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CSHL meetings and conferences (The evolving concept of mitochondria) 참석 후기
CSHL meetings and conferences (The evolving concept of mitochondria) 참석 후기 저자 최소연 (University of Massachusetts Medical School)
등록일 2018.12.13
자료번호 BRIC VIEW 2018-C18
조회 735  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
2018년 10월 18일부터 21일까지 Cold Spring Harbor Laboratory에서 CSHL meeting & con-ferences가 “The evolving concepts of mitochondria: From symbiotic origins to therapeutic opportunities”이란 주제로 개최되었다. 이번 학회에는 포스터 세션을 포함하여 미토콘드리아 연구의 역사, 미토콘드리아 DNA와 단백질 발현 시스템, 대사 그리고 미토콘드리아 관련 질환 등 미토콘드리아와 관련된 총 12개 세션이 4일동안 진행되었으며, 140여명의 저명한 과학자와 관련 연구자, 그리고 제약회사 관계자들이 참석하였다.
키워드: CSHL (Cold Spring Harbor Laboratory), 미토콘드리아
분야: Cell_Biology
목차

Ⅰ. 학회 소개
  A. 10월 18일 주요내용
  B. 10월 19일 주요내용
  C. 10월 20일 주요내용
  D. 10월 21일 주요내용
Ⅱ. 총평


Ⅰ. 주요 발표 내용

4일간 이어진 학회 동안 발표된 내용 중 주요 발표 내용을 간략히 정리하였다.

A. 10월 18일 주요 내용

ㆍSession 1. Mitochondrial Biology, Bioenergetics, Biogenesis and Disease

첫날 진행된 Session 1에서는 총 4명의 발표자들이 미토콘드리아 발견과 진화 그리고 질병과의 연관성 연구 등 미토콘드리아 연구의 역사에 대해 발표하였다.

B. 10월 19일 주요 내용

ㆍSession 2. The Origins of the Organelle

What do we know about the origin of mitochondria?
- Michael W. Gray, Dalhousi University, Canada

진핵세포의 세포 소기관 중 미토콘드리아의 기원이 진화적으로 내부공생관계의 산물이라는 점은 mitochondrial genome, proteome 등에 대한 상호비교 연구를 근거로 알려져 있다. 현재의 진핵세포 생명체의 mitochondria는 동일한 조상으로부터 진화되었다고 여겨지고 있으며, α-Proteobacteria 종이 미토콘드리아와 계통적으로 가장 가까운 bacteria로 알려져 있다. 미토콘드리아와 α-Proteobacteria 간 protein의 유사도는 15-20%만 겹치는데, 이는 미토콘드리아가 숙주세포 내에서 공생관계를 위해 세포 내에서 유전체를 줄여 나갔기 때문인 것으로 추정된다. 하지만 미토콘드리아의 기원에 관해서는 어떻게 공생관계가 일어날 수 있었는지, 미토콘드리아의 조상은 언제부터 시작되었는지, 그리고 진핵세포 생명체에 미토콘드리아의 출현이 어떤 영향을 주었는지 등 여전히 많은 의문들이 남아있다.

ㆍSession 3. Complex I: From Structure to Disease

Coupling mechanism of Complex I
- Leonid Sazanov, Institute of Science & Technology, Austria

미토콘드리아 complex I (NADH-ubiquinone oxidoreductase)는 NADH와 ubiquinone 간의 전자를 전달하는 역할을 하는 효소이다. 위 연구진은 Complex III, IV와 함께 complex I이 이루는 respirasome이라는 supercomplex의 구조를 x-ray 결정학과 cryo-EM 등을 이용하여 연구하고 있는데, complex I이 전자와 proton을 전달하기 위해 200Å 수준의 상당히 큰 구조 변화 만들어 낸다는 결과를 보여주었다.

