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일생의 리듬: 일생 동안의 일주기 장애와 뇌 질환
일생의 리듬: 일생 동안의 일주기 장애와 뇌 질환 저자 정정훈 (Sickkids Hospital)
등록일 2019.01.15
자료번호 BRIC VIEW 2019-R02
조회 1170  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
뇌 기능을 포함한 인체에서의 많은 과정들은 24시간 사이클로 조절되고, 손상된 일주기 리듬(예: 수면-각성 사이클)과 CNS 질환은 강한 연관성을 가진다. 자폐증, 우울증 그리고 파킨슨 병과 같은 뇌 질환은 일반적으로 삶의 특정 단계에서 발생하며, 이러한 발병에 영향을 줄 수 있는 과정 규제를 위해 일생의 각 단계별 일주기 리듬이 중요하다. 일생 동안의 여러 뇌 질환과 일주기 기능장애의 높은 상관관계가 확인되었으며 이에 대한 인과관계 존재 여부와 어떠한 인과관계가 존재할 지는 불분명하다. 따라서 우리는 향후 연구로 일주기 손상과 CNS 질환의 연관성에 더 나은 이해를 위한 남아있는 질문들을 규명한다.
키워드: Circadian rhythm, Brain disorders
분야: Neuroscience
본 자료는 Rhythms of life: circadian disruption and brain disorders across the lifespan. Nature Reviews Neuroscience, volume 20, pages49–65의 논문을 한글로 번역, 요약한 자료입니다.

목차

1. 서론
2. 출생 전 기간과 이른 유아기
  2.1 부계 및 모계 리듬
  2.2 이른 유아기 리듬
3. 신경발달 질환
4. 청소년기
  4.1 물질(약물)사용장애
  4.2 기분장애
5. 성인기
  5.1 교대근무 장애와 만성적 시차증
6. 노년기
  6.1 퇴행성 신경질환
7. 결론


1. 서론

일주기 리듬은 사람의 뇌와 몸에서 나타나는 필수적인 생리학적 과정으로 24시간에 가까운 진동주기이다. 시상 하부의 시상교차상핵(suprachiasmatic nucleus; SCN)은 신경 활동, 체온 및 호르몬 신호를 조절하여 리듬 타이밍을 설정하는 주요 페이스메이커 역할을 한다 (그림 1).

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그림 1. 일주기 타이밍 시스템. a) 일주기 타이밍 시스템은 몸 전체에 시계를 동기화하여 우리의 환경 변화에 맞게 생리학을 적용 및 최적화한다. 일주기 리듬은 몸 전체 주요 신진대사와 기능의 주요 조절자 역할을 수행한다. b) 포유류 분자 시계는 24 시간 주기로 진동하는 전사 및 번역 피드백 루프로 구성된다. 조직이나 세포 종류에서 특이적 시간 조절 유전자(clock controlled genes; CCGs)들에 의해 각기 다른 위상으로 조절 될 수 있다.

개별 세포에서 분자 리듬은 번역이 되면 그들 스스로 전사를 억제할 수 있는 PER과 CRY를 포함한 다양한 유전자의 발현을 조절하는 핵심 전사 활성인자들(CLOCK, NPAS2, BMAL 1)이 포함된 전사-번역 피드백 루프에 의해 형성될 수 있다. 다양한 인산화효소, 탈인산화효소와 다른 전사 보조인자를 포함한 많은 다른 단백질들이 이 핵심 분자 시계를 조절한다 (그림 1).

일주기 리듬은 유전적, 환경적 요인 모두에 의해 맞춰진다. 대부분의 사람들은 환경적 신호가 없는 경우 24시간 보다 약간 긴 수면-각성 그리고 활동 리듬이 있으나, 이는 일주기 이형유전자의 유전적 요인과 빛 노출, 사회적 단서, 식사 시간, 작업 일정과 같은 환경 요소들에 의해서도 리듬의 기간, 단계, 진폭에 영향을 미친다.

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그림 2. 인생 단계에 따른 일주기 리듬. 유아기, 아동기, 청소년기, 성인기, 노년기 각 단계별 일주기 리듬 변화(체온, 멜라토닌, 코티졸의 노화에 따른 각기 생물학적 리듬 진폭 감소)와 이에 따른 수면시간대 변화.

일주기 리듬은 초기 유아기에 나타나고, 일대기와 노화를 통해 변화한다 (그림 2). 일반적으로 수면 시작, 기상과 멜라토닌 레벨의 변동과 같은 다른 생물학적 리듬의 타이밍은 이른 유년기에는 성인에 비해 빠르고 청소년기 동안에는 늦춰진다. 노인의 경우, 리듬은 종종 훨씬 더 이른 시간대로 되돌아오고, 이러한 변화는 일주기 리듬 약화를 동반할 수 있다.

일주기 장애는 여러 뇌 질환에서 관찰되며, 질병 별로 전형적으로 삶의 특정 단계에서 나타나고, 이 손상은 뇌 질환의 높은 위험성과 상관관계가 있다. 예를 들어 만성 교대근로자(시간제 근무 또는 야간 근무자)는 우울증과 같은 정신질환을 포함한 다양한 질병에 취약하다. 리듬 손상과 정신질환간의 인과관계를 규명하는 것이 치료를 위한 중요한 의미를 가질 수 있다.

정신의학, 신경학, 행동의학에서, 일주기에 기반한 개입은 드물고 주로 간과되지만, 일주기 장애가 질환의 주요 원인이 아닌 경우에도 행동, 환경 또는 약리학적 기법을 사용하여 수면-각성 패턴을 안정화 하여 증상을 완화할 수 있으며, 정상적인 작용과 병리학적 과정에 일주기 리듬이 어느 정도 관여하는지를 이해하기 위해 시스템-생물학 접근법이 필요하다. 이를 통해 리듬과 대사 장애 사이의 복잡한 관계를 조사하고, 분자 및 행동 치료법을 통한 대사 장애 및 조기노화 치료를 위한 강력한 잠재력과 가치가 있음이 입증되었다. 이 리뷰에서는 우리가 인간의 발달과 노화에 따라 발생하는 일주기 리듬의 변화를 설명하고, 다양한 삶의 단계에서 일주기의 붕괴가 신경발달, 정신질환 또는 퇴행성 질환 같은 특정 인생 기간 동안에 일반적으로 나타나는 특정 뇌 질환과 관련이 있을 수 있음을 제시한다. 일주기 손상과 뇌 질환을 연결하는 대부분의 연구가 상호 연관되어 있기에, 우리는 메커니즘과 인과관계에 초점을 맞추고 이를 통한 치료와 조정에 대한 시사점을 논의한다.

