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중추신경계(CNS)의 면역특권(immune privilege)에 대하여
중추신경계(CNS)의 면역특권(immune privilege)에 대하여 저자 이재원 (서울대학교)
등록일 2018.12.06
자료번호 BRIC VIEW 2018-R33
조회 679  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
중추신경계(CNS, central nervous system)의 면역감시(immune surveillance) 시스템에 대한 새로운 발견들이 나올 때마다, 중추신경계의 면역특권(immune privilege)에 대한 의문이 제기되었다. 최근 라이브 셀 이미징 기술(live cell imaging)에 의해 경뇌막(dura mater) 안에 림프관이 존재한다는 것이 다시 발견 되면서, 이 논의가 다시금 불붙고 있다. 중추신경계의 면역특권을 이해하려면 독특한 해부학적 구조를 이해해야 한다. 중추신경계는 내피(Endothelial), 상피(epithelial), 신경교세포(glial) 뇌 장벽에 의해 면역세포의 접근성이 완전히 다른 구역으로 형성되어 있다. 중추신경계에는 말초 림프절로 배출되는 독특한 림프 시스템(lymph drainage)이 있다. 본 리뷰에서는 면역세포의 이동과 림프액 배출에 관련된 분자 ·세포적 메커니즘에 대한 지식을 요약하고 설치류와 인간 중추신경계의 차이를 설명한다.
키워드: 중추신경계, 면역특권, 림프 시스템, 뇌 장벽
분야: Immunology
본 자료는 The movers and shapers in immune privilege of the CNS. Nature Immunology, 18 (2), pp. 123-131.의 논문을 한글로 번역, 요약한 자료입니다.

목차

1. 서론
2. 비세포성 ·세포성 뇌 장벽(Acellular and cellular brain barriers)
3. 신경면역체계의 구심성 경로(Afferent arm of the neuroimmune system)
4. 뇌 척수액(CSF)와 간질액(ISF)의 상호연결(Interconnection of CSF and ISF)
5. 신경면역체계의 원심성 경로(Efferent arm of the neuroimmune system)
6. 중추신경계 안으로의 면역세포 유입(Immune-cell entry into the CNS)
7. 생체 현미경을 통한 중개적 통찰(Intravital microscopy provides translational insights)
8. 결론과 전망(Conclusions and outlook)


1. 서론

“면역특권 부위(immune-privileged site)”라는 용어는 이식된 조직 절편에 대하여 거부반응이 일어나지 않는 기관을 말한다. 그러므로 중추신경계는 면역특권 부위이다. 왜냐하면, 조직 절편이 중추신경계의 실질조직(CNS parenchyma)에 이식되었을 때 문제없이 생존하기 때문이다. (기관을 구성하는 조직은 실질(parenchyma)과 간질(stroma)로 구분함. 실질은 기관의 중추적인 기능을 하는 조직을 의미하고, 간질은 기능은 하지 않지만, 조직을 보호하고 뼈대를 형성하는 조직을 말함.) 중추신경계 실질조직 안으로 직접 주입된 박테리아와 바이러스 항원은 전신 면역(systemic immune)에 의해 인식되지 않는다. 중추신경계 실질조직에는 강력한 선천면역 반응이 일어나지 않는다. 중추신경계 실질조직에 박테리아 산물 (PAMP, pathogen-associated molecular patterns)를 주입하거나, 세포사멸을 실험적으로 유도(DAMP, danger-associated molecular patterns) 하여도 전형적인 말초기관에 일어나는 면역반응처럼, 단핵구의 빠른 유입이 발생하지 않는다.

이런 현상의 관찰로 인해, 중추신경계 항원은 그 안에 고립되어 있고 면역 시스템이 보이지 않는다는 인식을 하게 되었다. 혈액-뇌 장벽(BBB, endothelial blood–brain barrier)은 면역 세포가 중추신경계로 들어가는 것을 막음으로써 원심성 면역 시스템(efferent arm of the immune system, 중추신경계로 들어가는 경로)가 저해된다고 생각되었다. 반대로, 전형적인 림프관이 없으므로 구심성 면역 시스템(afferent arm of the immune system, 중추신경계 밖 말초 림프조직으로 배출되는 경로)도 막혀 있다고 간주되었다.

그러나 여러 연구에서 중추신경계가 면역특권의 상태인가 하는 의문을 제기하였다. 신경염증(neuro-inflammation)이 없어도 활성화된 순환 T 세포(activated circulating T cells)는 BBB를 지나갈 수 있다는 보고가 있었고, 뇌 실질조직 대신 뇌실(cerebral ventricles)로 조직을 이식했을 때 이식 거부 반응이 일어난다는 연구, 뇌척수액(CSF, cerebrospinal fluid)은 깊은목림프절(deep cervical lymph nodes)로 빠져나온다는 보고가 있었다.

