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종양 면역억제환경을 극복하기 위한 면역항암제 병용요법 연구동향
종양 면역억제환경을 극복하기 위한 면역항암제 병용요법 연구동향 저자 정의경 (제이더블유크레아젠 (주) )
등록일 2018.12.27
자료번호 BRIC VIEW 2018-T39
조회 3669  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
최근 암 치료분야는 암 자체를 공격하는 항암 화학요법과 표적항암제에서 체내 면역계를 활성화하여 암 공격을 유도하는 면역항암제로 패러다임이 변하고 있다. 그 중 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitor, ICI)가 우수하고 지속적인 임상 효능을 보이며 주목 받고 있다. 그러나 동일한 치료제에 대해 일부 환자나 암종에서만 효능을 보이고 내성이 발생하는 등 여전히 한계점이 존재한다. 이에 따라 면역항암제 효능에 영향을 미치는 종양미세환경(tumor microenvironment, TME) 요인과 암의 면역회피 기전에 대한 활발한 연구가 진행되고 있다. 본 동향리포트에서는 ICI에 초점을 맞춰, 면역항암제 효능과 관련된 TME의 면역표현형, 항암 면역작용이 나타나는 일련의 과정인 암-면역 주기(cancer immune cycle) 및 암의 면역 회피 기전, 그리고 이를 극복하기 위한 최근 병용요법(combination therapy) 연구동향에 대해 알아보고자 한다.
키워드: tumor microenvironment, cancer-immune cycle, tumor infiltrating lymphocytes, immune checkpoint inhibitor, combination therapy, immune evasion
분야: Biotechnology
목차

1. 서론
2. 본론
  2.1 종양과 TME 면역 특성의 상호연관성
     2.1.1 종양 유래 cytokine, chemokine이 TME 면역 특성에 미치는 영향
     2.1.2 종양 변이부담이 TME 면역 특성에 미치는 영향
  2.2 TME의 면역표현형 분류
  2.3 암-면역주기 및 면역회피 기전
     2.3.1 암-면역 주기(cancer-immune cycle)
     2.3.2 Cold tumor에서의 암-면역 주기 회피 기전
     2.3.3 Hot tumor에서의 암-면역 주기 회피 기전
  2.4 면역항암제 병용요법 연구동향
3. 결론
4. 참고문헌


1. 서론

최근 암 치료분야는 단일 종양유전자(oncogene)나 특정 신호전달계 등을 타깃하는 치료제인 표적항암제에서 환자의 체내 면역계를 활성화하여 암을 치료하는 면역항암제로 패러다임이 변하고 있다. 면역항암제의 작용기전은 기존 화학요법, 표적항암제와는 접근법이 상당히 다르다. 면역항암제는 단일 종양유전자나 다른 비정상적인 특징을 타깃하는 것에 제한되지 않고 동적으로 작용하여 체내 항암면역반응을 활성화한다. 따라서, 정상 세포/조직과는 다른 종양의 다양한 비정상적인 특징들을 동시에 타깃할 수 있다.

이러한 접근법 중에서 최근 "면역 관문분자(immune checkpoint)"를 차단하는 항체 치료제가 우수하고 지속적인 치료 효과를 보이며 FDA 승인을 받았다. 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitor, ICI)는 T 세포 활성 및 기능을 억제하는 PD-1/PD-L1과 같은 주요 면역관문 분자의 수용체/리간드 간의 상호작용을 차단하는 작용을 한다. 일부 환자 및 암종에서 우수하고 지속적인 치료 효과를 보였으나, 상당수의 환자들에서는 치료 효과가 크지 않고 내성이 발생하는 등 여전히 한계점이 존재한다 [1-2].

다양한 요인들이 ICI 반응률에 영향을 미치는 것으로 알려지고 있다. 먼저, 종양 변이부담(tumor mutation burden)이 ICI에 대한 반응성과 관련이 있다. 주로 종양 변이부담이 높은 암종에서 ICI에 대한 치료 효과가 우수하였다. 종양 변이부담이 높으면 면역원성이 있는 신항원이 생성될 가능성이 증가하여 종양이 외래 항원으로 인지되기 쉽다. 즉, 많은 수의 신항원이 있는 종양은 T세포의 종양으로의 침투가 증가하는 등 효과적인 면역 반응을 이끌어 낼 가능성이 높기 때문에 ICI에 대한 효과가 좋은 것으로 분석되고 있다.

종양미세환경(tumor microenvironment, TME)의 특징 또한 ICI에 대한 반응성과 관련이 있다. 종양 세포는 고립되어 자라는 것이 아니라 복잡한 TME 내에 존재한다. TME는 다양한 면역 세포, 기질 세포, 세포외기질(extracellular matrix, ECM) 등으로 구성되어 있다. TME의 구성 요소들은 종양세포와 상호작용함으로써 종양세포는 TME를 조절하고 TME는 종양 형성(tumorigenesis)에 관여할 뿐만 아니라 치료 반응에 영향을 미친다. 여러 암종에서 TME 내 PD-L1의 발현 및 종양 침투 림프구(tumor-infiltrating lymphocytes, TIL)의 빈도는 항-PD-1/PD-L1에 대한 임상 반응과 상관 관계가 있음이 보고되고 있다. 또한 TME 내 다양한 면역억제 세포가 ICI에 대한 효능에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다: 조절 T 세포(regulatory T cell, Treg), 골수유래 억제세포(myeloid-derived suppressor cell, MDSC), 종양 관련 대식세포(tumor-associated macrophage, TAM), 암-연관 섬유아세포(cancer-associated fibroblast, CAF). 면역억제세포는 종양으로의 T 세포 침투를 제한할 뿐만 아니라, TIL의 증식과 생존을 감소시킴으로써 ICI에 대한 치료 효과를 저해한다 [3-5].