Cryo-EM structures of complex I from mouse heart mitochondria in biochemically-defined states
- Judy Hirst, Univ. of Cambridge, UK

Judy Hirst 박사도 역시 미토콘드리아 complex I의 구조에 관한 연구를 cryo-EM을 이용하여 진행하고 있다. 미토콘드리아 complex I은 미토콘드리아 기능의 핵심적 효소로 NADH를 산화시켜 proton을 미토콘드리아 내막 안으로 전달함으로써 ATP 합성에 관여한다. 또한 ROS와 oxidative stress에도 연관되어있다. Judy Hirst 박사는 마우스 심장의 mitochondria 구조에 관한 결과를 발표하였다.

Stimulus-induced interactions between actin and mitochondria: Effects on ER calcium exchange and mitochondria dynamics
- Henry N. Higgs, Geisel School of Medicine at Dartmouth, US

미토콘드리아가 기능을 하기 위해선 다른 세포 소 기관과의 소통도 중요하다. 이러한 기능을 actin filament가 담당한다. 이전 연구에서 위 연구진은 INF2 (ER-bound actin polymerization factor가 세포질의 칼슘 농도에 따라 미토콘드리아의 분열(fission)을 강화시키는 사실을 밝힌 바 있다. INF2에 대한 siRNA를 처리한 경우 반대로는 융합을 유도하였다. INF2에 의해 미토콘드리아와 ER이 상호작용을 하게 되면 actin polymerization이 유도되며 이는 DRP1 (Dynamin-related protein 1)이 추가되면서 미토콘드리아 외막의 분열이 일어나고 이는 미토콘드리아의 분열로 이어진다. 또한 ER의 칼슘농도가 증가하게 되면 미토콘드리아 내막의 분열이 일어나 역시 미토콘드리아 분열로 이어지게 된다. 하지만 이어진 위 연구진의 최신 연구에서는 또 다른 미토콘드리아 분열 기전이 발표되었는데, 이는 미토콘드리아 막의 탈분극에 의한 분열이다. 이 분열 기전은 INF2에 의존적이지 않으며, 또 다른 중합 인자인 Arp2/3 complex에 의해 조절된다. 또한 미토콘드리아의 칼슘 농도와도 관련이 없었다. 연구진은 actin 중합에 의한 미토콘드리아 형태 조절에 두 가지 서로 독립적인 기전이 있음을 제시하였다.

ㆍSession 4. Mitochondrial DNA: Structure, Function and Inheritance

Treatments for mitochondrial disease - past, present and future
- Patrick Chinnery, Univ. of Cambridge, UK

미토콘드리아에 대한 많은 연구에도 불구하고 미토콘드리아 관련 질환에 대한 효과적인 치료방법은 현재 전무하다. 코크란 연합(Cochrane)의 2012년 보고서에 따르면 그 동안의 연구에서 치료 효과에 대한 객관적인 증거를 찾을 수 없었으며, 최근 2018년 보고서에서도 동일한 결과가 보고 되었다. 하지만 다른 한편으로는 지난 20년간 미토콘드리아 질환을 진단하는 능력은 꾸준히 성장해왔으며, 최근 연구진들은 국제적 협력을 통해 줄기세포, 유전자 치료 등 다양한 방면에서 미토콘드리아 관련 질환의 치료 방법을 연구하는데 있어 중대한 진전을 이루어 나가고 있다.

ㆍSession 6. Mitochondrial Expression System and Proteome

The mitochondrial nucleoid and mtDNA gene expression
- Nils-Goran Larsson, Max Planck Institute, Germany

미토콘드리아 DNA는 기질(matrix) 내에 단백질로 둘러싸인 핵양체(nucleoid)의 형태를 띄고 있다. 대부분의 미토콘드리아 핵양체는 1,000개 이상의 미토콘드리아 전사 인자(mitochondrial transcription factor, TFAM)으로 둘러싸여있으며, 이들은 미토콘드리아 DNA의 전사를 개시하는데 중요한 기능을 한다. 하지만, 이 전사가 어떻게 조절되는가에 대해선 잘 알려져 있지 않다.

