline이나 TMAO를 식품으로 보충하여 섭취시킬 경우 혈중 TMAO 농도가 증가하며, macrophage foam cell 형성 그리고 동맥경화로 발전하게 된다. 이런 메커니즘은 사람에서도 거의 동일하게 적용된다. 인간에서도 유사한 연구가 진행되었는데, GM을 억제시키는 광범위 항생제를 투여할 경우 혈중에 TMAO 농도가 현저히 감소되어 거의 검출되지 않았다. 총 4,007명을 대상으로 실시한 대규모 임상 코호트 연구에서도 가장 높은 사분위수에 해당되는 환자들의 TMAO 분석 및 가장 낮은 사분위수 범위에 있는 환자들의 TMAO 분석을 통해 CVDs 발생 위험성이 약 2.5배 더 높았다는 사실이 입증되었다. 현재까지 많은 임상 연구 결과를 종합해 볼 때, TMAO는 동맥경화와 관련된 명확하면서도 독립적인 CVDs 위험 예측 인자임이 분명하다. 흥미롭게도, 기존 임상 검사실에서 CVDs 예측 지표로서 사용되고 있는 Troponin T에 음성을 보인 관상동맥 증후군 환자에서 TMAO 농도의 증가를 보인 환자가 CVDs 발병율이 높다는 사실이 밝혀졌다. 아울러, 현재는 안정한 상태를 보이는 관상 동맥 질환 환자의 TMAO 농도 분석을 통해 5년 후 사망률까지 예측 가능하다.

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그림 2. GM에 의해 합성된 대사체(TMA 및 TMAO)에 의한 CVDs 발생 단계 모식도.

CVDs중에 하나인 심근 경색(myocardiac infaction, MI)도 GM과 관련성 있다고 밝혀지고 있는데, 특히, Synergistetes phylum, Spirochaetes phylum, Lachnospiraceae family, Syntrophomonadaceae family 및 Tissierella Soehngenia genus가 급성 MI 동물 모델 연구에서 높은 분포를 보인다고 확인되었다.

현재, TMAO의 동맥경화 발생 기능에 대한 몇 가지 메커니즘이 제안되고 있는데, 1) TMAO가 cholesterol 7α-hydroxylase (Cyp7A1)를 감소시키고 순차적으로 역 콜레스테롤 운송도 감소시키며, 혈소판 과반응성을 유발시키기 때문에, 동맥경화 발생의 주요 원인 물질로 작용한다는 가설, 2) macrophage scavenger receptors SRA 및 CD36 발현을 조절하여 macrophage에 콜레스테롤을 축적시켜 foam cell을 형성시킨다는 가설, 3) TMAO가 NF-kB, protein kinase C 및 nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor family pyrin domain-containing 3 inflammasome을 활성화 시키고, monocyte 부착을 활성화 시키며, vascular cell adhesion molecule-1을 포함한 vascular endothelial inflammation factors의 발현을 증가시켜서 endothelial 장애를 유발시키는 가설, 4) TMAO가 Ca2+ 방출을 촉진시켜서 다중 agonists(ADP, thrombin 및 collagen)에 혈소판 반응성을 촉진시키는 가설 등이 있다.

4.2 고혈압과 GM과의 관계

고혈압은 CVD의 조절 가능한 위험 인자인데, GM과 고혈압 간의 연관성을 입증하는 연구 결과들이 보고되었다. 이중에서, GM이 고혈압을 유발하는 염증반응을 가속화시켜서 angiotensin II에 의해 유발된 vascular 장애를 촉진한다는 내용이 설득력 있다. GM 조성을 보더라도, 고혈압 환자의 경우 Faecalibacterium, Oscillibacter, Roseburia, Bifidobacterium, CoprococcusButyrivibrio가 건강 대조군에 비해 분포량이 더 작다. 반면에, CAG-172 (Prevotella), CAG-197 (Prevotella), CAG-759 (Faecalibacterium), CAG-765 (Faecalibacterium), CAG-793 (Faecalibacterium), Klebsiella, ClostridiumStreptococcus는 고혈압 환자에서 과분포 하는 것으로 밝혀졌다.