본 동양리포트에서는 ICI 반응률과 관련된 TME 면역표현형에 대해 알아보고 항암 면역작용이 나타나는 일련의 과정인 암-면역 주기(cancer immune cycle)와 암의 면역 회피(immune evasion) 기전, 그리고 이를 극복하기 위한 최근 병용요법(combination therapy) 연구동향을 살펴보고자 한다.

2. 본론

2.1 종양과 TME 면역 특성의 상호연관성

최근 종양에서 방출된 cytokine, chemokine, 종양유전자 및 종양 변이부담과 TME 내 면역세포 구성 간의 연관성을 보여주는 결과들이 보고되고 있다. 종양의 유전자형 및 표현형이 TME 내 면역세포 구성에 어떻게 영향을 미치는지는 아직 정확하게 밝혀지지 않았다. 하지만 이러한 연구는 치료 효과에 영향을 미치는 TME에 대한 이해를 높이는데 기여할 수 있을 것으로 기대된다. 먼저 종양유전자, 종양 변이부담 및 특정 종양 유형이 TME 내 면역세포 구성에 미치는 영향에 대해 살펴보자.

2.1.1 종양 유래 cytokine, chemokine이 TME 면역 특성에 미치는 영향

종양은 항암 면역작용을 억제하고 종양형성을 유도하는 환경을 구축함으로써 항암 면역작용을 회피하고 스스로의 성장을 촉진한다. 이러한 면역억제 환경을 구축하는 데 있어서 중요한 요소로, 종양유전자와 비정상적인 신호전달계의 활성화를 통한 cytokine과 chemokine의 생성이 보고되고 있다. 종양유전자에 의한 cytokine 생성은 면역세포, 특히 골수성 세포의 이동과 표현형에 중요하다. 예를 들어, 흑색종에서 BRAFV600E (MAPK 신호전달계 구성원인 BRAF의 발암 변이형)와 STAT3(암 유발 신호전달과 관련 있는 전사 조절자)는 지속적인 WNT/β-catenin 신호전달계의 활성을 유도하여 CCL4 [CD103+ 수지상세포(dendritic cell, DC)의 이동에 중요한 chemokine] 생성을 감소시킨다. 또한, BRAFV600E는 IL-10, IL-1α와 같은 인자의 생성을 촉진하여 각각 면역관용 DC (tolerogenic DC)와 CAF를 유도한다. 또 다른 예로, 췌장암에서 암 유발을 촉진하는 KRASG12D는 GM-CSF의 분비를 유도하여, 면역을 억제하는 CD11b+ 골수성 세포를 증가시킨다 [6-11].

2.1.2 종양 변이부담이 TME 면역 특성에 미치는 영향

종양 유래 cytokine, chemokine뿐만 아니라, 종양세포의 전체적인 변이 양상이 종양 면역원성에 직접적으로 반영되어 TME로의 면역세포 침투 정도와 표현형에 영향을 미친다. 예를 들어, 대장암은 유전자 분류에 따라 4가지 하위 유형(consensus molecular subtype1-4, CMS1-4)으로 분류된다. CMS1은 불일치 복구 과정(mismatch repair, MMR)이 결핍된 유형으로 미소부수체 불안정성(microsatellite instability, MSI)이나 과변이(hypermutation)가 발생한다. CMS1 대장암은 신항원이 풍부하여, CTL이 종양 내로 깊이 침투되어 CTL에 의한 항암면역반응이 관찰된다. 그러나 면역억제세포 및 암 촉진 cytokine, 면역관문 분자(CTLA-4, PD-1, PD-L1, 등)의 발현 등으로 인해 이러한 항암면역 반응이 억제되어 있다. CMS1 유형의 종양을 가진 환자는 일반적으로 CMS2-4 유형에 비해 ICI에 대한 반응성이 높다. 즉, 변이부담이 높거나 TIL이 많은 암종은 면역관용이 깨지면 항암 작용을 나타낼 가능성이 높다 [12-15].

CMS2, CMS3 대장암은 미소부수체 안정성과 비과변이(nonhypermutation)를 보이는 유형으로 면역 반응이 낮으며 일반적으로 ICI에 대한 반응성이 낮다. CMS4 대장암은 이동성이 높은 중간엽(mesenchymal) 표현형을 나타내는 유형으로 일반적으로 예후가 좋지 않다. T 보조 17 세포(T helper 17 cell, Th17), TGF-β 신호경로, 단핵구/대식세포계 관련 인자와 같은 암 촉진 유전자 발현이 높으며, CMS4에서의 항암면역 반응은 이러한 인자들의 면역억제 작용에 의해 저해되어 있다. 대장암 CMS2-4 유형은 조직학적, 면역학적 특징에는 차이가 있지만 CMS1에 비해 종양 조직 내로의 림프구 침투가 적은 cold tumor로 분류된다. CMS2-4는 항원 다양성이 낮고 TIL 수가 적어 ICI에 대한 반응이 낮은 것으로 분석되고 있다 [12-15].