Mitochondrial ribosomal proteins and their involvement in complex metabolic disorders
- Emine C. Koc, Marshall Univ. School of Medicine

약 80여개의 미토콘드리아 리보솜 단백질 (mitochondrial ribosomal protein, MRP)는 두 종의 rRNA와 함께 미토콘드리아 리보솜을 구성한다. 이들은 미토콘드리아의 oxidative phosphorylation complex (OXPHOS)등의 합성에 관여하기 때문에 진핵세포의 에너지 대사에 직접적으로 연관되어 있으며 이들의 발현 정도의 변화와 변이는 미토콘드리아 단백질 합성뿐만 아니라 세포 성장, 세포 사멸, 그리고 암의 발병과도 연관되어 있다. 따라서 대사 질환에서의 MRP의 특성을 연구함으로서 그 치료법을 연구하는 새로운 접근법을 제시할 것으로 여겨진다.

C. 10월 20일 주요 내용

ㆍSession 7. Mitochondrial Protein Import Systems and Metabolic Transporters

Mitochondrial machineries for import and assembly of proteins
- Nikolaus Pfanner, Univ. of Freiburg, Germany

미토콘드리아 내에는 1000여 종의 단백질이 존재한다. 하지만, 이중 99%의 단백질은 미토콘드리아 안에서 만들어지는 것이 아니라 핵에 있는 유전자로부터 전사되어 세포질의 리보솜에서 전구체의 형태로 만들어지며, 미토콘드리아 외막의 translocase (general translocase of the outer membrane, TOM)를 통해 미토콘드리아 내부로 들어오게 된다. 이후 기질, 내막, 외막 등 각각의 목적지로 이동시키는 TIM23, TIM22, MIA, SAM 등을 통해 옮겨져 지정된 위치에서 단백질로서 기능을 하게 된다. 또 다른 단백질은 TOM을 거치지 않고 MIM (mitochondrial import complex)를 통해 미토콘드리아 외막에 직접 위치하기도 한다. 결국 미토콘드리아의 기능을 결정하는 단백질 간 상호작용을 위해선 미토콘드리아 구조들로의 원활한 단백질 이동이 필수적이다.

The molecular mechanism of transport by the mitochondrial ADP/ATP carrier
- Edmund R. Kunji, Univ. of Cambridge, UK

미토콘드리아의 외막은 상대적으로 큰 pore를 가지고 있어서 작은 분자들이 쉽게 드나들 수 있는 반면, 내막의 경우 단단히 밀봉되어 있어 물질의 이동이 쉽지 않다. 미토콘드리아의 기능을 위해서는 포도당, 지방산, 단백질 합성을 위한 아미노산, 비타민, 미토콘드리아 DNA의 복제 등을 위한 핵산 등 많은 물질들이 필요하기 때문에 이들의 이동을 위해 각종 carrier나 transport 단백질이 내막에 분포하고 있다. 미토콘드리아 ADP/ATP carrier는 ATP 합성을 위해 미토콘드리아 기질로 ADP를 전달하고, 세포의 에너지원이 되는 합성된 ATP를 세포질로 내보내는 기능을 한다.

ㆍSession 8. Mitochondrial Diseases, Past and Present

The role of ER-mitochondrial contacts in the pathogenesis of Alzheimer disease
- Eric A. Schon, Columbia Univ.

위 연구진은 알츠하이머의 발병 기전에 대해 “MAM hypothesis”를 제시하고 있다. MAM (mitochondria-associated ER membrane) hypothesis는 알츠하이머 병의 발병이 미토콘드리아와 ER간의 과도한 연결에 있다고 제안한다. 알츠하이머 병 환자들은 일반적으로 보이는 노인반(senile plague), 신경섬유다발(neurofibrillary tangle)이외에도 칼슘 항상성, 콜레스테롤, 인지질 대사, 미토콘드리아 기능 등에서 변화를 보인다. 연구진은 알츠하이머 병과 깊은 연관이 있는 presenilin-1 (PS1), presenilin-2 (PS-2)와 APP의 C-terminal fragment, 그리고 γ-secretase까지 MAM에 분포하며, 마우스 모델과 알츠하이머 환자에게서 얻은 샘플에서도 같은 현상을 확인할 수 있었고, MAM의 활성 또한 증가되어 있었다. 이를 근거로 MAM의 활성을 통해 알츠하이머 병을 진단하거나 MAM의 ER-미토콘드리아간 연결을 해체시키거나 MAM 기능을 저해해 알츠하이머 병의 발병을 막을 수 있을 것이라고 제안하고 있다.