2. 출생 전 기간과 이른 유아기

일주기 시스템의 발달에 대한 많은 이해들은 설치류와 비인간 영장류에 대한 연구를 기반하며, 임신 중·후반에 신진대사 활동 및 유전자 발현 리듬이 이들의 SCN에서 분명하게 나타난다. 인간 임신 초기에 태아 SCN에서 멜라토닌과 도파민 수용체가 발현되며 멜라토닌과 도파민이 태아에 대한 1차 정보전달자 역할을 할 수 있음을 시사한다. 어머니의 멜라토닌은 태반과 태아의 혈액 뇌 장벽을 통과하여 순환함에 따라 황혼에서 야간으로 전환하는 동안 태아에게 시간 정보에 대한 주요 릴레이가 될 수 있다. 코르티코스테로이드와 함께 멜라토닌의 일주기 리듬은 태아 순환을 하여 제대 동맥 및 정맥에서 검출 가능하며, 태아 리듬은 모체 중심 체온, 수유 및 호르몬 분비에 의해 생물학적 사이클을 바꾼다 (그림 3).

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그림 3. 모계 및 태아 리듬. 태아의 일주기 리듬은 모체의 멜라토닌, 체온, 활동 등의 생체 리듬이 태반을 통과하여 조절되며, 태아의 발달에 중요 역할을 한다.

2.1 부계 및 모계 리듬

역학 연구는 만성 교대근무 임신부의 조산, 저체중 및 유산의 위험이 증가한다고 보고했다. 비정상적인 수면, 수유 및 근무 일정은 멜라토닌 변동과 같은 모체의 리듬을 교란시킬 수 있고, 산모 SCN을 말초의 진동주기와 비동기화 하여 태아에게 교대근무의 해로운 영향을 초래할 수 있다. 임신한 비인간 영장류를 지속적으로 빛에 노출 시 출생 후 아이의 멜라토닌 및 체온 리듬의 발현이 억제되어 모체 리듬이 태아의 일주기 시스템의 초기 뇌 발달에 중요하다는 것을 알 수 있다. 더욱이, 임신 중에 일정한 빛에 노출된 성인 쥐의 자손 해마에서는 일주기 유전자(특히 Bmal1 (Arnt1로도 알려짐) 및 Per2)와 NMDA 수용체 서브유닛(Grin1b, Grin3a 및 Grin3b 포함)를 코딩하는 유전자 발현의 리듬이 억제된다. 일주기 유전자 발현의 리듬 변화 또한 이들 자손의 공간 기억 장애와 관련이 있으며, 이러한 기억력 결핍은 모체에 정기적으로 스케줄된 멜라토닌 보충제 투여로 예방할 수 있다. 임신 시 생체 주기 훼손은 사회적 회피와 과잉행동 양상 역시 촉진하며, 훼손되지 않은 어미를 통한 교차 양육 시에도 나타난다. 이를 통해 모체와 자손의 임신 기간에서의 생물학적 주기 안정성의 중요성을 강조한다. 다른 연구에 따르면 야간에 희미한 빛조차도 부모와 자손에게 생리학적 및 행동적 변화를 야기한다. 예를 들어, 만성적으로 야간에 마우스를 희미한 빛에 노출 시키면 적응 면역 기능을 손상시키고 자손의 우울증을 증가시킨다. 특히, 이러한 영향은 번식 전에 노출 시 확연히 나타났으며, 반복적으로 야간에 희미한 빛에 노출되면 세대간에 이어질 수 있는 후성 변형이 일어난다는 것을 암시한다. 이러한 연구는 근무 및 사회 요구에 따른 야간에 빛과 전자 장치 사용이 증가한 교대 및 연장근무 비율이 지난 10년 동안 증가했기 때문에 특히 중요하다.

2.2 이른 유아기 리듬

일주기 리듬은 탄생과 생후 몇 달 사이에 서서히 나타나고 있다. 만삭아에서 온도 리듬은 거의 출생 직후에 나타나는 반면, 휴식-활동, 수면-각성, 호르몬 사이클을 포함한 다른 리듬은 일반적으로 3-6개월 사이에 발생한다. 생후 첫 해에는 수면 리듬이 계속해서 공고해지고 일몰 시 증가된 멜라토닌 분비와 일치된다. 특히, 야간 수면 시간 등의 일주기 리듬은 출생 후 처음 몇 달 동안 일몰(빛의 유입)과 함께하며, 그 이후에는 가족의 취침 시간과 같은 사회적 및 환경적 요소를 따라간다. 어린이 크로노타입 설문지(Child 's Chronotype Questionnaire)에 따르면 설문 조사 특성 상 높은 개인 차를 고려하더라도 대부분의 영·유아(2-3세) 및 어린아이(4-11세)는 성인보다 더 이른 수면-각성 패턴과 강한 아침 선호도를 보인다. 그러나, 일정이 없는 날에는, 아이들은 늦게 일어나는 경향이 있고, 수면-각성 시간이 상당히 지연되어, 학교나 부모에 의해 부과된 일정과 같은 사회적, 환경적 요인이 크로노타입(아침형 인간인지 저녁형 인간인지를 결정하는 일주기성 인자)에 큰 영향을 미친다는 것을 의미한다.

사회적 환경과 부모에 의한 일정 조절 요구는 내재적인 일주기와 수면 리듬과 상호 작용하여 사회적 일정, 내재적 일주기 생리학 및 수면 항상성 사이의 불일치 상태를 만든다. 수면 손실과 지속적으로 짧은 수면 기간은 2-5세 어린이의 부주의, 좌절, 과다활동과 관련이 있다. 흥미롭게도 3세 이전에 일관되지 않은 수면-각성 주기와 견고하지 않은 일주기 리듬의 결과일 수 있는 낮은 수면의 질과 짧은 수면 지속 시간이 6세 때 과잉행동, 인지 장애 및 충동성을 예측할 수 있었으며, 그 사이 기간에 표준 수면을 하는 아동 조차도 그렇다. 초기 발달 동안의 불규칙한 수면-각성 주기는 어린아이들의 정서적, 행동적 문제를 꾸준히 증가시킬 수 있다. 영유아기부터 이른 아동기(이상적으로는 일대기)까지의 추가적인 연구가 일주기 시스템과 나머지 뇌의 발달 그리고 인지, 기분 및 행동문제에 대한 환경과 생물학 간의 상호작용을 더 나은 이해를 위해 필요하다.

출생 시, 빛은 일주기 리듬을 바꾸는 가장 중요한 자극이다. 설치류 연구에서 멜라놉신 광수용체가 태아기에 존재하여 빛에 반응하며 생후 몇 주 동안 기능이 재구성되고 성숙됨을 보인다. 몇 몇 연구 결과에 따르면 조산아의 눈은 빠르면 임신 30주에 빛에 반응할 수 있어 발생 동안에 빛 입력 경로가 주요 역할을 할 수 있음을 시사한다. 개코원숭이에 대한 연구 결과는 SCN의 신진대사 활동성과 유전자 발현은 만삭 유아 시기의 빛 입력에 매우 민감하며, 인간의 유아와 마찬가지로 저조도의 빛에 의해 동반 될 수 있다.