2.2 TME의 면역표현형 분류

종양 조직 내로의 면역세포 침투 정도에 따라 TME의 면역표현형을 분류할 수 있다. 치료받기 이전의 환자 종양 조직을 분석하여, ICI에 대한 반응률과 관련된 3가지 TME 표현형을 확인하였다. 첫번째 표현형은 면역-침투(immune-inflamed) 표현형으로 면역활성화 측면에서 ‘hot tumor’로 명명된다. PD-1을 발현하는 세포독성 림프구(cytotoxic T lymphocyte, CTL) 및 골수성세포와 단핵구(monocyte)가 종양조직으로 많이 침투하여 PD-L1(PD-1 리간드)을 발현하는 종양세포 근처에 함께 존재하는 것이 특징이다. 또한 많은 염증성(proinflammatory) cytokine들이 면역-침투 종양조직에서 확인되는데 이는 기존에는 항암 면역반응이 존재했으나 TME 내 면역 억제 작용에 의해 저해되었을 것임을 보여준다. 이러한 면역-침투 표현형을 가진 환자에서는 대부분 항-PD-L1/PD-1 치료에 대한 반응성을 보인다 [2, 16].

면역-침투 표현형의 하위그룹으로 분류되는 3차 림프구 구조(tertiary lymphoid structures, TLS) TME는 림프절과 유사하게 림프구가 모여있는 특징을 가진다. 세포 구성이 미접촉(naïve)/활성화 T 세포, Treg, B 세포를 포함한 다양한 림프구와 DC로 이루어져 있다. TLS는 일반적으로 종양의 침윤성 경계(invasive margin)와 기질에 존재하며 자가 종양 백신을 투여한 후와 같이 면역계를 강화했을 때, 림프구가 모여서 활성화되는 장소가 된다. 따라서, TLS는 일반적으로 예후가 좋은 것으로 알려져 있다 [17-18].

두번째 표현형은 면역-배제(immune-excluded) 표현형으로 TME에 면역세포가 풍부하게 존재하지만 전체적으로 퍼져 있지 않은 특징을 가진다. 면역-배제 TME는 대장암, 흑생종, 췌장암과 같은 상피세포암에서 확인된다. CTL이 침윤성 경계나 섬유조직에 ‘붙잡힌’ 상태로 종양의 경계를 따라 존재하기 때문에 상대적으로 종양의 중심에는 없고 주로 기질에 존재한다. 항-PD-L1/PD-1 치료에 의해 기질에 있는 T 세포가 활성화/증식 되더라도 종양으로 침투되지 않으므로 임상 반응이 없는 것이 특징이다 [2, 16].

세번째 표현형은 종양 조직이나 기질 모두에 T 세포가 없는 면역-결핍(immune-desert) 표현형이다. 일반적으로 면역-비침투성(non-inflamed) TME 특징을 나타내며 골수성 세포는 존재할 수 있지만 CTL이 거의 혹은 전혀 존재하지 않는다. 이러한 경우, 대부분 항-PD-L1/PD-1 치료에 반응하지 않는다. 기존에 항암면역반응도 존재하지 않았음을 보여주므로 종양 특이적인 T 세포의 생성이 이 표현형의 속도결정단계가 된다. 면역-결핍 표현형과 면역-배제 표현형은 둘 다 면역-비침투성 종양, 혹은 ‘cold tumor’로 분류된다 [2, 16].

이러한 TME 면역표현형 분류는 어떻게 면역세포의 구성과 활성상태(활성화 또는 억제)가 전체 생존기간(overall survival, OS) 및 치료 반응성에 영향을 미치는지에 대한 첫번째 지표가 된다. 다음으로, 항암 면역작용에 대한 암의 면역회피 기전을 TME 면역표현형에 따라 나누어 살펴보고 이를 극복하고 ICI 효능을 높이기 위한 최근 병용요법 동향을 알아보자.

2.3 암-면역주기 및 면역회피 기전

2.3.1 암-면역 주기(cancer-immune cycle)

항암 면역작용이 효과적으로 암세포를 죽이기 위해서는 일련의 단계들이 반복적으로 진행되고 증폭되어야 한다. 이러한 단계를 암-면역 주기라고 하며 7단계로 나누어 볼 수 있다 (그림 1).

첫번째 단계에서는 종양형성 과정에서 생성된 신항원이 죽은 암세포로부터 방출되고 DC가 이를 획득하여 가장 가까운 림프절(draining lymph node, DLN)로 이동한다(1단계). DC는 획득한 항원을 세포 내에서 처리하여 MHCI와 MHCII 분자를 통해 T세포에 제시하고 (2단계), 이를 통해 항원을 감작하여 효과 T 세포(effector T cell, Teff)를 활성화한다(T 세포 감작/활성화; 3단계) [16, 19-22].

DLN에서 항원 감작된 암 특이적인 T 세포는 종양으로의 이동과 침투에 필요한 세포부착 인자 (cell adhesion molecule)와 chemokine 수용체를 발현한다. 그리고 DLN을 나가 혈액을 따라 종양 조직 쪽으로 이동한다(4단계). 종양으로 침투하고 (5단계), 암세포가 제시한 MHCI-항원복합체를 T세포 수용체(T cell receptor, TCR)를 통해 특이적으로 인지하여 결합함으로써 (6단계) 표적 암세포를 죽인다 (7단계). CD8+ T 세포가 암세포를 죽이는 2가지 기전 즉, perforin과 granzyme에 의해 매개되는 과립-세포외유출(granule-exocytosis) 기전과 FasL:Fas와 같은 세포사멸 수용체-리간드 간의 상호작용을 통해 타겟 세포를 죽인다. 암세포가 죽으면서 추가적인 암항원이 방출되면서 (1단계) 다음 주기의 반응이 보다 증폭되게 된다 [19-22].

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그림 1. 암-면역 주기(cancer-immune cycle).