TMAO가 고혈압에는 직접 영향을 주진 않지만 Ang-II의 혈역학적인 효과를 연장시킨다. 아울러, GM 다양성 감소, SCFA 생산 세균의 감소 및 lactic acid 생성 세균의 증가가 고혈압과 연관된다고 알려져 있다.

임신 초기 단계에서, 비만인 임산부에서 SCFA 생성 세균 분포량이 많을 경우, 혈압과 반비례한다는 연구 결과를 근거로 할 때, 임신 초기 단계에서 정상적인 혈압을 유지시키기 위한 방안으로 프로바이오틱스의 보충제로의 섭취에 대한 중요성을 암시한다.

4.3 심부전과 GM과의 관계

심부전 환자는 심장 박출율과 조직 및 장기에 혈액 재분포가 떨어지므로 장내 흡수가 낮고 장막이 파괴되기 때문에, GM과 내독소들이 혈류 속으로 들어가게 되어 염증과 심부전을 악화시킨다. 한편, TMAO와 choline도 심부전에 영향을 주는 것으로 알려져 있는데, 증가된 TMAO 농도가 심부전을 더 악화시킨다. 하지만 TMAO와 심부전과의 연관성에 대한 정확한 메커니즘은 아직 밝혀지지 않았다.

4.4 심방 세동과 GM과의 관계

현재까지, 심방 세동과 GM과의 연관성에 대한 2가지 연구만이 진행되었는데, 하나는, TMAO가 심장 자율신경계를 조절하고 염증 반응을 촉진시켜서 심방 세동 발생률을 증가시킨다는 사실이며, 둘째는, TMAO가 심방 세동 발생에 대한 예측 지표이며, 심방 세동 발생율과 밀접히 연관되어 있다는 임상 결과가 있다. 하지만, 향후 좀 더 정확한 연관성 분석을 위해 추가 연구가 필요하다.

4.5 심근 섬유증과 GM과의 관계

심근 섬유증과 TMAO와의 연관성에 대한 증거들이 속속 밝혀지고 있는데, TMAO가 심근 간질 섬유증과 심근 혈관성 섬유증을 악화시키는 것으로 확인되고 있다. 또한 TMAO가 고당류 식품이나 고지방 식품에 의해 유발되는 심근 섬유증에 대해 일종의 보호적인 작용으로서 자발적인 운동 효과를 저해시킨다. 하지만 TMAO가 심근 섬유증을 악화시키는 과정에 대한 정확한 메커니즘은 아직 밝혀지지 않고 있다.

5. CVDs의 새로운 치료 표적

GM과 GM이 생합성하는 대사체들이 CVDs 치료를 위한 새로운 표적으로 주목을 받고 있다 (표 1). GM 중에서 Anaerococcus hydrogenalis, Clostridium asparagiforme, Clostridium hathewayi, Clostridium sporogenes, Escherichia fergusonii, Proteus penneri, Providencia rettgeri 그리고 Edwardsiella tarda를 포함한 특정 세균들이 in vitro에서 TMA와 TMAO를 합성하는 것으로 알려져 있다. 따라서 이러한 세균류를 표적하는 것이 중요한 1차적 전략이 될 수 있다. 또한, 제한된 영역의 항생제, 프로바이오틱스, 프리바이오틱스 및 식이요법 등이 CVDs 치료에 대한 2차적인 방법이 될 수 있다. 예를 들어서, 항생제 중에서 minocycline을 사용하여 GM의 다양성을 증가시킬 수 있는데, Firmicutes phylum를 감소시켜서 장내 불균형 상태를 어느 정도 회복 시킬 수 있으며, 결국 혈압을 낮추는데 효과를 가져올 수 있다. 하지만 장기간 사용은 항생제 내성 GM이 생길 수 있으며, GM의 또 다른 불균형 상태를 초래 할 수 있다.