일주기 시계에 영향을 미치는 특정 빛의 파장뿐만 아니라 일반적인 주야간 스케줄 및/또는 낮은 강도의 조명은 조산아의 전반적인 건강에 도움이 될 수 있다. 하지만, 전 세계적으로 신생아집중치료실(NICU) 간호 시 잠재적 응급 상황과 빈번한 건강 체크를 위해 일정한 조명 조건이 흔히 사용된다. 그러나, NICU에서 일반적인 명암 사이클에 따라 조산아를 기르는 경우(32주 이상의 임신 연령)는 일정한 밝은 빛이나 희미한 빛으로 유아를 기르는 경우보다 체중 증가율이 더 크고 병원 체류를 효과적으로 단축시킨다. 좀 더 통제된 비교 연구가 필요하지만, 이러한 결과는 자궁 내 모체 리듬의 영향과 일정한 어둠 환경을 조기 상실한 조산아에서 일반적 명암과 섭식 일정으로 부분적 대체가 가능함을 강력히 시사한다.

3. 신경발달 질환

수면 장애와 일주기 훼손은 주의력결핍과다활동장애(ADHD), 자폐 스펙트럼 장애(ASDs), 프라더-윌리 증후군(Prader-Willi syndrome; PWS) 및 스미스-마제니스 증후군(Smith-Magenis syndrome; SMS)을 포함한 여러 신경발달 장애와 관련이 있다. 아동기의 가장 흔한 신경발달 장애 중 하나인 ADHD는 부주의, 충동성 및 과다활동 양상을 보이며 수면 장애 및 일주기 변화를 함께 보이는 빈도가 높다. 수면의 질 감소, 일주기 지연 및 저녁형 선호는 ADHD 소아 및 성인에서 지속적으로 보고되며 ADHD 증상의 심각성과 상관관계가 있다. ADHD 성인의 경우 구강 점막에서 체취한 일주기 유전자 발현 리듬 상실로 코르티졸 리듬 지연과 진폭 감소된 멜라토닌 리듬이 동반된다. 밝은 빛 요법을 통한 멜라토닌 리듬 개선은 수면 특성과 관계없이 성인의 과다활동 및 충동성의 ADHD 증상을 개선한다. ADHD 소아에서는 비정상적인 멜라토닌 리듬(예: 위상지연 및 진폭감소)이 보고된다. 흥미롭게도, 기면발작과 교대근무 장애 치료에 사용되는 자극제인 모다피닐은 ADHD 치료에 효과적일 수 있으며, 도파민성 신호전달과 함께 히스타민 및 오렉신 신호전달 경로를 메틸페니데이트와 암페타민이 타겟팅하는 것과는 다른 치료 메커니즘으로 수면 효율성과 질을 개선할 수 있다.

사회적 소통, 제한된 관심사 및 반복적 행동 이상에 의해 진단되는 신경발달 질환인 ASD와 일주기 리듬 장애에 대한 연관 연구는 미비하나, ASD 소아에서는 수면 장애가 매우 흔하다. ASD를 가진 조산아, 사춘기 청소년 및 젊은 성인에서 가장 일관된 결과는 저녁 멜라토닌 수치가 감소한 것이다. ASD소아를 둔 정상 부모의 저녁 멜라토닌 수치가 낮고, N-아세틸 세로토닌을 멜라토닌으로 전환하는 효소인 아세틸 세로토닌 메틸전이효소(ASMT)의 활성이 낮다는 연구 결과는 ASD에서 손상된 멜라토닌 합성에 대한 유전적 근거로 제시되었다. ASMT 유전자의 프로모터 변이종은 대조군과 비교하여 ASD환자에서 특이적으로 감소된 ASMT 활성 및 멜라토닌 수준과 관련 있다. 멜라토닌은 수면과 일주기 리듬의 역할 외에도 강력한 항산화제이다. 초기 발달 시기 멜라토닌 감소는 발생 중인 신경계에 해를 끼치고 ASD와 같은 신경발달 장애의 위험을 증가시키는 산화 스트레스의 축적으로 이어진다는 가설은 125명의 어린이와 청소년(2-17.5 세)에 대한 이중맹검위약 대조연구로 멜라토닌 보충제에 의한 ASD와 관련된 수면 장애 치료 효과를 통해 ASD의 다른 증상뿐만 아니라 일주기 리듬과 수면 문제 해결을 목표로 하는 다른 치료법 개발로 이어질 수 있다.

PWS 및 SMS와 같은 다른 신경발달 장애는 이상 일주기 리듬 회로에 더 직접적으로 연관되어있다. PWS는 초기 유아기에 발육 부진과 저혈압이 나타나고, 유년기에는 과식증, 비만, 지적 장애, 생식선 기능저하증 및 강박증과 관련된 행동 특성을 보이며 이는 15q11-13 유전자좌의 부계 결핍 때문이다. PWS는 수면 시간이 짧고 낮에 과도한 수면을 동반한다. 15q11-13 유전자좌는 쥐와 인간의 뇌에서 발현되는 SNORD를 포함하여 소핵소체 RNA(snoRNAs)를 암호화하는 여러 가지 유전자 집단을 포함하고 있다. 쥐에서 Snord의 부계 결실은 유비퀴틴 리가아제 E3A(ubiquitin ligase E3A; UBE3A)를 포함하여 빛 노출 시기 동안 여러 특정 유전자의 발현을 증가시킨다. UBE3A는 프로테아좀 분해에 대한 일주기 전사인자 BMAL1을 표적으로 하여 분자 시계 타이밍의 속도를 유지하는 데 중요하다. 또한 UBE3A는 15q11-13 유전자좌 내에서 각인된 유전자 집단에 속한다. 구체적으로 유전자 조절과 발생학적 각인의 드문 후성학적 기전인 유전체각인은 15q11-13 유전자좌의 결실에 대한 부모 기원 특이적 영향을 초래한다. 예를 들어, SNORD는 부계에 유전된 대립유전자로부터 독점적으로 표현되는 반면 UBE3A의 모성 유전형질은 PWS와 관련 되어있다. 15q11-13 유전자좌의 모계 중복은 UBE3A의 발현을 증가시키고 부계의 안티센스 전사체 UBE3A-ATS의 후성 유전적 침묵을 유도한다. UBE3A의 모계 대립 유전자는 뉴런에서만 각인되며 다른 세포 유형의 대립 형질에 의해 표현된다. 모계 Ube3a 결손 생쥐에서, 두뇌의 운동 리듬과 분자 리듬의 기간 연장은 CLOCK과 BMAL1을 포함한 핵심 시계 인자에 달려 있다. 흥미롭게도, 후성적으로 침묵된 부계의 Ube3a 대립 유전자의 활성화는 신경 세포의 일주기 기능을 회복시키며, 이 유전자좌를 타겟팅하는 것이 치료에 유용성과 분자 시계 의존적 메커니즘을 포함할 수 있음을 시사한다. 따라서, 15q11-13 유전자좌의 중복과 SNORD와 UBE3A의 발달적 각인은 PWS 환자에서 공통적인 일주기 리듬 장애에 대한 분자적 설명을 제공할 수 있다.