암환자의 경우, 이러한 단계들 중 적어도 하나에 결함이 발생하며 암-면역 주기가 제대로 작동하지 않는다. 암항원이 인지되지 않거나, 외래가 아닌 자가 항원으로 인지되며, Teff 보다는 Treg 반응이 유도될 수 있다. 또한 T 세포의 종양으로의 이동 및 침투가 억제되거나 TME 요소가 Teff에 의한 반응을 억제할 수 있다. 다음으로 이러한 암세포의 면역회피 기전을 hot tumor와 cold tumor로 나누어 살펴보자 [19-22].

2.3.2 Cold tumor에서의 암-면역 주기 회피 기전

암-면역 주기의 초기단계인 T 세포 감작 및 활성화(1~3단계)를 성공적으로 통과하고 T세포가 종양으로 침투(4~5단계)하는 것은 ‘hot tumor’ 유형의 필수 조건이다. 이러한 면역-침투 유형에서는 보통 ICI에 대한 반응성이 있다. 반면, 면역-비침투 표현형(‘cold tumor’)에서는 암-면역 주기의 초기 단계에 결함이 있으며 대부분 ICI에 반응하지 않는다. 따라서, T 세포의 항원 감작 및 종양으로의 이동을 ICI에 대한 반응성에 영향을 미치는 주요 단계로 가정할 수 있다.

1) 1단계 회피: 종양의 면역원성 감소

앞에서도 언급했듯이 종양의 변이부담은 ICI에 대한 반응성과 관련이 있다. 종양이 형성되는 동안 암 면역감시체계(immunosurveillance)는 강한 면역원성 신항원을 발현하는 암세포 클론을 제거할 것이다. 종양은 면역원성이 있는 항원을 없애거나 T 세포에 인지되지 않도록 암항원이 없는 암세포 클론을 유지함으로써 항암 면역 반응을 회피한다. 즉, 면역감시체계를 회피한 암세포 클론은 면역원성 항원을 적게 가지게 된다 [22-24].

2) 2단계 회피: DC 성숙화 억제

죽은 암세포에서 방출되는 adenosine triphosphate (ATP), high-mobility group box 1 (HMGB1)와 같은 damage-associated molecular pattern (DAMP)가 DC의 성숙화를 유도할 수 있다. 종양은 기능적으로 DAMP를 불활성화하여 DC 성숙화를 억제함으로써 암-면역 주기의 시작을 저해한다. 예를 들어, 종양에서 방출되는 산화된 HMGB1은 DC 성숙화 자극에 대한 활성이 없으며, ATP의 비활성 생성물인 adenosine monophosphate (AMP)와 adenosine은 DC 성숙화를 억제한다. 또한 IL-10, macrophage colony-stimulating factor (MCSF), vascular endothelial growth factor (VEGF), prostaglandin, transforming growth factor-β (TGF-β), IDO와 같은 다양한 종양 유래의 세포 기능 조절 인자들이 DC의 성숙화와 항원 제시 기능을 억제한다. 뿐만 아니라, Treg, MDSC와 같은 TME 내 면역 억제 세포가 DC 성숙화를 방해하는 억제 인자를 발현하여 DC의 MHC와 공동자극(costimulatory) 인자 발현을 감소시킴으로써 IL-12와 같은 염증성 cytokine 생성을 감소시키고 T 세포 증식에 필요한 영양소를 분해하여 궁극적으로는 T세포의 증식과 IFN-γ 생성 세포로의 분화를 억제한다 [21-22, 25-27].

3) 3단계 회피: T 세포 활성 억제

T 세포의 완전한 활성화(full activation)를 위해서는 항원 인식 외에도, 추가적으로 공동 자극 신호가 필요하다. DC와 T세포 사이의 공동 자극으로는 B7.1/B7.2:CD28, 4-1BBL:4-1BB, OX40L:OX40, CD70:CD27, GITRL:GITR이 있다. 이를 통해 T세포의 증식, 분화, 생존, 세포 독성 기능, 기억 형성, cytokine 생성이 촉진된다. 종양은 공동자극 인자와 MHC의 발현을 감소시켜 T세포에 필요한 공동자극을 제한함으로써 T세포의 활성을 억제한다. 공동자극 없이, TCR이 활성화될 경우, 칼슘/nuclear factor of activated T-cell (NFAT) 신호의 과도한 활성으로 인해 음성 조절 인자 발현이 유도되어 T 세포는 비반응성상태(unresponsiveness, T cell anergy)가 된다 [28-31].

4) 4~5단계 회피: T 세포 이동 및 침투 억제

T 세포는 활성화 과정에 IFN-γ에 반응하여 CXCR3와 같은 chemokine 수용체를 세포 표면에 발현한다. 4~5단계의 주요 회피 기전으로 암세포는 CXCL9, CXCL10, CXCL11와 같은 CXCR3 리간드의 발현을 감소시켜 CD8+ T 세포의 종양으로의 이동을 억제한다. 또는 CXCR3 리간드가 번역 후 변형(posttranslational modification)되거나 분해되어 조절되기도 한다. 잘려진 CXCR3 리간드의 일부는 수용체의 길항제(antagonist)로도 작용할 수 있다.

T 세포의 이동을 억제하는 또다른 기전으로 종양은 주변의 혈관을 변형 시킨다. 종양은 VEGF와 같은 신생혈관생성 인자를 생성하여 T 세포의 이동에 중요한 혈관내피 세포(endothelial cell, EC)의 부착인자 발현을 감소시킨다. 또한 면역억제 인자인 IL-10, prostaglandin E2를 생성하여 VEGF와 함께 Fas 리간드 발현을 유도함으로써 종양으로 침투한 CD8+ T 세포의 세포 죽음을 유도한다. 뿐만 아니라, 종양 EC의 endothelin-B 수용체 발현을 증가시켜 T 세포의 이동을 억제한다 [32-35].