생체 내 이미징(in vivo imaging) 기술이 발달하면서, 중추신경계의 “역사적인 관점”을 폐기하자는 주장이 제기되었고 면역 특권에 관련된 “정설(dogma)”에 대해 다시 논의하게 되었다. 뇌 척수액(CSF)과 간질액(ISF, interstitial fluid) 사이의 교환 시스템의 재발견은 이런 주장에 힘을 실어 준다. 이것은 글림프 시스템(glymphatic system, glial과 lymphatic의 합성어)로 불리는데, 중추신경계 실질조직으로부터 뇌 척수액으로 빠져나오는 수용성 물질을 제거하는 수단으로 여겨진다. 비슷한 예로, 18세기에 처음 발견되었던 경뇌막(dura mater) 림프관이 재발견됨으로써, 간질액이 거미막아래(subarachnoid)의 뇌 척수액으로 흘러나가 림프기관으로 배출될 것이라는 가능성이 제기되었다.

중추신경계 면역특권을 이해하기 위해 해부학적 구조를 이해해야 하고, 특히 중추신경계 내에서 구역을 만드는 뇌 장벽의 위치와 기능에 대하여 살펴보아야 한다. 뇌 척수액이 빠져 나오는 뇌실(cerebral ventricles)과 거미막아래공간(subarachnoid space)은 말초 면역기관과 연결 되어 있으며, 제한적이지만 실질조직의 항원이 배출되는 곳이다. 이와는 반대로, 중추신경계 실질조직(CNS parenchyma)은 아교세포 경계(glia limitans)에 의해 둘러싸여 있어 면역세포가 안쪽으로 들어오지 못 하고, 미세아교세포(microglia)가 림프노드로 빠져나가지 못한다. 또한 중추신경계 실질조직에서는 항원들이 림프관을 통해 배출되는 것이 억제된다. 마지막으로 본 리뷰에서는 사람과 설치류의 CNS 해부학적 구조가 다를 가능성이 있음을 설명하고 어떻게 그 차이를 적절하게 해석할 수 있는지에 대하여 살펴볼 것이다.

2. 비세포성 ·세포성 뇌 장벽(Acellular and cellular brain barriers)

세 층으로 이루어진 뇌막이 중추신경계(CNS)를 감싸고 있는데, 이는 뇌척수액(CSF)과 중추신경계 사이의 표면쪽 장벽(superficial barriers)을 형성하고 있다(그림 1a). 1) 가장 바깥쪽 층은 경뇌막(dura mater)이다. 이것은 사람에서는 약 1mm 두께고 촘촘한 섬유질 조직으로 이루어져 있다. 경뇌막에 있는 동맥, 정맥, 림프관은 중추신경계(CNS)와는 연결되어 있지 않다. 경뇌막의 미세혈관은 구멍이 나 있고 혈관-뇌장벽(BBB)를 형성하지 않는다. 2) 거미막(arachnoid mater)은 200mm 두께로, 체액의 통과가 불가능하며 경외막 안쪽 면과 인접해 있다. 이것은 치밀이음부(tight junction)에 의해서 연결된 세포들이 경계면을 형성하고 있고, 유출 펌프(efflux pump)를 발현하고 있어 혈관-뇌 장벽(BBB)과 비슷하다. 거미막은 경외막과 거미막아래 공간(SAS, subarachnoid space) 사이에서 장벽을 형성한다. 그러므로 혈관-뇌척수액 장벽(BCSFB, blood-CSF barrier)이라 할 수 있다. 3) 연뇌막(pia mater) 층은 세포 하나 정도의 두께이고, CNS의 표면을 덮고 있다. 수용성 물질(solute)과 면역 세포는 통과하지만, 적혈구는 통과할 수 없다. 연뇌막은 거미막아래 공간(SAS)에서 동맥과 정맥을 감싸고 있다. 거미막아래 공간(SAS)은 연뇌막에 의해 CNS와 혈관주위공간(perivascular space)과 구분된다. CNS의 표면은 아교세포 경계(glia limitans)에 의해 덮혀져 있다. 아교세포 경계(glia limitans)는 단단히 결속된 성상세포의 돌기와 실질조직의 기저막으로 구성된다. 체액(fluid)과 분자량이 작은 탐침(tracer)은 자유롭게 아교세포 경계를 지나갈 수 있지만, T cell의 이동은 제한된다.

거미막아래 공간(SAS)으로부터 CNS 표면으로 들어가는 동맥은 연뇌막(pia mater)으로 둘러 싸여 있고, 연뇌막아래 공간(subpial space) 쪽으로 들어간다. 사람과 설치류의 대뇌 피질(cerebral cor-tex)에는 아교세포 경계와 연뇌막, 동맥 내벽이 매우 촘촘히 연결되어 있어 혈관주위 공간(perivascular spacer)이 없다. 성상세포 돌기가 부풀어 올라서 생긴 인위적인 공간이 혈관 주위의 공간으로 잘못 해석된 적이 있었으나, 전자 현미경으로 그러한 공간이 없음을 밝혀냈다(그림 1a). 그러나 기저핵(basal ganglia)과 백색질(white matter)에는 혈관주위 공간(perivascular space)이 존재한다. 정맥은 연뇌막(pia mater)으로 완전히 감싸있지 않고, 연수막 세포 (leptomeningeal cells)가 감싸고 있다(그림 1a).