SMS는 전형적인 두개골과 골격의 이상, 대사 장애, 비만과 더불어 지적 장애와 반복 행동으로 특징 지어지는 희귀한 신경발달 장애로서 염색체 부위 17p11.2의 이형접합 결손의 결과물이다. 삭제된 영역은 레티노 산 유도 유전자(RAI1)를 코딩하는 유전자 및 여러 유전자를 포함하며, 이 유전자의 손실은 많은 질병의 원인으로 생각된다. SMS의 증상은 수면 및 근력 이상 또한 포함하며, 가장 극단적인 것은 완전히 역전된 수면-각성 패턴(즉, 주간 수면 및 야간 각성)이다. RAI1은 멜라토닌 분비에 관여하며, 역전된 멜라토닌 리듬에 기인한다. SMS개인에 대한 일주기, 수면 및 행동 장애는 가장 심각하고 치료가 어렵다. 4-18세의 10명의 환자에서 아세뷰톨롤에 의한 β1-아드레날린성 수용체의 약리학적 억제작용(송과체 멜라토닌 생성은 교감 신경계의 β1 및 α1 수용체의 활성화에 의해 자극)을 통해 오전 멜라토닌 증가를 억제시켜 낮잠 감소, 집중력 향상과 짜증의 빈도 감소에 효과적이었다. β1-아드레날린성 수용체 억제 작용과 외재성 멜라토닌의 시간적 투여를 병행하면 수면이 확연히 개선되고(즉, 수면 중 기상 감소와 조직화된 수면 단계 유도) SMS 어린이와 청소년의 주간 이상행동을 감소시킨다. 따라서, SMS 환자의 멜라토닌 리듬 역전을 타겟으로 한 치료법은 행동, 주의력 및 학습뿐만 아니라 수면의 질을 향상시킬 수 있다.

4. 청소년기

사춘기가 시작될 때, 수면–각성 사이클과 멜라토닌 리듬은 성기능 호르몬의 존재에 달려 있으며 성적 성숙과 동시에 일어난다. 또래 집단의 사회적 압박 및/또는 취침 시간에 부모의 개입을 감소되는 것과 같은 환경적 요소 또한 청소년기의 수면 타이밍 및 지속 기간의 변화에 기여할 수 있다. 청소년기 특정 시간대에 빛의 위상이동 효과에 대한 민감도 또한 중요한 역할을 할 수 있으며, 이는 특히 야간에 전자 기기의 사용이 증가하고 수면 시간, 지속시간 및 질에 미치는 영향을 고려할 때 중요하다. 예를 들어, 밤중(23:00~24:00)에 빛에 노출되면 청소년의 멜라토닌 수치가 낮아지고, 이 수치는 청소년 초기(9-14세 사춘기 이전과 중기 사춘기 사이)에 청소년 후기보다(늦은 사춘기에서 사춘기 이후 단계까지 11-15세의 나이) 더 많이 억제된다. 이른 아침의 빛 노출(03:00-04:00) 또한 멜라토닌을 감소시켰지만, 초기 청소년과 후기 청소년 사이에 차이는 발견되지 않았다. 따라서, 빛 노출에 대한 일주기 시스템의 민감도는 발달 단계 및 시간에 달려 있으며, 초기 청소년은 밤에 빛의 위상지연 효과에 특히 취약할 수 있다. 밤에 필요한 수면 양은 차이가 있지만, 미국 소아과 학회(American Academy of Pediatrics)에 따르면 미국 청소년 대다수는 제안된 8-10시간의 수면 시간보다 적게 잔다. 미국 고등학교(15~18세)이 초등학교(9~10세)나 중학교(11~13세)보다 한 시간 이상 빠른 학교 시작 시간이 수면 부족 문제에 기여할 수 있다. 주말에는 미국 청소년들이 늦게까지 자고 자연스런 수면-각성 사이클로 되돌아 가고 학교 주간의 누적된 수면 손실을 회복할 수 있다. 평일부터 주말로의 전환은 종종 '사회적 시차 장애'이라고 불리는 내생 시계의 위상지연을 절충한다.

인간과 동물 모델에 대한 연구에서 나타난 새로운 증거는 청소년기의 수면 및 일주기 리듬이 뇌 발달에 영향을 주며 기분 및 약물 사용장애에 취약할 수 있음을 시사한다 (그림 4). 물질에 대한 시도는 흔히 청소년기 중반부터 청소년기(14-18세)에 시작되고 20대 초반에서 중반 동안 사용빈도가 정점에 이른다. 사춘기 동안의 일주기 장애(예: 사회적 시차 장애)는 물질 사용에 대한 취약성을 증가시키고 반대로 이러한 물질에 만성적으로 노출되면 일주기와 수면 네트워크에 장기간 지속되는 변화를 야기할 수 있다. 주중 및 주말의 수면 타이밍 및 지속 시간의 차이는 위험을 감수하는 행동, 약물 사용 및 우울한 기분에 영향을 준다. 또한 수면 시간이 짧은 청소년은 카페인, 니코틴, 알코올 및 마리화나 등의 물질을 사용하고 다른 위험한 행동을 하는 경향이 있다. 장기적인 추적 관찰 연구에 따르면 청소년기와 초기 성인기의 주말 지연 및 수면 시간의 변동성은 2년 후 알코올 사용과 3년 후 및 5년 후 알코올 사용장애 증상의 정도와 양의 상관 관계가 있으며, 알코올 사용장애의 조기 발병과 관련 있음이 밝혀졌다. 청소년과 초기 성인기의 저녁 시간이 늘고 수면 타이밍이 늦어지는 것은 약물 남용 증가와 관련이 있으며, 단지 늦은 밤에 물질 사용에 기회가 늘어난 결과만은 아닐 것이다. 그러나 생물학적 요인과 사회적 영향의 관계는 분명하지 않다: 사회적 상황 또한 중요하며, 사회적 네트워크가 청소년의 수면 지속과 물질 사용에 영향을 미칠 수 있다.

사춘기 동안, 복측 선조체(ventral striatum; VS, 측좌핵(nucleus accumbens) 포함), 배후 선조체(dorsal striatum; DS) 및 내측 전두엽(medial prefrontal cortex; mPFC)을 포함하는 전두엽-선조체 보상회로에서 많은 발달 변화가 일어난다. 이러한 변화에는 변연계 회로에서 도파민의 유용성 증가뿐만 아니라 시냅스 가지치기 및 수초화 증가가 포함된다. 보상관련 회로와 미발달된 인지 조절 센터에서의 강화된 활동의 조합은 감성, 충동 및 보상 추구 행동을 더 크게 야기한다. 일주기 및 수면 장애는 대뇌피질 통제를 줄이고 청소년의 보상회로 활동을 증가시켜서 이러한 반응을 증폭시킬 수 있다. 약물 남용에 만성적으로 노출되면 분자 시계에 영향을 미치는 후성적인 변화를 야기하고 장기간 보상회로 기능이 변경되어 향후 약물 남용에 더 취약해질 수 있다.