Small molecular modulators for mitochondrial biogenesis
- Carla Koehler, UCLA

미토콘드리아의 기능을 위해선 많은 물질이 외막과 내막을 드나들어야 하며 이 통로의 조절은 결국 미토콘드리아 기능의 조절로 이어지며 결국 미토콘드리아 질환과 연관되어있다. 예를 들어 DDP1의 변이는 Mohr-Tranebjaerg syndrome과 같은 질환을 야기하는데, 이 질환은 단백질의 미토콘드리아 내부로의 수송이 저해됨으로서 내막 단백질의 양이 감소되어 유발되며, 진행성 시각, 청각 장애가 나타난다. 위 연구진은 미토콘드리아의 기능을 조절하는 접근법으로 일반적으로 사용하는 RNAi 기술이 아닌 미토콘드리아 단백질의 이동을 조절할 수 있는 small molecule을 개발하고 있다. 일반적으로 핵에서 만들어져 미토콘드리아에서 기능하는 단백질은 전구체의 형태로 미토콘드리아로 수송된다. 현재까지 위 연구진은 Tim23p/Tim17p translocase of the inner membrane (TIM23), TIM22등에 대한 조절자로 작용할 수 있는 small molecule을 만들어내는데 집중하고 있다.

Perturbed mitochondrial homeostasis in the pathogenesis of mitochondrial disorders
- Massimo Zeviani, Univ. of Cambridge, UK

미토콘드리아는 세포 내 에너지 대사와 관련되어 있어 이상이 생길 경우 신경계, 심장, 근육 등 에너지 소모가 많은 기관에 큰 영향을 준다. 따라서 미토콘드리아 질환은 심각한 장애를 유발하거나, 수명의 단축을 가져온다. 미토콘드리아 질환의 증상은 다양하여 그에 맞는 치료법을 찾아내기 어려운 면이 있다. 위 연구진은 최근 고도로 발달하고 있는 DNA-시퀀싱 기법과 SILAC (stable isotype labeling by amino acid in cell culture) 등을 이용하여 미토콘드리아 질환의 원인이 되는 유전자와 단백질을 찾고 있다. 한 예로 자가포식현상(autophagy)을 활성화시키면 손상된 미토콘드리아를 제거하고 정상적인 에너지 대사를 회복시킬 수 있는데, mTOR complex I (mTORC1)의 저해제인 rapamycin은 새로운 autophagosome을 만들어내고 리소좀 형성을 강화시켜 자가포식현상을 자가 포식 현상을 증가시킨다. 연구진들은 이어진 연구에서 TTC19 (tetra-tricopeptide repeat domain 19)의 변이가 미토콘드리아 complex III의 결함과 관련이 있음을 발견하였다. TTC19 KO mice에서 complex III의 활성 감소와 미토콘드리아 대사의 감소, 그리고 ROS (reactive oxygen species)의 증가됨을 발견하였다. TTC19는 정상적인 상황에서 complex III와 결합하는 iron-sulfur Rieske protein (UQCRFS1)을 조절하는데, TTC19의 결함은 complex III의 구조적, 기능적 결함으로 이어져 미토콘드리아 질환으로 이어지는 것이라고 주장하였다.

ㆍSession 9. Mitochondrial Regulation of Metabolism

Mitochondrial dynamics in the regulation of fuel preference and energy expenditure
- Orian Shirihai, UCLA

미토콘드리아의 분열(fission)과 융합(fusion)은 약 5-30분마다 반복적으로 일어난다. 이를 통해 미토콘드리아간 물질들이 서로 뒤섞임에 의해 미토콘드리아의 동질성을 유지한다. 하지만 이들 중 일부는 지질 droplet을 둘러싸고 peri-droplet mitochondria (PDM)을 형성하는데, 여기에 참여한 미토콘드리아는 세포질의 다른 미토콘드리아와 섞이지 않아 특유의 단백질 구성을 유지하는 특징을 가지고 있다. 이들은 pyruvate 대사 작용이 증가되어 있으며, ATP 합성에 관여한다.