혈관-뇌 장벽(BBB)은 혈액과 중추신경계 실질조직(CNS parenchyma) 사이에 장벽을 형성하고 있으며, 두 가지 주요한 요소로 구성되어 있다. BBB에서 수용성 물질은 특수화된 모세혈관 내피세포에 의해 흡수된다(그림 1b). 이 세포는 복잡한 치밀이음부(tight junctions)로 연결되어 있어 낮은 흡수능(pinocytotic activity)을 갖는다. 면역세포의 유입을 조절하는 BBB는 후모세관정맥(postcapillary venules)에 있다. 혈액에서 실질조직으로 도달하기 위해서, T 세포는 첫 번째로 혈관의 내피세포층을 통과하고 그 다음 아교세포 경계를 통과해야 한다(그림 1b).

면역세포와 수용성 물질은 맥락막총 간질(choroid plexuses stroma)을 통해서도 들어갈 수 있다. 맥락막총 상피(epithelium)에는 혈액-뇌척수액 장벽(BCSFB, blood-CSF barrier)이 있다(그림 1c). 이 장벽은 뇌 척수액 구성요소를 조절하고 뇌 척수액으로 빠져나오는 면역세포를 조절한다. 또한, 면역세포는 정맥 벽을 통과하여(extravasation), 거미막아래 공간(SAS)으로 바로 들어갈 수 있다. 그러므로 뇌실(ventricular)과 거미막아래 공간(SAS)은 면역특권을 나타내지 않는다고 말할 수 있다. 요약하면, 면역 세포가 중추신경계로 들어갈 수 있는 주요 장벽은 1) 혈관의 내피층(vascular en-dothelium), 2) 맥락막총 상피(choroid plexus epithelium), 중추신경계의 표면과 혈관을 둘러싸고 있는 3) 아교세포 경계(glia limitans)이다.

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그림 1. 비세포성 ·세포성 뇌 장벽.

3. 신경면역체계의 구심성 경로(Afferent arm of the neuroimmune system)

대부분의 기관에서 림프관은 면역 체계의 구심성 경로(몸의 중심으로 나가는 경로)로써 아주 중요한 역할을 한다. 림프관은 체액의 항상성을 유지하고, 항원과 항원제시세포(APC, anti-gen-presenting cell)가 림프절로 이동하는 경로로써 작용한다. 중추신경계 실질조직에는 일반적인 림프관이 존재하지 않는다. BBB가 수용성 물질(solute)이 유입되는 것을 조절하지만, 항상성과 효과적인 구심성 경로를 유지할 필요성이 있다.

중추신경계와 관련 세포외 체액에는 두 가지 종류가 있다(그림 2a). : 1) 뇌실과 거미막아래 공간(SAS)에 있는 뇌 척수액(CSF), 2) 중추신경계 실질조직에 있는 간질액(ISF). 두 체액은 목 림프노드(cervical lymph node)와 허리 림프노드(lumbar lymph node)로 빠져 나간다. 두 경로로 나가는 경로는 서로 분리되어 있다. 뇌 척수액(CSF)은 사상판(cribriform plate) 림프관과 경외막(dura mater) 림프관을 통해 빠져나간다. 이 경로로 면역세포의 이동을 추적할 수 있다. 반대로, 중추신경계 실질조직에서 나온 간질액(ISF)은 대뇌 모세혈관과 동맥 벽에 있는 100-150nm 두께의 기저막을 따라서 림프절로 빠져나간다. 대뇌반구로부터 빠져나온 간질액(ISF)의 15%는 뇌 척수액(CSF)으로 새어나온다. 면역세포가 뇌척수액(CSF)을 통해 이동한다는 연구결과는 있지만, 중추신경계 실질조직으로부터 림프절로 직접 이동한다는 증거는 아직 발견되지 않았다.

뇌 척수액(CSF)은 맥락막총(choroid plexuses)에서 생산되어 두개골·척수 거미막아래 공간(SAS)으로 순환한다. CSF는 SAS에서 두 가지 경로를 통해 배출된다. 1) 거미막융모(arachnoid villi)와 거미막과립(granulations)를 통해서 정맥동(venous sinuses)의 혈관내로 빠져나거나, 2) 코 림프관(nasal lymphatic)과 경외막 림프관(dural lymphatic)을 통해 빠져나간다. CSF는 거미막아래 공간(SAS)에서 나와서, 벌집뼈(ethmoid bone)의 사상판(cribriform plate)을 지나 코 점막 림프관으로 합류된다. 이 경로를 통한 CSF의 배출은 대개 깊은목림프절(deep cervical lymph node)로 빠져나가고, CD4+ T 세포, 단핵구, 수지상세포가 이동할 수 있다. 경외막 림프관(dural lymphatics)을 통한 CSF 배출은 주로 두개저(base of the skull)에서 발생한다. 뇌와 척추 신경뿌리도 림프 배출의 경로로 작용한다. CSF 공간이 면역적으로 성숙하고 빠른 염증반응을 보이는 이유 중 하나는 APC가 CSF에서 림프절로 직접적으로 배출될 수 있기 때문이다. 이것은 중추신경계 실질조직이 가진 면역특권과 명확하게 구분된다.