CD8+ T 세포가 종양 조직 쪽으로 이동하더라도 종양의 중심으로 침투하지 못할 수 있다. 종양 주변의 면역억제성 백혈구와 CAF는 ECM 단백질을 생성하여 T 세포를 물리적으로 차단하거나 CXCL12와 같은 chemokine을 생성하여 T 세포의 종양으로의 이동을 저해한다. 실제로, 사람 폐종양 조직 분석 결과에서, 종양 기질에 섬유소나 콜라겐이 축적되어 T 세포와 종양세포의 접촉을 막고 있음을 확인하였다 [36-37].

2.3.3 Hot tumor에서의 암-면역 주기 회피 기전

암-면역 주기의 초기 5단계가 성공적으로 진행되면 면역-침투 TME가 형성된다. 암-면역 주기의 초기 단계와 유사하게 마지막 단계에서의 면역회피 기전 또한 TME에서 나타난다. 초기 단계에서와 동일한 면역억제 인자인 IL-10, VEGF, prostaglandins, TGF-β, adenosine, IDO가 T 세포의 항원 감작 과정 뿐만 아니라 T 세포의 세포독성 활성도 억제한다.

PD-L1:PD-1은 면역억제의 여러 원인들 중 하나일 뿐이기 때문에 면역-침투 TME에서도 ICI에 대한 반응성이 없는 경우가 있다. 또한 처음에는 반응이 있던 환자에서도, T 세포에 의한 공격에 반응하여 종양이 면역작용을 억제하면서 2차적인 면역 회피가 나타나기도 한다.

1) 6단계 회피: 면역세포에 의한 인지 억제

암세포는 T세포에 의한 인식을 피하는 기전으로 암세포 표면의 MHC-I을 제거하거나, 감소 또는 변형시킨다. 직접적으로 MHC-I 유전자나 단백질을 타깃하거나 간접적으로는 암세포 내의 peptide-MHC 처리 구성요소의 작용을 억제한다. 변이, 유전적 상실, 전사 억제 혹은 후생학적 유전자 발현 억제를 통해 항원, proteasome 구성요소, TAP1/TAP2, MHC-I, 또는 β2-microglobulin의 발현을 감소 시킨다. 최근 암 게놈 연구를 통해 인간 백혈구 항원(human leukocyte antigen, HLA)의 체세포 돌연변이에 의한 암세포 표면의 peptide–MHC-I 발현 감소가 면역 회피의 일반적인 기전임을 확인하였다 [38-39].

MHC-I 발현 감소를 통해 T 세포에 의한 암세포 인식은 회피하더라도 자연 살해(natural killer, NK) 세포는 세포 표면의 MHC-I 발현 정도를 인지하여 비정상적인 세포에 대한 면역 반응을 유발할 수 있다. 즉, 암세포의 MHC-I 발현 감소는 NK세포에 의한 면역 반응을 유발한다. 그러나 암세포는 NK 세포의 활성 수용체인 NKG2D에 대한 리간드를 방출하여 NK 세포에 의한 세포용해(cytolysis)를 회피한다 [40-41].

2) 7단계 회피: 면역관문 분자 발현

종양에 침투한 CD8+ T 세포는 PD-1 외에 추가적으로 B and T Lymphocyte Attenuator (BTLA), lymphocyte-activation gene 3 protein (LAG-3), T-cell immunoglobulin domain, mucin domain-3 (TIM-3), T-cell immunoglobulin and immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif domain (TIGIT)를 포함한 여러가지 공동억제(coinhibitory) 수용체를 동시에 발현할 수 있다. LAG-3, TIM-3, TIGIT와 같은 공동억제 수용체의 발현은 만성적인 TCR 신호에 의해 유도되는 T 세포의 기능장애를 더욱 악화시킨다. 다른 공동억제 수용체를 동시에 발현하며 T세포는 탈진 T 세포(exhausted T cell, Tex) 상태가 되어 ICI에 대해 반응하지 않게 된다 [42-46].

3) 7단계 회피: 면역억제 세포

TME 내 면역 억제세포는 면역회피의 또다른 중요한 기전이다. TME는 TAM이 종양형성을 촉진하는 M2형 대식세포로 분화되도록 유도하고, M2형 대식세포는 IL-12 대신 IL-10을 생성하여 CD8+ T 세포 반응을 억제한다. 또한 FcγR 의존적인 방식으로 PD-1+ CD8+ T 세포로부터 항 PD-1 항체를 제거하여 직접적으로 ICI 반응을 저해한다.

MDSC는 Teff 반응을 강력하게 억제하고 Treg를 유도할 수 있는 이질적인 세포들의 집합이다. MDSC는 arginase, inducible nitric oxide synthase (iNOS), TGF-β를 생성하여 면역반응을 억제한다. 특히 TGF-β는 perforin, granzyme과 같은 세포 독성 인자의 발현을 감소시켜 CTL과 NK 세포의 세포살상 기능을 억제한다.

TME의 또다른 면역 억제세포인 Treg는 그 수가 증가하면 CD8+ T세포 반응을 억제하여 종양 진행을 촉진하는 것으로 알려져 있다. Treg 빈도가 높으면 일반적으로 예후가 좋지 않다. 반면에, Treg가 결핍된 마우스 종양 모델에서는 강력한 항암 면역 반응이 관찰되며 이러한 결과는 Treg가 항암 면역작용 억제에 중요하게 작용함을 시사한다 [47-49].