프로바이오틱스와 프리바이오틱스도 CVDs 치료에 중요한 역할을 하는데, 프로바이오틱스는 심근경색 부위의 크기 감소, 동맥경화성 플라그 부위의 크기 감소 그리고 심근경색 후의 재발율 감소 및 심부전 발생율 감소 등 치료 효과가 입증되고 있다. 또한 Saccharomyces boulardii로 3개월 동안 치료받은 심부전 환자의 경우, 심장 기능이 향상된 결과를 보였고, Latobacillus species는 혈관 염증을 감소시키고 혈관 상피세포를 보호하여 혈압 조절에 도움이 되며, MI 부위를 감소시키는 효과도 입증되어 있다. 프리바이오틱스는 혈당 조절 및 지질 조성을 조절하는데 효과적이다. 고식이섬유 식품은 고혈압 환자의 혈압을 낮춰주며 심장 기능을 향상시키고 심장 섬유화를 감소시키는 효과가 있다.

표 1. CVDs 발생과 관련된 GM 대사체 및 중재 물질
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GM이 함유되어 있는 대변을 이식하는 방법도 CVDs 치료 방법 중에 하나로 주목을 받고 있는데, 실제 대변을 이식 받은 CVDs 환자의 GM 다양성과 조성이 변화된다. 특히, 장내 유해균의 대표 세균인 Clostridium difficile 감염의 치료 및 염증성 bowel 질환을 치료하는데 효과적인 것으로 알려져 있다. 하지만, 대변 이식법은 알 수 없는 미생물(세균, 곰팡이 및 바이러스)에 의한 감염 위험성이 높아서 안정성이 확보된 방법으로 개발하기에는 상대적으로 어려운 기술이다.

GM에 의한 TMA 생합성 단계에서 합성을 저해하는 저해제의 사용법이 훨씬 더 매력적인 CVDs 치료법이 될 수 있는데, 대표적인 저해제가 3,3-dimethyl-1-butanol (DMB)인데, DMB는 choline 이 다량 함유된 식품에 의한 macrophage foam cell 형성 및 동맥경화 발생을 감소시키기 때문에 특별한 관심을 받는 물질이다. 더욱이, DMB 치료법은 GM을 제거하는 방법이 아니기 때문에 기존 항생제 사용에 따른 항생제 내성 균 발생 위험성이 거의 없는 매우 이상적인 방법으로 볼 수 있다. 이와 유사하게, CVDs의 치료적인 측면에서 FMO3 저해제를 이용한 간 FMO3의 저해 방법도 역 콜레스테롤 운송을 빠르게 하며, 장내 콜레스테롤 흡수를 억제시키기 때문에, 미래 CVDs 치료법 개발과정에서 중요한 표적이 될 것이다.

한편, 혐기적 또는 호기적 호흡을 하는 특이한 고세균인 Archaea에 대해서도 상당한 관심이 모아지고 있는데, GM Archaea 중에 Methanomassiliicoccus luminyensis B10이 TMA를 무취이면서 불활성 가스인 methane으로 대사시켜 장내 TMA 농도를 낮추는 것으로 밝혀졌기 때문에, 향후 CVDs 치료제 개발 과정에서 Archaea를 표적하는 방법도 매우 효과적일 수 있다.

6. 임상 검사실에서의 GM 및 GM 대사체 분석 기반한 CVDs 진단 적용 사례

미국 Cleveland Clinic의 Cleveland Heart Laboratories에서는 보편적인 위험인자가 없고 기본적인 혈액검사 에서 CVDs 위험성과 관련된 지표(혈당, 고혈압, 지질류 등)가 위험 수준이 아닌 사람도 GM이 생산하는 TMAO 농도가 높으면 CVDs 발병 위험성이 높다는 연구 결과를 유명 저널에 발표한 이후 [9,10], TMAO를 CVDs 조기 예측 지표로 활용하여 분석 서비스(분석 플랫폼: liquid chromatography-tandem mass spectrometry, LC-MS/MS)를 하고 있는 상태이며, 미국 Quest Diagnostics사와 Mayo Clinic에서도 CVDs 발병에 대한 조기 예측 지표로 TMAO를 LC-MS/MS 플랫폼을 이용하여 분석 서비스 중에 있다.