CSF가 림프관으로 빠져나가는 것과는 대조적으로, ISF와 수용성 물질(solute)은 모세혈관과 동맥 벽 안쪽 혈관주위 경로(intramural perivascular pathway)으로 배출된다(그림 2a,b). ISF는 특히 백색질(white matter)에 부종이 있을 때, 뇌실주위 백색질(periventricular white matter)로부터 뇌실 CSF(ventricular CSF)로 바로 빠져나간다(그림 2a). 혈관 벽 안쪽 혈관주위 경로로 빠진다는 증거는 방사능 탐침과 형광 탐침을 이용한 실험과 대뇌 아밀로이드혈관증(cerebral amyloid angiopathy)에서 관찰되었다. 마우스 뇌 회색질에 주입된 형광 탐침(0.5ml이하)은 5-30분 내로 뇌에서 빠르게 빠져나간다. 모세혈관 벽의 기저막으로 나와 동맥 ·세동맥 중간막(tunica media)의 평활근에 둘러싸인 기저막을 따라서 빠져 나간다(그림 2b). 그 후 거미막아래 공간(SAS) 동맥 벽을 따라서 깊은목림프절로 흘러나간다. 탐침이 혈관주위 경로(intratumal perivascular pathway)로 빠져나오는 동안, 평활근과 혈관주변의 대식세포에 의해 흡수된다. 이런 경로를 통해 중추신경계 실질조직으로부터 나오는 항원이 연뇌막 대식세포(leptomeningeal macrophages)로 전달된다. ISF가 혈관주변으로 배출되는 경로는 150kD 크기의 분자까지 통과 가능하고 직경은 0.2-1mm가지 가능하다. 면역복합체(immune complex)를 형성하여 침전된 단백질처럼, 더 큰 분자는 안에 갇히고 배출 경로(drainage)를 손상시킨다. 노화로 인해 배출 경로에 손상이 발생하기도 하고, 혈관 맥박(vascular pulsations)이 감소하거나 동맥의 신경이 손상되었을 때 발생한다. 이런 관찰 결과로 볼 때, ISF의 혈관주변 경로(intratumal perivascular pathway)로 배출되는 원동력은 동맥의 박동과 관련이 있다는 것을 알 수 있다. 이 가설은 아직 검증 중이지만, 수학적 모델링(mathematical modeling)에 의해 혈관 벽 판막 작용과 관련된 메커니즘이 증명되고 있다.

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그림 2. 중추신경계의 림프 배출(lymphatic drainage).

노화로 인한 혈관주위 배출경로(intratumal perivascular pathway)가 손상되는 현상은 특히 사람에서 뚜렷하게 나타난다. 뇌에서 유래된 β-아밀로이드(Aβ) 펩티드는 마우스와 사람 뇌에서 자연적인 탐침으로 작용한다. Aβ 펩티드는 나이가 들어갈수록 모세혈관의 기저막과 대뇌 동맥 ·세동맥 중간막에 축적된다. 라미닌 같은 기저막 단백질에 Aβ가 결합하여 혈관 벽에 축적되기도 한다. 방사능탐침을 주입한 실험결과와 마찬가지로, Aβ는 목림프절 근처 두개골 내의 혈관 벽까지만 발견이 된다. (목에 있는 경동맥 벽에서는 발견되지 않는다.) 이런 결과는 ISF가 중추신경계 실질조직에서 혈관주변 경로(intratumal perivascular pathway)를 통해 목림프절로 직접 빠져나간다는 가설을 지지한다.

요약하자면, 수용성 항원은 뇌 척수액(CSF)과 함께, 거미막아래 공간(SAS)에서 림프절(코 또는 경뇌막 림프관을 통해)로 빠져나간다. 이런 경로는 또한 면역세포의 이동을 가능하게 한다. 반대로 간질액(ISF)은 중추신경계 실질조직에서 나와 모세혈관 ·동맥의 기저막을 따라서 림프절로 빠져나간다. 혈관주위 경로(intratumal perivascular pathway)는 너무 좁아서 면역세포가 직접적으로 이동할 수 없다. 이런 이유가 중추신경계 실질조직을 면역특권으로 만드는 주요 요인 중 하나일 것이다.