4.1 물질(약물)사용장애

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그림 4. 사회적 요인, 수면과 일주기 장애에 의한 청소년 뇌 기능에 영향. 수면, 일주기 리듬과 정신질환간의 상호 작용 및 관계에 관한 가설 모델로 유전적 환경적 요인에 따른 뇌 영역간 회로 연결과 기능도 일주기 리듬과 수면에 주요 작용 요소로 작용 가능하다.

기능적 MRI 연구는 화폐 보상 작업 중 후기 청소년과 초기 성인(19-24세)의 선조체와 전두엽 뇌 영역의 활성화(즉, 포도당 섭취)가 아침보다 오후 또는 저녁에 더 크고, 성인에서는 아침형과 저녁형의 크로노타입과 관련이 있다. 연령이 동일한 청소년 후기 집단에서, 보상 결과에 대한 더 많은 VS 반응과 보상 예상에 대한 감소된 mPFC 반응은 저녁형과 관련이 있으며, 알코올 의존성을 예측할 수 있으므로 사춘기 초반에서 후기까지 나타나는 특정한 일주기 표현형이 물질 사용의 취약성에 기여할 수 있음을 시사한다. PFC의 반응성이 낮으면 선조체 회로 및 충동, 위험 감수를 포함한 관련 행동이 저해 될 수 있다. 보상과 알코올 사용에 대한 신경 반응 간의 이러한 관계가 일주기 불균형이나 다른 요인들에 기인 한 것인지, 그 중 일부는 크로노타입에 영향을 줄 수 있는지 여부는 분명하지 않다. 수면 부족 또한 신경 보상회로를 바꿀 수 있다: 초기 성인기에 하룻밤의 수면 제한 조건에서 보상 자극에 의해 mPFC 활성의 증가와 VS 활성 감소를 보인다. 수면 부족과 함께 일주기 부정렬 및/또는 분열이 독립적으로 그리고 함께 보상 및 인지 신경 시스템의 발달에 영향을 미칠 수 있는지 그리고 이들 시스템을 목표로 하는 중재가 임상적으로 유익한 지 여부를 결정하기 위해 인간과 동물을 통한 더 많은 연구가 필요하다. 최근의 9 가지 연구에서 수행된 메타 분석은 알코올 사용장애에 대한 불면증 치료의 영향을 조사했다. 불면증에 대한 행동적(그러나 약리학적 아님) 개입은 수면의 질을 개선시키고 우울증의 증상을 감소시켰다; 그러나 이러한 중재가 알코올 금욕의 속도를 개선한다는 증거는 없으므로 수면 개선만으로는 재발을 예방하기에 충분하지 않다는 것을 암시한다. 시간 생물학 개입이 증가하는 물질 사용장애 위험 감소나 이러한 장애를 가진 환자 치료 가능 여부를 결정하는 것이 향후 연구의 지향점이다.

4.2 기분장애

사춘기는 우울증, 양극성 장애 및 정신분열증을 비롯한 심각한 정신장애가 나타나는 시기이다. 이 발달 기간 동안 중증 질환의 전반적인 유병률은 22.2%이며, 기분 장애의 평균 발병 연령은 13세이다. 많은 기분, 불안 및 정신적 질환의 주요 요소는 훼손된 수면-각성 사이클이다. 또한, 일주기 분열은 이미 정신질환이 있는 개인의 기분 및 정신 이상을 촉진시킬 수 있다. 또한 기분장애 증상은 계절성우울증 및 조울증의 많은 경우와 같이 계절에 따라 변하는 빛의 양, 지속 기간 및 강도 등의 계절 패턴으로 발생할 수 있다. 그러나, 이러한 장애는 매우 이질적이며, 수면-각성 사이클에서의 장애와의 연관성은 개인마다 크게 다를 수 있다. 따라서, 유전 연구와 유사하게, 모든 조울증이나 우울증의 원인이 되는, 공통의 일주기 또는 수면 관련 메커니즘을 확인하는 것은 쉽지 않다.

물질 사용장애와 유사하게, 사춘기 및 초기 성인기의 지연된 리듬은 우울증 및 기분장애 증상의 심각성과 밀접하게 관련되어 있다. 최근의 연구 결과에 따르면, 정신병 위험이 높은 청소년들(정신병, 사회적 손상 및 높은 의심 - 편집증 증후군)과 기분 장애가 있는 개인의 전반적인 장애는 장기적인 연구에서 예후 및 증상의 악화를 예견한다. 이와 함께 이러한 결과는 일주기와 수면 장애가 기분 장애에 대한 취약성 및 장애 증상의 심화에 영향을 미칠 수 있음을 시사한다.

이러한 연관성을 뒷받침하는 메커니즘은 아직 밝혀지지 않았지만 수면 및 일주기 리듬 장애가 청소년기의 시냅스 가지치기 및 신경회로의 성숙에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 선택적 시냅스 가지치기 및 세분화 과정 중 많은 부분이 수면 중에 발생하며, 수면은 인간과 동물의 적절한 신경회로 성숙과 장기 기억 형성에 중요하다. 게다가, 수면 중의 느린 파동 활동은 특히 청소년기에 급감한다. 이러한 감소는 시냅스의 정교함에서 직접 기인하며, 수면과 시냅스의 변화 사이의 중요한 연관성을 확실히 보여준다. 청소년기에 과도한 가지치기 또는 너무 적은 가지치기가 정신병적 발달과 관련 될 수 있다; 예를 들어 초기 사춘기 동안 쥐에서 5일간 50%의 수면 제한 시 운동 대뇌피질의 뇌의 다른 부위와의 연결이 변경된다. 따라서 청소년기 수면과 일주기 안정성 훼손은 질병의 취약성과 진행에 기초하는 병태 생리에 기여할 수 있다. 청소년의 7%가 수면위상지연증후군 임상기준을 충족하고, 대다수의 청소년은 수면부족으로 보고되기 때문에, 학교 시작시간을 지연시키는 것은 이러한 조건들의 영향을 억제하기 위한 잠재적인 개입으로 고려되어야 한다.

성인의 정신질환에 일주기 리듬 조절을 위해 밝은 빛 요법, 단기 수면 제한, 대인 및 사회 리듬 치료 및 치료용 멜라토닌 작용제(예: 아고멜라틴)가 개발되었다. 또한 리튬, 발프로산 및 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(SSRIs)와 같은 항우울제 및 기분 안정제는 모두 유전자 발현 리듬에 큰 영향을 미치며, 이 리듬은 적어도 부분적인 치료 효과를 보인다. 또한, 저용량 케타민의 신속하고 지속적인 항우울제 효과는 치료 전 운동활성 리듬 측정과 낮은 진폭 활동 리듬 강화 여부로 일주기 시스템 조절 강화와 직접적으로 관련이 있는지 예측할 수 있다. 따라서, 리듬 정렬과 증폭은 정신질환을 예방하거나 치료에 도움이 되는 중요한 치료법이다. 그러나 시간의학적 치료는 이러한 질환 초기에 효과가 있고 근거를 기반해야 한다. 또한 시간의학치료는 개인의 특별한 필요에 따라 개인화되어야 할 수도 있다.