골수성 세포와 다양한 암세포에서 발현되는 면역억제 효소인 IDO는 tryptophan 대사물질로부터 면역억제 작용을 하는 kynurenine를 형성한다. 이를 통해 Teff 기능은 강력하게 억제하는 반면에 Treg와 MDSC의 생성과 활성을 촉진하는 것으로 알려져 있다. 또다른 면역억제 효소인 arginase 1는 IDO 기전과 협력하여 DC의 기능을 억제한다. 그 외 다른 대사작용(예, glucose 소비, lactate 생성, cholesterol 대사) 및 염증 기전(예, cyclooxygenase-2/prostaglandin E2)도 암세포와 면역세포에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다 [50-53]. 다음으로, ICI에 대한 반응률을 높이기 위한 병용요법 연구동향을 암-면역 주기 단계별로 나누어 살펴보자.

2.4 면역항암제 병용요법 연구 동향

2011년, ipilimumab (항-CTLA4 항체)이 ICI 중 최초로 FDA 승인을 받았다. 이후 ICI의 한계점을극복하기 위한 전략으로 다른 치료제와의 병용 임상이 급증하고 있다. 현재 ICI와 병용요법으로 임상 중인 약물을 암-면역 주기에 영향을 미치는 단계에 따라 구분하였다 (표 1).

표 1. 암-면역 주기 단계별 ICI 병용약물
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항암화학요법, 방사선요법, 표적치료제는 종양세포의 면역유발 세포죽음(immunogenic cell death, ICD)을 촉진할 수 있다. ICD에 의해 암항원과 DAMP라고 알려진 "위험 신호"가 방출된다. Calreticulin, ATP, type I IFN, HMGB1과 같은 DAMP는 DC 표면의 수용체 [각각 CD91, P2RX7/P2RY2, IFNAR, toll-like receptor (TLR) 4]에 결합하여 DC를 활성화함으로써 항원 제시능을 강화하고 공동 자극 수용체 발현을 증가시키며 적응 면역반응을 유도할 수 있다 [54-56].

임상 연구를 통해, 실제로 항암 화학요법이 T세포 활성화와 종양으로의 침투를 촉진함으로써 ICI에 대한 종양의 민감도를 높일 수 있음을 확인하였다. 50명의 전이성 삼중 음성 유방암 환자(triple negative breast cancer, TNBC)를 대상으로 한 임상 2상에서 저농도 화학요법(2주 이상)을 투여한 후 항-PD-1 (nivolumab)을 투여한 결과, 객관적반응율(objective response rate, ORR)은 24%, 생존률은 80%로 기존의 항-PD-1 단독요법보다 우수한 임상 효능을 보였다. 독성도 허용 가능한 수준이었다. 또한 전이성 비소세포폐암(non-small cell lung cancer, NSCLC) 환자(n = 616)를 대상으로 한 임상 3상에서 pembrolizumab과 화학요법(cisplatin/carboplatin과 pemetrexed)의 병용은 화학요법 단독과 비교하여 부작용에는 영향을 주지 않고 임상효능(ORR = 48 vs. 19%)을 크게 향상시켰다. 흥미로운 점은, 종양의 PD-L1 발현 정도에 상관없이 PD-L1 음성 환자에서도 OS가 향상되었다. 이에 따라, 면역작용을 유발하는 저농도 화학요법과 ICI 병용의 시너지효과가 기대되고 있다 [57-58].

암백신(DC, peptide, 등), cytokine (IFN-α, GM-CSF, 등), 항원제시세포에 대한 agonist, 암살상 바이러스는 항원 제시 단계를 활성화 하기 위한 치료제로 사용 될 수 있다. 예를 들어, GM-CSF를 분비하는 암세포 백신인 GVAX는 체내에서 GM-CSF를 분비하여 DC를 끌어들이고 단핵세포로부터 DC로의 분화를 유도하며 DC의 성숙화 및 항원 제시를 강화하는 작용을 한다. 전이성 전립선암 환자를 대상으로 한 임상 I/II상에서 GVAX와 항-CTLA-4 (ipilimumab)를 병용한 결과, 25%의 환자에서 PSA가 ≥50% 감소되었으며 안전성을 확인하였다. 또한 전이성 흑색종을 대상으로 한 임상 2상에서 ipilimimumab과 재조합 GM-CSF (sagonostim)의 병용은 단독요법과 비교하여 OS를 38% 향상시키고 부작용을 감소시켰다. GM-CSF를 분비하도록 변형된 암살상 바이러스인 T-VEC (talimogene laherperepvec)은 흑색종 세포를 감염하여 직접적인 세포 죽음을 유도하고 항원이 방출되도록 함으로써 항암 면역반응을 유도할 수 있다. 절제 가능한 흑색종 환자를 대상으로 한 임상 3상에서 T-VEC은 16%의 시험군에서 지속적인 반응을 보이며 FDA 승인을 받았다. 또한 흑색종 환자를 대상으로 ipilimumab과 병용투여한 임상 Ib상에서, 50%의 반응률과 안전성을 확인하였으며, 현재 다른 종류의 ICI와 병용투여하는 임상이 진행되고 있다 [59- 60].