4. 뇌 척수액(CSF)와 간질액(ISF)의 상호연결(Interconnection of CSF and ISF)

ISF와 CSF는 서로 다른 경로를 통해 림프절로 배출되지만, 둘 사이는 서로 평형을 유지하며 상호연결 되어 있다. CSF 안으로 주입된 탐침은 아교세포 경계를 통과함으로써 ISF와 섞인다. 게다가, 탐침은 동맥의 바깥쪽 면을 따라서 뇌를 투과하고, 혈관 주변의 아교세포 경계를 통해 중추신경계 실질조직으로 들어간다. 이런 과정을 원래는 “대류성 탐침 유입(convective tracer influx)”이라고 불렸지만, 이제 “글림프 시스템(glymphatic system, glial과 lymphatic의 합성어)”으로 수정되어야 한다. 왜냐하면 탐침이 아교세포 경계(glia limitans)의 성상세포 돌기에 있는 수분통로 아쿠아포린-4(water channel aquaporin-4)에 의해서 CSF로부터 중추신경계 실질조직으로 유입되고, CSF-ISF 혼합액은 대부분 국소 림프절로 빠져나가기 때문이다. CSF에서 나와 ISF로 나간 탐침은 거미막아래 공간(SAS)으로 되돌아 나오거나 정맥 벽을 따라서 빠져나온다(그림 2a).

그러나 항원이 중추신경계 실질조직에서 국소 림프절로 배출될 때 글림프 시스템(glymphatic sys-tem)이 얼마나 기여하는지는 아직 불분명하다. 많은 연구 결과에서 글림프 시스템의 원동력이 되는, 혈관주변 공간의 많은 양의 체액(water flow)이 과연 실제로 존재하는지에 대하여 의문을 제기한다. 중추신경계 실질조직에서 뇌 척수액으로 나온 찌꺼기를 효과적으로 제거하기 위해서는 뇌 척수액으로 중추신경계 실질조직 항원이 배출되어 국소 림프절로 빠져나갈 것이다. 이것은 중추신경계 실질조직의 면역특권 특성과 반하므로, 많은 연구자들이 글림프 시스템의 개념에 대하여 이의를 제기하고 있다.

5. 신경면역체계의 원심성 경로(Efferent arm of the neuroimmune system)

중추신경계에서 말초 림프 절까지 배출되는 경로가 알려졌지만, 중추신경계의 면역반응은 말초기관의 면역반응과 그 특징이 다르다. 수명이 긴 독특한 APC가 CNS의 면역특권을 형성하는 데 역할을 한다. 중추신경계 실질조직 미세아교세포(microglia)는 난황낭(yolk sac)의 조혈모전구체(hematopoietic precursor)에서 분화하였다. 혈관주위 공간과 거미막아래 공간에서 살고 있는 수명이 긴 대식세포는 배아발생기의 조혈모전구체에서 발생하였다. 낮은 회전율(turnover)을 갖는 이런 세포들은 림프절로 거의 이동하지 않는다. 반면에 말초 조직에서 활성화된 수지상세포(Dendritic cell)은 림프관을 통해 림프절로 이동한다. 피부나 창자의 수지상세포는 항원을 제시하는 과정에서 주변으로부터 나온 신호를 처리한다. 예를 들면, 비타민 D와 A는 작동 T 세포 (effector T cell)에서 각각 부착 분자(adhesion molecules)와 케모카인 수용체(chemokine receptors)를 독특한 조합으로 발현시켜 조직-특이적으로 이동할 수 있게 한다. 중추신경계 특이적으로 이동하는 T 세포는 많이 알려지지 않았지만, 목림프절에 있는 중추신경계 특이적인 T 세포는 직접적으로 신경염증을 유발한다는 것이 다발경화증의 동물모델(EAE, experi-mental autoimmune encephalomyelitis)에서 관찰되었다. 이 모델에서 중추신경계와 연결된 림프절을 제거하면 대뇌반구와 척수의 염증 정도가 감소한다는 것이 관찰되었다. 이런 실험은 조직-특이적인 신호가 있다는 것을 뒷받침한다. EAE 모델을 사용한 다른 연구팀은 중추신경계로 들어갈 수 있는 자가공격성 T 세포(autoaggressive T cell)는 창자의 상재미생물총(microbiota)에 의해 영향을 받거나 폐에서 ‘자격을 받는다(licensed)‘고 주장한다. 중추신경계로 이동하는 특별한 T 세포가 있는지, 있다면 어디서 그 자격을 부여 받는지에 대해서 아직 더 많은 연구가 필요하다.