Mitochondria as signaling organelles
- Navdeep S. Chandel, Northwestern Univ.

미토콘드리아는 단순히 ATP를 합성, 공급하여 세포의 기능을 유지시키는 소기관으로만 알려져 왔다. 하지만, 위 연구진은 미토콘드리아가 ROS (reactive oxygen species)를 만들어 냄으로써 신호전달에 기여하는 소기관이 될 수 있다는 가능성에 대해 발표하였다. ROS는 세포의 기능을 손상시키는 물질로 신경퇴행성질환, 당뇨, 암, 노화 등을 일으킨다고 알려져 있었다. 하지만 아주 낮은 수준의 ROS는 세포의 기능에 오히려 기여를 할 수 있음이 1990년대 중반부터 제기되어 왔다. 예를 들어 TCA cycle의 대사 산물은 염색질(chromatin)의 조절에 관여하며, 미토콘드리아가 분비할 수 있는 H2O2는 전사인자 HIF-1 (hypoxia inducible factor 1)를 조절하고 p53과 NK-κB를 활성화 한다. 더 나아가 이들은 줄기 세포의 분화와 면역 기능에도 연관되어 있음을 제시하고 있다.

D. 10월 21일 주요 내용

ㆍSession 10. Mitochondria, Calcium signaling, and Cell Death

Molecular control of mitochondrial calcium uptake
- Rosario Rizzuto, Univ. of Padova, Italy

미토콘드리아 칼슘 흡수(uptake)는 다양한 세포의 기능과 세포 생존을 전체적으로 조절한다. 이러한 기능을 위한 단백질 중 미토콘드리아 칼슘 uniporter (MCU)는 내막에서 칼슘을 기질로 이동시키는데 중요한 기능을 하는 단백질이다. 이 채널을 통한 칼슘의 흡수는 세포나 조직에 따라 다양하게 나타나며, 주로 미토콘드리아 외부, 세포질의 칼슘 농도에 의해 크게 영향을 받는다. 휴지기 상태에서는 낮은 활성을 보이지만, 세포가 자극을 받게 되면 높은 활성을 띈다. 이를 통해 적정한 칼슘 농도를 조절하고, 급격히 많은 에너지가 필요한 상황에 즉각적으로 반응할 수 있도록 해준다.

Between energy conservation and energy dissipation
- Paolo Bernardi, Univ. of Padova, Italy

미토콘드리아는 내막의 투과성을 증가시킬 수 있는데 이를 통해 내막의 탈분극, 칼슘의 분비, 그리고 ATP합성의 종료가 일어난다. 하지만 이러한 내막 투과성이 오래 지속되면 matrix가 부풀어올라 외막이 터질 수 있다. 이러한 내막의 투과성은 미토콘드리아 내막에 분포하는 전기전도도가 높은 통로인 PTP (permeability transition pore)의 개폐에 의해 조절되는데, PTP가 활성화되면 세포 사멸에 중요한 역할을 한다. 연구진은 PTP의 단백질 조절자로서 잘 알려진 cyclophilin D를 이용하여 F-ATP synthase의 활성을 30%가량 억제시킬 수 있음을 보여주었다. F-ATP synthase는 PTP와 같이 칼슘에 의해 활성화되는 전도도가 높은 채널을 만들 수 있는 효소이다. 따라서 F-ATP synthase 활성의 조절과 이들에 의해 만들어지는 통로가 좋은 약리학적 타겟이 될 수 있다고 강조하였다.