5. 성인기

대부분 사람들은 청소년기부터 성년에 이르기까지 초기 크로노타입으로 점진적으로 전환된다. 20세에서 50세 사이의 남성은 여성보다 평균적으로 저녁 선호도가 높으며 여성의 폐경과 동시에 50세가 지나면 이러한 성별 차가 사라진다. 그러나 크로노타입의 이러한 측정 방법은 사회 및 근무 일정의 영향을 받으며 어떤 사람들은 사춘기 이후 아침형으로 돌아 가지 않을 수 있다. CRY1, NFIL3 및 RORC와 같은 시계 유전자의 돌연변이는 가족력 유전 연구에서 극단적인 단계 지연(즉, 수면-각성 단계 장애의 지연)과 관련이 있다. 우울증의 위험은 이 질환을 앓고 있는 사람들, 특히 생물학적 일주기의 어긋남(희미한 빛 상태 멜라토닌 시작(dim light melatonin onset; DLMO) 단계로 측정)이 있는 사람들에서 증가한다. 또한, 양극성 장애로 진단된 대부분은 청소년기 이후에도 지속된 저녁 크로노타입를 가지고 있다.

5.1 교대근무 장애와 만성적 시차증

우리의 24시간 사회는 교대근무와 잦은 시간대를 통과하는 여행에 관련 있다. 교대근무는 암, 비만, 심장병, 위장 기능 장애, 수면 장애, 당뇨병 및 우울증의 위험 증가와 관련이 있다. 11,450명의 캐나다 간호사에 대한 대규모 연구 결과, 업무 일정과 우울증 간의 가장 강력한 연관관계는 빠르게 전환하는 일정 및 확정되지 않은 일정 전환(천천히 전환하는 일정과 대조적으로)을 수행하는 사람들에게 있다는 것을 알게 되었다. 이 연구는 더 심각한 일주기 파괴가 우울증을 발전시킬 가능성이 더 크다는 것을 보여준다. 대한민국의 전자 제품 생산업의 14,000명 근로자에 대한 또 다른 연구에 따르면 주간 근로자와 비교할 때 교대근무자는 불면증, 우울증 및 자살 충동(불면증과의 가장 강한 연관성)의 비율이 더 높았다.

미국 국립 건강영양 조사(NHANES)의 일환으로 약 4천명의 비행 승무원을 대상으로 조사한 결과, 일반인과 비교 시 승무원이 수면 장애, 우울증, 불안 및/또는 피로감을 2~5.7배 더 높게 가지는 것을 확인했다. 여성 승무원은 우주 방사선 및 빈약한 항공기 환기를 포함한 객실 환경의 발암 물질로 인해 생식암, 피부암 및 만성 기관지염 및 심장 질환과 같은 기타 질환의 발병률이 높고, 야간 교대근무, 불규칙한 일정 및 빈번한 시간대 이동으로 인해 악화 될 수 있다. 종합하면, 수면 장애, 우울증 및 불안을 포함하여 성인기의 많은 건강상의 문제는 수면-각성 주기의 교대근무 또는 다른 환경 또는 유전 파괴로 인한 일주기 장애와 관련이 있다.

6. 노년기

노년기(65세 이상)에는 일반적으로 수면 시간, 수면 효율성이 감소하고 야간의 기상, 수면 대기 시간과 낮잠 시간이 증가한다. 여러 연구에 따르면 노화에 따른 멜라토닌 수치의 감소가 보고되었지만 다른 연구에서는 건강한 젊은이들과 비교하여 차이가 없다고 보고했다. 다른 일주기 관련 인자 측정 결과, 나이가 많은 사람들은 진폭이 낮은 체온 리듬을 보이며, 내재적 단계의 최소치는 젊은 사람들보다 거의 2시간 앞당겨 발생한다.

노인들의 활동 및 생리학 리듬 측정은 건강 문제, 약물 및 백내장과 같은 안구 문제로 인해 생체 시계로 빛의 유입이 감소될 수 있다. 사람 및 설치류 모델에서 말초 진동 리듬의 진폭은 나이와 함께 약화되지만, 이 효과가 내재적 핵심 시계 기능의 상실, SCN 신호 전달 및 연결의 기능 장애 또는 환경으로의 동반 결손에 의한 것인지 여부는 불분명하다. 인간과 설치류의 SCN에서 바소프레신 발현 세포의 수는 연령에 따라 감소하여 SCN 출력을 변경시킬 수 있다. 또한 일부 SCN 세포는(생체 외 실험에서 측정 한 바와 같이) 늙은 동물에서는 침묵을 나타내며, SCN 뉴런은 연령에 따라 위상 결집을 잃는다. 이러한 SCN 네트워크 변화로 인해 동기화 해제 및 신경 활성 리듬의 진폭 및 궁극적으로는 생리적 및 행동적 리듬이 감소한다.

SCN 변화뿐 아니라 인간 내측 전두엽의 유전자 발현 리듬도 연령에 따라 감소한다. 그러나 놀랍게도, 65세 이상의 노인들에게서 별도의 유전자 세트가 새로이 리듬감을 가진다. 이러한 리드미컬한 유전자는 정신병 또는 신경 퇴행성 장애를 경험하지 않은 개인의 사망하기 전과 사후 연구에서 보존된다. 또한 인간과 동물 모델의 신경 퇴행성 장애에 수면 장애와 일주기 리듬을 연결시키는 증거가 축적되고 있다.

6.1 퇴행성 신경질환

노인에서는 견고하지 않은 일주기 리듬과 더 분열된 활동 패턴은 치매 발병의 위험 요소이다. 또한 CLOCK과 BMAL1, BMAL1과 PER1에서 단일 염기 다형성(SNP)의 발생 정도는 각각 알츠하이머 병(AD)과 파킨슨 병(PD)의 위험 증가와 관련이 있다. 건강한 노인과 비교했을 때, AD 또는 PD 환자는 늦은 수면 시간 시작과 같이 다른 수면-각성 사이클 장애뿐만 아니라 확연히 낮은 멜라토닌 리듬 진폭과 과도한 졸음을 보인다. PD 환자의 경우, 이러한 수면-각성 증상은 종종 운동 또는 인지 증상의 발병에 앞서 나타나 진단용 바이오마커로 유용할 수도 있지만, AD 환자의 경우 수면 장애는 진단 후 시작되는 경향이 있다. AD 뇌는 SCN에서 신경 세포의 현저한 상실을 보이며, SCN 신경 세포의 손실은 사망하기 전 개인의 운동 활동 리듬의 진폭 감소와 관련이 있다. 또한 AD 환자는 여러 뇌 영역에서 여전히 일주기 시계 유전자 발현을 보이고 있음에도 불구하고, 그것이 뇌 영역 내와 영역간에 나타나는 전형적인 위상 일관성을 잃었다.