6. 중추신경계 안으로의 면역세포 유입(Immune-cell entry into the CNS)

중추신경계 실질조직에는 조직에 상주하는(tissue-resident) T 세포나 B 세포는 없지만, 건강한 사람의 뇌 척수액(CSF)에서는 관찰된다. 활액(synovial fluid) 같은 다른 체액과 비교해보면, CSF의 면역세포의 숫자는 굉장히 적고, 세포 구성이 독특하다. 선천 면역세포는 적고, 작동 세포(effector cell), 작동 기억 T 세포(effector memory), 중심 기억 T 세포(central memory T cell)의 비율은 매우 높다. 마우스 실험에서도 이 사실과 일치하는 결과가 있다. 신경 염증이 없으면 면역세포 통과가 거의 일어나지 않고, 통과하는 세포는 활성화된 CD4+, CD8+ T세포만 제한된다. 뇌 염증을 일으키는(Encephalitogenic) CD4+ T 세포는 다른 경로를 통하여 중추신경계로 들어간다. 이 세포들은 연뇌막아래 소정맥(subpial venule)이나 거미막아래 정맥(subarachnoid vein)을 통과하여, 각각 연뇌막아래 공간(subpial space)이나 거미막아래 공간(SAS)으로 건너갈 수 있다. 혹은, 이 세포들은 척추 연뇌막아래 소정맥을 지나서 혈관주변 공간(perivascular space)으로 가거나, 맥락막총(choroid plexus)을 지나 연수막 공간(leptomeningeal space)에 도달하기도 한다. CXCL12 케모카인은 혈관주변 공간(perivascular space)이나 뇌 척수액-배출 공간(CSF-drained space)으로 활성화된 T 세포를 모이게 하는 것으로 보인다.

활성화된 CD4+ T 세포는 항원 특이성과 관계없이 혈관-뇌 장벽(BBB)을 지난다. 그러나 이 세포들이 내재 항원(cognate antigen)을 인식하지 못하면, 아교세포 경계(glia limitans)를 건너가지 못하고 세포사멸(apoptosis) 된다. 혈관주변 혹은 연수막에 있는 APC를 통한 내재항원 인식은 세포 활성화에 필수적이다. 세포가 활성화 된 후, 전-염증성(pro-inflammatory) 사이토카인이 분비되면 BBB 장벽의 특성이 변화하게 된다. 면역세포를 불러오는 물질을 더 많이 분비한다. TNF(tumor necrosis factor)가 혈관주변과 연수막 공간에 분비되면, 모여든 골수세포(myeloid cell)에서 효소 MMP-9과 MMP-2 (metalloproteinases)의 생산이 촉진된다. 이 효소는 성상세포 돌기 막에 있는 디스트로글리칸(dystroglycan)을 선택적으로 절단하고, 면역 세포들이 아교세포 경계를 건너 중추신경계로 침투할 수 있게 한다.

사람에서 EAE의 임상적 증상은 면역세포가 중추신경계 안쪽으로 들어가면서 시작된다. 이것은 면역세포가 중추신경계의 항상성을 유지한다는 사실과 배치된다. 맥락막총(choroid plexus)은 중추신경계의 면역체계에 기여한다. 혈액-뇌척수액 장벽(BCSFB)을 형성하는 맥락막총 상피세포는 세포-부착 분자 ICAM-1, VCAM-1를 발현하는데, 면역세포들이 BCSFB를 통과해 중추신경계로 들어오는 데 이용된다고 알려졌다. 그러나 ICAM-1과 VCAM-1은 맥락막총의 선단면쪽(apical sur-face)에만 분포하기 때문에 맥락막총 간질(stroma)에서는 면역세포에게 노출되지 않는다. 맥락막총 상피에서 발현되는 케모카인 CCL20과 세포표면의 프로테오글리칸 신데칸-1(proteoglycan syndecan-1)은 CCR6+IL-17을 발현하는 도움 T세포(TH17세포)가 맥락막총을 통해 중추신경계로 이동하는 것을 도와준다. 그러나, 맥락막총 간질에서 중추신경계로 면역세포를 이동하게 하는 정확한 신호는 아직 완전히 밝혀지지 않았다.

7. 생체 현미경을 통한 중개적 통찰(Intravital microscopy provides translational insights)

형광현미경(epifluorescence microscope)과 두-광자 생체 현미경(two-photon intravital micro-scope)의 발달로 인해 마우스(mouse, rat) 중추신경계의 혈관 시스템에 대한 통찰을 얻을 수 있었고, 면역세포가 중추신경계로 이동하는 세포 ·분자적 메커니즘에 대한 과학적 이해의 폭을 넓힐 수 있었다. 컴퓨터 모델링은 직접적인 관찰을 통해 얻을 수 있는 지식을 넘어서 한 단계 향상시켰다. 형광 혈관 이미징 기술은 뇌 ∙ 척추 혈관의 시각화에 도움을 주기 때문에 최근에는 신경외과 수술에 사용하기도 한다. 그러므로 사람 뇌의 혈관 시스템에 대한 통찰을 얻을 수 있는 첫 도구라고 할 수 있다. 그러나 이런 기술의 결점은 염색을 한 것만 볼 수 있다는 것이다. 그러므로 이미징 연구를 어느 정도까지 사람에 적용할 수 있는지 의문점이 남는다.