국내의 경우는 CVDs 발병 예측 지표로 TMAO 포함한 GM 대사체 분석 서비스를 진행하고 있는 기관은 (재)서울의과학연구소 및 ㈜SCL헬스케어가 유일하며, 이 기관들은 GM 분석 서비스도 함께 진행하고 있는 상태이다. 현재까지, 국내 전문 임상 검사실 또는 주요 병원 등에서 CVDs 진단 및 예측을 위해 troponin와 high-sensitive CRP 같은 기존 보험급여화 된 지표를 이용하여 CVDs 예측 및 진단에 사용하고 있는 상태이다. 반면에, CVDs 예측 분석과는 관계 없이, 인체 GM 분석 서비스를 진행하고 있는 기관들은 ㈜천랩, ㈜마크로젠, 한국의과학연구원, ㈜바이오일레븐 부설 김석진 좋은균 연구소, 기초과학연구원 면역미생물공생 연구단, 울산대학교 의과대학, ㈜지놈앤컴퍼니 등이 있다.

7. 결론 및 향후 전망

CVDs와 GM과의 연관성을 입증하는 수 많은 연구 결과들이 증명하듯이, CVDs 발병에 GM이 밀접히 관련되어 있다. GM의 조성 및 다양성에서의 변화가 초래될 경우, 동맥경화, 심부전, 혈전증 같은 단계를 거쳐 심각한 CVDs까지 이어질 수 있다. 이런 면에서, CVDs 발병의 주요 원인으로 주목되는 인체 GM의 상세한 프로파일링 연구가 선행되어야 할 것이다. 특히, 건강인에서의 GM과 CVDs 환자의 GM에 대한 비교 규명 연구가 필요할 것이다. 다만, 모든 CVDs가 GM에 의해서 발생되는 것은 아니기 때문에, 연구 디자인 단계에서 신중을 기할 필요는 있다.

현재까지 발표된 연구 결과를 근거할 때, CVDs의 발병과 관련된 GM 대사체 중에 TMAO가 가장 주목을 받고 있으며 일부 해외 선진국의 유명 검사실에서는 진단 및 예측 목적으로 TMAO 지표를 활용하고 있다. 국내의 경우도 한국인 CVDs 코호트 연구를 통해 CVDs와 GM과의 연관성 연구를 실시하여 기존 CVDs 진단 지표 분석을 포함하여 GM 분석 및 새롭게 주목받고 있는 TMAO 같은 대사체 지표의 효과성 검증을 통해 기존 지표를 대체 또는 보완할 수 있는지에 대한 임상 연구가 하루 빨리 진행되어야 할 것이다. 현재 국내 비만 및 이와 관련된 대사증후군이 매년 꾸준히 증가하고 있으며, 이로 인한 막대한 보험비용 지출이 매년 증가하고 있다는 사실을 감안할 경우, 한국인 코호트 연구에서 TMAO와 GM 분석 연구를 통해 CVDs 발병 고위험군에 있는 사람들이 위험성을 줄이기 위한 가이드라인(생활습관, 식습관 개선 및 적절한 중재 등)의 제도적 마련도 필요할 것이다.

앞서 언급한 내용 외에도, CVDs의 새로운 치료 표적에 대한 연구도 진단 및 예측 지표 검증 연구 못지않게 중요할 것이다. 현재 국내의 경우도 서구화된 식습관의 영향으로 예전에 비해 CVDs 발병율이 상당히 높아진 것이 사실이기 때문에, 소규모 또는 대규모 한국인 코호트 연구를 통해 새로운 CVDs 치료 표적을 발굴하여 새로운 국산 치료제 개발로 이어져야 할 것이다. 이를 위해 정부차원의 연구개발사업 투자 확대 및 학계와 산업계(특히, 제약사)의 공동 연구를 통해 해외 선진국 치료제 조기 개발에 대응해야 할 것이다.

8. 참고문헌

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이상후(2019). 심혈관 질환의 원인으로서 장내 미생물의 역할. BRIC View 2019-T03. Available from http://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=3163 (Jan 29, 2019)
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