CLOCK 및 BMAL1 기능의 대사 감지 단백질이며 매개체인 sirtuin 1 (SIRT1) (그림 1)은 생쥐 SCN에서 나이가 들어감에 따라 감소하며 잠재적으로 노인의 일주기 리듬 장애 증가를 설명한다. 사실, 설치류에서 Sirt1의 뇌 특이적인 넉아웃은 SCN과 일주기 행동 노화 효과의 현상 재현하기에 충분하고 Sirt1의 과발현은 노화 효과에 방어적이다. 최근의 연구에 따르면 SIRT1은 도파민성 신경 세포에서 티로신 하이드록실라제(TH)를 코딩하는 유전자의 프로모터에서 CLOCK과 결합하여 TH 발현 및 궁극적으로 도파민 합성 리듬을 조절한다. 노화와 함께 더 자주 일어나는 철분의 세포기질에 존재로, 도파민은 고도의 반응성과 독성을 갖는 도파민 퀴논(DAQ)으로 산화 될 수 있다. DAQ는 PD와 관련된 돌연변이가 있는 인간 유도 만능 줄기 세포 유래 도파민성 뉴런에서 발견되었다. 따라서 SIRT1의 결핍은 DAQ 및 신경 퇴행의 독성 수준에 기여할 수 있다.

PD는 특히 과도한 주간 졸림, 불면증 및 하지불안 증후군과 같이 램(급속 안구 운동 REM) 수면 행동 장애(RBD)와 밀접하게 관련되어 있다. 사실, RBD 환자의 80% 이상이 추후 PD 또는 치매로 진단된다. α-시뉴클레인 과발현 형질전환 마우스(PD 모델)는 활성 상태 동안 운동 활성 리듬에서 더 큰 단편화 및 진폭 감소를 나타내며, 이러한 효과는 나이가 들면서 진행된다. 또한 이 쥐의 초기 성인시기부터 SCN 뉴런 발화는 감소되고 나이가 들면서 점진적으로 악화되어 약화된 일주기 페이스메이커 양상은 중뇌, 선조체 및 SCN 회로를 통한 일주기 리듬의 도파민성 조절의 잠재적 손실을 의미한다.

일몰 증후군은 치매에 걸린 사람들에게 널리 퍼져있으며, 특히 늦은 오후나 이른 저녁에 공격성, 차분하지 못함, 정신 착란, 동요의 증가 등의 특징을 지닌다. 임상 및 전임상 데이터는 적절한 명암 단서 부족, 수면 장애(특히 REM 수면 감소) 및 SCN 페이스메이커 및 그 출력의 악화가 모두 일몰 증후군에 영향을 주는 것으로 보인다. 위상지연 및 체온 리듬의 진폭의 감소는, 일몰 증후군의 증상의 심각성과 관련이 있으며, 이는 주기성 시스템의 붕괴가 원인 일 수 있음을 시사한다. 예를 들어, 공격성은 일주기 체계에 의해 조절 될 수 있다. 쥐에 대한 최근의 연구에 따르면 공격 성향의 마우스 SCN의 VIP 신경 세포에서 하부 내실결핵 존(subparaventricular zone)의 GABA 신경 세포로 연결되는 다발성 시냅스(polysynaptic) 회로를 통해 조절되며, 이는 이어서 공격성을 조절하는 것으로 알려진 복내층 시상하부(ventromedial hypothalamus)를 자극한다. 많은 노인과 그 가족에게 영향을 미치는 이 증후군의 기초가 되는 생물학적 기전을 완전히 밝히기 위해서는 더 많은 연구가 필요하다.

일주기 시계에 의해 조절되는 여러 프로세스는 산화 스트레스, 염증, 도파민 합성 및 세포 대사의 조절을 포함한 신경퇴행에 기여할 수 있다. 하나의 간단한 가설은 일주기의 혼란이 수면을 방해하고, 이어 두뇌의 퇴행성 신경질환을 야기하는 잘못 접히고 응집된 단백질의 제거 능력 감소를 야기하는 것이다. 최근 연구에 따르면 심지어 하룻밤 잠을 제어해도 인간 뇌의 오른쪽 해마와 시상에서 아밀로이드 베타(amyloid-β, Aβ: 병리학적으로 AD에서 뇌에 축적된 단백질 중 하나)가 축적되었다. 이러한 증가는 기분과 음의 상관 관계가 있었지만, 특정 AD 연관 유전자형(즉, APOE 유전자형)과 관련 없었다. 수면 중에 글림프 시스템은 뇌척수액을 간질액과 교환하고 Aβ를 제거한다는 가설이 있으나 논란의 여지가 있어 추가적인 규명이 필요하다.

활성 산소종(ROS)의 형성 및 배출은 또한 일주기 패턴을 따른다. 주행성 종(인간 포함)에서 ROS는 깨어있는 동안 신경 활동으로 인해 하루 동안 축적되며; 밤에는 항산화 물질이 수면 중에 과량의 ROS를 안전하게 제거한다. 기능성 분자 시계가 없는 Bmal1-/- 마우스는 조기노화, 신경 변성 및 수명 단축을 보인다. ROS 축적은 Bmal1-/- 생쥐에서 상당히 높으며 별아교세포증과 뇌의 산화 손상 지표 레벨 증가와 관련 있다. Bmal1-/- 마우스를 항산화제 N-acetyl-L-cysteine으로 치료하면 부분적으로 수명이 연장되고 연령에 따른 병리현상이 예방된다. 흥미롭게도, 뇌 특이적 Bmal1 결실 마우스는 대부분 정상적인 운동 리듬 및 수면-각성 사이클(즉, SCN에서 비교적 정상적인 시계 기능)을 가짐에도 불구하고 별아교세포증을 증가시킨다. 따라서 이러한 신경퇴행 효과는 아마도 BMAL1에 의해 독립적으로 또는 분자 시계의 일부로서 매개되는 뇌의 특정 부위에서 세포 대사의 국소 제어가 상실되기 때문일 것이다.

일주기 리듬과 수면 장애가 주요 퇴행성 신경질환에 원인이 되는지는 불분명하지만, 이러한 시스템에 대한 환경 및 생물학적 붕괴는 이러한 질병의 진행을 악화시키는 것으로 보인다. 따라서 일주기와 수면 리듬을 안정시키는 치료법은 적어도 이러한 질환의 진행을 늦출 수 있다. 게다가, 일부 연구에 따르면 아침 빛 치료가 일주기 리듬과 간이 정신 상태 평가(Mini-Mental State Examination; MMSE), 코헨-맨스필드 교반 인벤토리(Cohen-Mansfield Agitation Inventory; CMAI) 및 행동 병리학 AD 평가척도(Behaviour Pathology in AD Rating Scale; BEHAVE-AD) 점수를 특히 조기 치매 단계에서 향상시킬 수 있고, 심지어 치매가 심각한 경우에도 일주기 및 행동 증상, 특히 불안과 전반적인 인지 기능 장애를 완화시킨다. 치매 환자를 위한 간병 센터는 종종 희미하게 불을 켜져 있는데, 189 명의 참가자를 무작위로 대조 시험한 결과, 주간 시간대의 노인 간호 센터의 조명 수준이 증가하면 MMSE 점수가 더 천천히 떨어지고 우울 점수와 기능 장애가 감소한 것으로 나타났다. 또한, AD 환자 157 명을 대상으로 이중 맹검 다기관 연구를 실시한 결과, 저녁 멜라토닌 치료는 인지 기능 향상, 야간 활동 감소 및 수면 증가를 나타냈다. 중요하게도, 멜라토닌 치료는 정상적인 내인성 멜라토닌 합성과 밀접하게 시간을 맞추어야 하는데 저녁 이후에 멜라토닌을 제공한 다른 연구들은 유효한 효과를 보지 못했다.