설치류에서 얻은 데이터를 사람으로 적용하려면 각 뇌의 해부학적 특징들에 대해 고려해야 한다. 1200-1250g인 사람 뇌는 마우스 뇌보다 훨씬 크다. 그리고 경뇌막과 거미막 층은 사람의 뇌에서 훨씬 두껍다. 사람의 뇌 척수액 공간이 마우스보다 훨씬 크기 때문에 세포의 이동을 측정하는 것이 훨씬 어렵다. 뇌와 척추를 감싸고 있는 연수막 층의 두께는 사람이 훨씬 거대하다. 이런 해부학적 차이 때문에 면역세포가 뇌와 척추의 표면층을 통과하여 염증을 일으키는 경우는 사람에서 훨씬 덜하다. 이런 차이가 있지만, 연뇌막과 피질(회색질)의 혈관구조는 사람과 설치류가 매우 비슷하다. 거미막아래 공간에서 뻗어 나온 동맥은 대뇌피질을 통과하는 연뇌막 동맥으로 흐른다. 연뇌막 동맥은 촘촘한 벌집모양의 고리를 가진 모세혈관 네트워크에 혈액을 공급하기 위해 표면과 수직을 이루고 있다. 모세혈관 네트워크는 후모세관정맥(postcapillary venule)으로 빠져 나간 후, 뇌 표면과 직각을 이루고 있는 정맥을 통과해 나간다. 연뇌막의 혈관 네트워크는 거미막아래 공간의 정맥에서 흘러나오는 혈액으로부터 형성된다. 모세혈관 네트워크와 후모세관정맥의 규모(dimension)는 사람과 마우스에서 비슷하기 때문에 면역세포를 순환시키는 혈류동태학적 조건이 동일하다. 마우스와 사람의 척추 혈관은 연뇌막과 수질(백색질)에서 유래하였다. 마우스에서 모세혈관 네트워크는 깊이 숨겨져 있는 반면, 사람은 척추 표면에서 가깝다. 짧은 후모세관(postcapillary)과 구멍이 나있는 정맥, 연뇌막 배출 정맥과 큰 거미막아래 중앙 정맥(subarachnoid midline vein)은 마우스 척추 뒷면에서(posterior surface) 시각화할 수 있다. 사람의 후모세관정맥과 연뇌막 정맥은 개별적으로 형성되는 경향이 있고, 주요 배출 정맥(major draining vein)이 일정하지 않고 마우스보다 변화(variation)가 심하다.

혈액-뇌 장벽(BBB)은 사람과 설치류의 뇌와 척수 혈관에서 비슷하다. 작은 분자량의 형광 탐침을 사용하면 BBB 특성을 확인할 수 있다. 중추신경계에 질병이 생기면 BBB 특성은 변화한다. 이를 통해 뇌종양조직을 판별하고 감염되지 않은 뇌 조직을 설명할 수 있다. 미래에는 생체 내 이미징(human in vivo imaging)이 사람의 중추신경계 염증반응, 뇌출혈(hemorrhage)이나 외상(trauma)의 추가적인 BBB 특성을 밝히기 위해 많이 이용될 것이다.

생체 내 이미징을 통해 경외막 혈관에는 BBB가 없다는 것을 잘 알 수 있다. 경외막으로 들어가는 혈액은 해부학적으로나 기능적으로 중추신경계의 혈액과는 다르다. 경외막은 림프관을 포함하는 면역체계의 원심성(afferent), 구심성(efferent) 부문과 모두 연결되어 있어 면역세포의 이동을 빠르게 활성화할 수 있다. 연수막 혈관과 중추신경계 실질조직 혈관의 기능적 차이는 설치류의 이미징 연구에서는 잘 알 수가 없다. 설치류의 경외막은 몇 개의 세포층과 가느다란(fine) 결합조직 같은 혈관체계로 이루어져 있어 매우 얇다. 미묘한 구조적 차이는 있지만, 설치류와 사람은 비슷한 중추신경계 미세혈관의 구조와 기능을 가진다. 그러나 설치류에서 얻은 형광 ·두-광자 이미징(epifluorescence and two photon imaging) 결과를 해석할 때는 몇 가지 주의해야 할 점이 있다. 연수막(leptomeninges)의 두께와 연수막 공간(leptomeningeal spaces)의 크기 차이를 고려하면, 설치류의 뇌 장벽과 연수막 공간을 통과하는 면역세포를 관찰한 데이터를 바로 사람에게 적용해서는 안 된다. 게다가, 생체 현미경 관찰(intravital microscopic observations)은 종종 뇌 표면으로 제한되는데, 뇌 표면에서는 전체 혈관 네트워크가 x축과 y축으로 구성되기 때문이다. 이런 초점면(focal plane)은 전, 후 모세혈관을 장거리에 걸쳐 시각화할 수 있게 한다. 그뿐만 아니라, 면역세포의 혈관외유출작용(extravasation)에 대한 분석도 할 수 있다. 그러나 앞에서 언급했듯이, 이 혈관은 대뇌표면과 거미막아래 공간(SAS)의 혈관이므로, 실질조직 안쪽의 상황(intraparenchymal situation)을 나타내지 않을 수도 있다. 척수에서도 마찬가지로, 백색질 모세혈관은 깊이 숨겨져 있다. 두-광자 이미징 기술(two photon imaging)은 중추신경계 조직을 충분히 투과하여 촬영할 수 있지만, 혈관이 xy-평면에 수직을 뻗어 있을 때는 혈관의 절단면만 촬영되게 된다. 이런 이유 때문에 종종 이 기술은 사용되지 않는다. 마지막으로, 많은 연구자들은 뇌 실질조직의 표면에 가해지는 충격을 최소화하기 위해서, 두개골-창(cranial-window)이나 척추-창(spinal-window)을 만들어 경외막을 관찰한다. 이런 실험방법을 통한 생체 현미경 관찰은 경외막과 거미막아래 혈관에 초점을 맞추고 있기 때문에, 중추신경계 실질조직의 면역특권 상태를 반영하지 못할 것이라는 위험을 안고 있다. 설치류와 사람의 뇌 장벽 ·미세혈관의 구조와 기능은 전반적으로 비슷하기 때문에 설치류를 사용한 생체 현미경 연구를 올바르게 해석한다면 사람의 중추신경계 신경면역 경로에 대한 중요한 통찰을 얻을 수 있을 것이다.