ㆍSession 11. Mitochondrial Dynamics and Quality Control

Synthetic phenotypes in mice lacking PINK I and PARKIN-mediated mitophagy
- Richard Youle, NINDS

미토콘드리아가 다양한 스트레스에 의해 손상되면 PINK 1은 이를 감지해 손상된 미토콘드리아 외막에 축적되고 ubiquitin을 인산화시켜 parkin이 결합할 수 있도록 한다. 이를 통해 손상된 미토콘드리아가 제거되는 자가포식현상(autophagy)의 일종인 mitophagy가 일어나게 된다. 파킨슨 병 (familiar PD) 환자의 미토콘드리아에서 이들 유전자의 변이가 발견된다. Mitophagy와 관련된 유전자들은 ALS환자에게서도 변이가 보고되어 있는데, 대표적으로 optineurin와 kinase TBK1가 있으며, 이중 optineurin의 변이는 autophagosome와 lysosome간 결합에 결함을 일으킨다. 흥미롭게도 PINK1과 parkin의 변이는 사람에게서는 파킨슨 병을 유발할 수 있는 것으로 알려져 있으나, 이들의 변이를 가진 마우스모델에서는 파킨슨 병의 표현형이 나타나지 않는다. 하지만, 이들 마우스모델의 미토콘드리아 DNA의 변이가 급속도로 증가하는 등의 스트레스를 받는 상황하에서는 인간의 파킨슨 병의 표현형이 나타나게 되는데, 발표자는 인위적이지만 이러한 표현형의 발현을 이용한다면 신경퇴행성 질환의 치료방법을 연구하는데 이용할 수 있을 것으로 제안하였다.

ㆍSession 12. Novel Approaches to Mitochondrial Therapy

Consequences and therapeutic uses of mtDNA double-stand breaks in mammalian cells
- Carlos T. Moraes, Univ. of Miami, US

이미 질병과 연관된 미토콘드리아 DNA의 변이가 알려져 있다. 이러한 병리학적 변이를 가진 미토콘드리아 DNA는 heteroplasmy인 경우가 많으며, 이들 변이가 미토콘드리아의 기능 이상을 불러오는 일정 수준 이상으로 증가되었을 때 질병을 일으킨다. 따라서 위 연구진은 이러한 변이를 줄여 발병을 억제하거나 지연시키는 것을 목표로 연구를 진행하고 있다. 그 일환으로 mitoTALEN (designed mitochondrially targeted transcription activator-like effector nuclease)를 이용하여 발병 원인이 될 수 있는 변이를 가진 미토콘드리아 DNA를 제거할 수 있음을 검증하였다. 본 학회에서는 최근 Nature Medicine에 게재된 연구 결과를 발표하였는데, 이 mitoTALEN을 AAV9 바이러스에 탑재하여 주사하였을 때, 근육과 심장 세포에서 미토콘드리아 DNA의 변이가 감소하여 질병과 관련된 표현형이 회복됨을 보여주었다.

Ⅱ. 총평

이번 학회에서는 미토콘드리아의 진화, 연구의 역사, 구조, 기능, 관련 질환 등 방대한 분야에 대한 내용들이 발표되었고, 미국에서 진행되었기 때문에 아쉽게도 주로 북미와 유럽의 학자들이 많이 참여하였다. 미토콘드리아는 세포가 기능을 하는데 대단히 중요한 에너지를 만들어내는 소기관이며, 이미 많은 신경퇴행성질환에서 미토콘드리아 기능의 이상이 발병의 원인 또는 현상으로서 밝혀져 있다. 그럼에도 불구하고 자체 유전체와 발현 기전을 독자적으로 가지고 기능을 할 수 있는 미토콘드리아의 구조적 특징 때문인지 다른 세포에서의 신호 전달 체계 연구만큼 집중적인 연구와 투자가 이루어지지 않는 실정으로 보인다. 하지만, 본 학회에 다수의 세계적 제약사와 스타트업 제약 기업들이 참가하여 질환 관련 연구 결과에 큰 흥미를 보이고 있는 장면을 볼 때, 미토콘드리아가 각종 질병의 타겟으로서 효용 가치는 여전히 높으며, 다방면의 연구가 필요하다고 사료된다.

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최소연(2018). CSHL meetings and conferences (The evolving concept of mitochondria) 참석 후기. BRIC View 2018-C18. Available from http://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=3129 (Dec 13, 2018)
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