최초의 면역요법으로 알려진 IL-2는 1992년에 전이성 신장암 및 1998년에 전이성 흑색종에서 FDA 승인을 받은 이후 오랫동안 사용되어 왔다. 그러나 IL-2는 Teff와 Treg를 모두 활성화하는 이중적인 역할을 하고 체내 반감기가 짧으며 고용량의 IL-2는 심각한 부작용을 유발하는 등 한계점이 있었다. 이러한 점을 개선하기 위해 보다 낮은 용량에서 항암 효과를 보이고 치료 지속성을 높일 수 있는 IL-2 수용체 (IL-2R) agonist가 개발되고 있다. NKTR-214는 CD122 (IL-2Rβ)를 활성화하는 유전자 조작 cytokine으로 흑색종을 포함한 고형암 환자를 대상으로 nivolumab과 병용 투여하는 임상을 진행하였다. 흑색종 환자를 대상으로 한, 임상 1/2상에서는 85%의 ORR로 유망한 결과를 확인하였으나 임상 2상에서는 50%의 ORR을 확인하며 보다 신중하게 해석되어야 할 필요성이 제시되고 있다. 현재는 흑색종 환자를 대상으로 임상 3상을 진행하고 있으며 그 결과가 기대되고 있다 [61].

항-CTLA4와 T cell agonist(항-CD137, 항-OX40, 항-CD27, 등)는 T 세포를 활성화하는 치료제로 사용 될 수 있다. 항-CTLA4 (ipilimumab)와 항-PD-1 (nivolumab)을 병용한 임상 2상에서 항-CTLA4 단독에 비해 높은 반응률 (61% vs. 11%)과 22%의 완전 관해 (complete response, CR)를 확인하였다. CTLA4와 PD-1은 둘다 T 세포에 발현되지만 서로 보완적인 다른 기전으로 T 세포 기능을 억제하기 때문에 항-CTLA4와 항-PD-1의 병용은 시너지 효과를 나타낼 수 있다. 또한 임상 3상에서 PFS가 향상됨을 확인하였다(병용 11.2개월 vs. 항-CTLA4 단독 2.9개월 vs. 항-PD-1 단독 6.9개월). 그러나 치료와 관련된 심각한 자가면역 부작용 또한 증가하는 것으로 나타났다 (각각 55% vs. 27% vs. 16%). 그럼에도 이러한 결과는 2015년, 흑색종 치료에 대한 항-CTLA4 (ipilimumab)와 항-PD-1 (nivolumab)의 FDA 승인으로 이어졌다. 다른 새로운 ICI 또는 T 세포 agonist와의 병용은 항-CTLA4와 항-PD-1과의 병용 보다 부작용은 최소화하면서 임상 효능은 높일 것으로 기대되고 있다 [62].

T 세포의 종양으로의 이동과 침투를 높이기 위한 방법으로 VEGF 억제제, chemokine 조절제와 ICI 의 병용요법도 연구되고 있다. 앞에서도 언급했듯이, VEGF는 혈관내피 세포의 세포부착 인자 발현을 감소시켜 종양으로의 T세포 침투를 억제한다. 그러나 VEGF의 면역억제 기능은 훨씬 더 다양하다. 예를 들어, VEGF는 DC에 의한 항원 제시를 억제하고, Treg의 증식을 향상시키며, TIL의 PD-1 발현을 증가시킨다. 따라서, VEGF 발현이 높으면 ICI에 대한 치료 이후 예후가 나쁜 것으로 알려져 있다. 흑색종 환자를 대상으로 한, 항-VEGF (bevacizumab)와 항-CTLA-4 (ipilimumab)를 병용한 임상 1상에서 TIL이 증가하고 중간 생존기간이 25.1개월로 증가하는 것으로 나타났다. 항-PD-1/PD-L1과 항-VEGF의 시너지 효과를 확인하기 위한 임상도 진행 중이다 [63].

T 세포 치료제 (adoptive T cell therapy)는 환자의 종양 조직에서 분리한 TIL을 증폭하여 투여하는 TIL 치료제, 자가 유래 CD8+ T 세포를 체외에서 항원 감작 및 강화하여 투여하는 CTL 치료제와 특정 항원에 대한 TCR 또는 chimeric antigen receptor (CAR)을 발현하도록 유전자 조작한 TCR-T 또는 CAR-T 치료제 등을 포함한다. 특히, CD19-특이 CAR-T (Kymriah)는 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia, ALL)에서 83% 완전 관해를 보였다. 이에 Kymriah (Tisagenlecleucel, CTL019)가 CAR-T 치료제 최초로 FDA 승인을 받았으며, 이후 Yescarta (axicabtagene ciloleucel)가 비호지킨 림프종(NHL)에 대해 82% ORR, 54% CR을 보이며 FDA 승인을 받았다. 그러나 CAR-T 치료제는 고형암에서는 아직까지 인상적인 결과를 보여주지 못하고 있다. 종양으로의 T세포 침투가 어려울 뿐만 아니라, 면역 억제성 TME에서 활성을 잃으며 혈액암에서와는 달리 고형암에서는 제한적인 효능을 보이고 있다. 현재 T 세포 치료제와도 ICI와의 병용 연구가 이루어지고 있다. CTL 치료제와 항-CTLA-4의 병용은 전이성 흑색종 환자(NCT02027935)를 대상으로 임상 2상을 진행하고 있다 [57-58].

앞에서도 언급했듯이, 다양한 암세포는 IDO를 발현하여 Teff의 활성 및 생존에 중요한 tryptophan을 제거함으로써 항암 면역작용을 억제하고 면역억제 대사물을 생성하여 Treg 및 MDSC의 활성을 촉진한다. 진행성 흑색종 환자를 대상으로 한 임상 2상에서 항-PD-1(pembrolizumab)과 IDO 억제제(indoximod)의 병용은 허용 가능한 독성 수준이었으며 52%의 ORR을 나타냈다. 또 다른 IDO 억제제(epacadostat)와 항-PD-1(pembrolizumab)의 병용은 전이성 흑색종 환자를 대상으로 한 임상 I/II상에서 74%의 DCR, 53%의 ORR을 확인하였다. 그러나 아직 결과는 신중하게 해석되어야 할 필요성이 제시되며 향후 추가 연구 결과가 기대되고 있다 [64].