7. 결론

일생 동안 수면과 일주기 리듬 장애는 특정 정신병 및 퇴행성 신경 질환의 병태 생리학과 밀접하게 관련되어 있다. 대부분의 임상 연구는 여전히 상관 관계가 있음에도 불구하고, 동물 모델 연구로 붕괴된 일주기 리듬과 여러 뇌 질환 사이의 잠재적 인과관계 조사와 분자 메커니즘 규명을 시작했다. 중앙 페이스메이커인 SCN의 중심 시계가 핵심이지만, 다른 뇌 영역의 일주기 유전자도 신경 대사, 신경 전달 물질 합성 및 활동 제어에 국부적으로 기여하며, 이러한 기능의 파괴는 뇌 질환을 야기할 수 있다. 뇌의 여러 부위에서의 일주기 리듬 관련 기능과 작용 기전 등이 후속 연구의 초점이 될 것이다.

우리는 일주기 리듬과 스트레스나 약물 남용과 같은 환경적 변화 사이의 양방향 관계를 이해하고, 일주기 리듬이 신경 전달, 신진대사, 면역 및 기타 과정과 어떻게 밀접하게 연관되어 있는지를 이해할 필요가 있다. 일주기 훼손은 발달 상황에 따라 특정 질환의 취약성이나 진행을 촉진시킬 수 있다. 발달과 함께 변화는 뇌의 빛 입력에 따른 민감도, SCN의 입출력, 뇌 및 기타 조직의 특정 세포 유형의 분자 시계 기능에 의해 일어난다. 이러한 연구 결과는 수면 및/또는 일주기 붕괴와 신경퇴행 사이의 인과관계에 대한 향후의 심층적인 조사 기회를 제공한다.

최근의 연구에 따르면 분자 일주기 시계의 요소가 간과 다른 조직에서 세포 대사와 미토콘드리아 기능을 직접 조절한다는 사실이 입증되었다. 앞으로의 연구는 어떤 일주기 유전자가 신진대사, 미토콘드리아 기능, 산화 환원 상태, 항산화 반응 및 신경세포와 신경아교세포의 활동을 조절할 수 있는지를 통해 분자 기전을 확인해야 한다. 이러한 과정과 상태의 장애는 신경 퇴화에 기여할 수 있다. 또한, 앞으로의 연구는 약물 표적의 발현 일주기 리듬에 의해 결정해야 한다. 특정 신경전달물질과 그 수용체를 표적으로 한 약물 복용 시간과 이들의 발현 내생적 리듬에 따라 더 높은 치료효과 또는 더 많은 부작용을 가질 수 있다.

인간의 일주기 손상과 뇌 질환 사이의 연관성에 대한 증거는 대부분 역학적이며 상관 관계가 있다. 전임상 모델에 대한 연구는 이러한 결과를 뒷받침 해 주었으며, 양방향성에 대한 통찰력을 제공했다. 특정 발달 기간(예: 청소년기)이 이러한 장애에 취약할 수 있으므로 발달 상황에서 이러한 가설을 고려해야 한다. 장기적인 추적 관찰과 이와 결합된 새로운 생물학적 분석법을 활용한 더 규모가 크고 심층적인 크로노타입 평가는 뇌 질환 사이의 예상 연관성을 더욱 분명하게 할 수 있다. 최근 10만명이 넘는 환자를 대상으로 한 게놈 연관 연구에서 수면 기간, 크로노타입 및 대사 표현형(예: 체질량 지수)과 관련된 새로운 유전자좌가 확인되었다. 일주기 리듬과 뇌 질환을 근간으로 한 이러한 환경 및 유전 요인의 역할은 세포 기반 분석 및 전임상 모델을 사용하여 추가 실험으로 조사할 수 있다. 신경 세포 유형 및 영역 내의 특정 일주기 유전자 조작은 신경회로 및 관련 생리학적 및 행동적 종점에서 분자 및 세포 시계 관여를 상세히 분석하기 시작할 것이다. 광유전학적 및 화학유전학적 기법은 기분과 관련된 행동에 대해 최근에 입증된 바와 같이, 신경 활동성을 조절하여 SCN 연결에 의존적 또는 독립적인 뇌의 빛 입력 경로 기능을 구분하는데 이용할 수 있다. 신경 과학에 새로운 기법과 자원의 출현과 일주기 리듬, 생리학 및 행동 간의 관계를 바탕으로 한 연구는 일주기 장애와 다양한 뇌 질환 간의 인과관계, 개선된 임상 결과와 함께 효과적인 치료법 및 중재로 이어질 수 있다.

특정 약물 전달의 구체적인 타이밍을 맞추는 시간의학(치료) 전략은 현재 특정 암의 치료에 사용되고 있으며 다양한 질병에 대해 치료 효과가 있을 수 있다. 또한 시간제한 식이요법은 비만뿐만 아니라 신진대사, 심장 및 간 장애 치료 및/또는 예방을 돕기 위해 사용되고 있다. 조울증에 대한 리튬과 우울증 질환에 대한 SSRI와 같은 정신질환에 대한 여러 1차 약리학적 치료법들이 일주기 시계를 조절한다. 이러한 효과는 나중에 밝혀졌지만 약리 작용제를 이용하여 시계의 리듬이나 구성 요소를 타겟팅하는 것이 치료 효용성을 입증한다. 중요한 것은, 일주기 시스템을 대상으로 하는 치료와 개입이 치료 효과를 가지고 있으며, 임상 증상 및 개인의 일상 기능을 개선할 수 있다는 것이다. 이러한 접근방법을 고려한다면, 치료 결과를 더 향상하기 위한 1차 투약이나 치료를 위한 보조 치료법으로 추가될 수 있다. 안정된 환경 일정으로 인해 ASD나 ADHD 환자의 주간 수면과 주간 행동 장애를 개선할 수 있으므로 발달 장애가 있는 소아 및 청소년에게 규칙적인 사회생활, 수면 및 활동 일정을 이행하는 데 많은 관심이 있다. 착용 가능한 활동 및 수면 추적 장치의 사용 증가로 진단 분석 및 개인화된 치료 계획에 대한 새로운 가능성이 생겨났다. 이 분야는 향후 뇌 기능, 수용체 수준 및 내부 리듬 추적을 포함한 여러 가지 접근 방식을 조정할 예정이며, 이는 정신 및 신경 질환 치료에 유용할 수 있다.

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정정훈(2019). 일생의 리듬: 일생 동안의 일주기 장애와 뇌 질환. BRIC View 2019-R02. Available from http://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=3159 (Jan 15, 2019)
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