8. 결론과 전망(Conclusions and outlook)

중추신경계 실질조직은 말초 조직과는 다르게 적응 면역과 선천 면역반응이 일어나지 않는 특성을 갖는다. 그러므로 원래 실험적 정의로 정해진, 중추신경계 면역특권에 대한 개념을 다시 논의할 필요가 없다. 그러나 중추신경계는 면역체계와 연결된 원심성 ·구심성 경로를 가지고 있으므로, 중추신경계의 면역특권을 뒷받침하는 정확한 메커니즘을 밝혀야 한다. 중추신경계에는 내피세포와 상피세포로 구성된 뇌 장벽에 의해 면역체계의 접근성이 다른 구획이 형성되어 있다. 그러므로 이런 뇌 장벽은 중추신경계 실질조직의 항상성에 영향을 주지 않으면서, 뇌실과 거미막아래 공간(SAS)에서 면역감시(immune surveillance)를 할 수 있도록 해부학적 기초를 제공한다. 적응면역 세포는 중추신경계의 면역감시를 수행한다. 그 세포들의 유입은 BBB에 의해 굉장히 철저하게 조절되고 특정 종류의 T 세포와 B 세포만으로 제한된다. 이 세포들은 CSF로 가득 찬 뇌실 공간과 거미막아래 공간(SAS)으로만 유입되고, 깊은목림프절(deep cervical lymph node)로 빠져나간다. 동시에, 뉴런이 있는 중추신경계 실질조직은 항상성 유지가 필요하다. 중추신경계 실질조직 전체를 감싸는 장벽으로 작용하는 아교세포 경계(glia limitans)에 의해서 중추신경계 실질조직에 면역세포가 도달하는 것이 저지되므로 적응면역 세포가 전혀 없다. ISF가 빠져나가는 림프관은 APC가 이동할 수 없기 때문에 CSF가 빠져나가는 림프관과 다르다. 깊은목림프절 쪽으로 CSF를 배출하는 것으로 보이는 경외막 림프관은 중추신경계 실질조직과 직접적으로 연결되어 있지 않고, 두 장벽(아교세포 경계, 거미막 BCSFB)에 의해 실질조직과 분리되어 있다.

생체 내 이미징 기술과 조직-특이적으로 형광을 발현하는 마우스 모델은 중추신경계 면역감시의 원심성 ·구심성 경로를 혁신적으로 보여줄 수 있는 방법이다. 덕분에 과학자들이 중추신경계의 면역특권의 진실을 밝힐 수 있었다. 보이는 것을 믿을 수밖에 없다. 그러나 눈에 보이지 않는 것은 무시해버릴 수도 있다는 딜레마가 있다. 중추신경계 실질조직 밖에 있는 콜라겐과 장벽을 시각화하는 것이 가능하지만, 중추신경계 면역감시 메커니즘을 완전히 이해하기 위해서 뇌 장벽의 세포성(cellular) 또는 비세포성(acellular) 장벽을 직접 보여줄 수 있는 좀 더 세밀한 동물 모델이 필요하다. 신경외과 수술에 사용되는 최신 이미징 기술을 적용하여 설치류와 사람의 뇌, 척추 구조의 차이점을 살핀다면, 설치류에서 얻은 결과를 사람에게 적용하는 데 많은 도움이 될 것이다. 또한 중추신경계 면역특권을 뒷받침하는 세포·분자적 원리를 이해하는데 도움을 줄 것이다. 다발성 경화증, 뇌졸중, 알츠하이머 병 같은 신경성 질환에서 중추신경계의 면역감시 경로를 저해하거나 향상시킬 수 있는 치료제를 만드는 데에도 큰 영향을 미칠 것이다.

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이재원(2018). 중추신경계(CNS)의 면역특권(immune privilege)에 대하여. BRIC View 2018-R33. Available from http://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=3127 (Dec 06, 2018)
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