3. 결론

암-면역 주기의 단계들 중 적어도 하나의 결함에 의해 암이 발생할 수 있다. 면역항암제는 면역체계가 과도하게 활성화되어 스스로를 공격하는 자가면역을 유발하지 않는 선에서 이 결함을 치료하는 것을 목표로 한다. 암-면역 주기 전체를 개선하기 위한 접근 방법은 항암 면역반응을 활성화하더라도 정상 세포와 조직에 원하지 않는 손상을 줄 가능성이 있다. 그러므로, 속도제한 단계를 선택적으로 타깃하는 방법이 가장 효과적일 것이다. 많은 임상 결과를 통해 TME에 의한 면역억제가 일반적인 속도 제한 단계임을 확인하였다. 따라서, 암-면역주기와 TME의 면역 특성을 고려한 병용 전략이 필요할 것이다.

ICI에 대한 다양한 병용 접근법이 연구되고 있으나 현재까지 실제 임상에서 확인한 효능과 안전성은 제한적이었다. ICI 간의 병용 및 ICI와 T 세포 agonist와의 병용은 T세포 활성을 효과적으로 증폭하였다. 특히 항-CTLA-4와 항-PD-1을 병용한 임상에서 높은 반응률을 확인하였으며, 그 결과 이 조합은 2015년에 흑색종 치료제로 FDA 승인을 받았다. 그러나 이 치료법은 모든 환자에게 효과적이지는 않았으며 단독요법 대비 2배 이상의 높은 부작용을 수반했다. 또한 초기 임상에서 암살상 바이러스 혹은 IDO 억제제와 ICI의 병용이 효과적임을 확인하였지만, 이는 흑색종 이외의 종양 변이부담이 낮은 암종에서는 임상적 효능이 제한적이었다.

종양 변이부담이 낮은 암종에서는 흑색종과 같은 변이부담이 비교적 높은 암종과는 다른 병용 전략이 필요하다. ICI와는 다른 단계(암-면역 주기의 초기 단계)에 작용하는 약물과의 병용을 통해 cold tumor를 hot tumor로 전환함으로써 ICI에 대한 반응성을 개선할 수 있을 것이다. 실제로, 종양 변이부담이 낮은 암종에서 항원 방출을 유도하는 저농도 화학요법 또는 표적 치료제와 ICI를 병용하는 것은 T세포 활성화와 종양으로의 침투를 유도하고 치료 반응을 높였다. 또다른 전략으로 백신과 ICI의 병용이 유망할 수 있다. DC 백신 투여 후 PD-1/PD-L1를 처리한 glioblastoma 마우스 모델에서 생존기간이 2배로 증가하는 것으로 나타났다. 이러한 시너지 효과를 나타낸 기본적인 기전은 다음과 같다: 1) glioblastoma에는 TIL이 낮다 (cold tumor). 2) DC 백신은 종양으로의 T세포 침투를 가능하게 한다 (hot tumor로의 전환). 3) 이후 항 PD-1/PD-L1이 면역관문 분자에 의한 T 세포 기능저하를 저해하여 T 세포 항암 작용을 활성화한다. 즉, cold tumor에서는 hot tumor로 전환할 수 있는 약물과의 병용이 ICI에 대한 반응성을 개선할 수 있는 전략이 될 것이다.

마지막으로, 병용요법에서 나타나는 심각한 부작용 가능성과 병용에 따른 환자의 높은 비용을 감안할 때, 특정 환자에 대한 병용요법의 가능성을 평가할 수 있는 바이오마커가 필요하다. 면역항암제에 대한 효과는 사람마다 상당히 다르다. 그러한 반응의 다양성으로 인해 개인이 특정 치료에 어떻게 반응할지를 예측하기 위해서는 바이오마커의 발굴이 중요하다. 종양 변이부담과 PD-L1 발현과 같은 일부 방법은 이미 이러한 정보를 제공할 수 있으며 “면역-배제”, “면역-결핍”, “면역-침투”와 같은 TME의 면역표현형도 중요한 정보를 제공한다. 종양에 침투된 면역 정도를 나타내는 이러한 표현형은 이를 개선하는 합리적인 병용요법의 선택과 적절한 환자에게 처방되는데 도움을 줄 것이다. 특히 예측 바이오마커를 기반으로 한 개별화된 ICI 병용 접근법은 각 환자에게 최적의 치료 조합을 찾아내어 훨씬 더 높은 치료 잠재력을 가질 수 있을 것이다. 따라서, ICI와의 최적 병용요법을 찾기 위한 바이오마커를 발굴하는 것은 향후 우선순위 연구가 될 필요가 있을 것이다.

4. 참고문헌

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정의경(2018). 종양 면역억제환경을 극복하기 위한 면역항암제 병용요법 연구동향. BRIC View 2018-T39. Available from http://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=3128 (Dec 27, 2018)
* 자료열람안내 본 내용은 BRIC에서 추가적인 검증과정을 거친 정보가 아님을 밝힙니다. 내용 중 잘못된 사실 전달 또는 오역 등이 있을 시 BRIC으로 연락(member@ibric.org) 바랍니다.
 
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