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복잡형질의 확장된 관점: 폴리제닉에서 옴니제닉으로
복잡형질의 확장된 관점: 폴리제닉에서 옴니제닉으로 저자 서지연
등록일 2018.12.04
자료번호 BRIC VIEW 2018-R32
조회 563  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
유전학의 핵심 목표는 유전적 변이와 질병의 연관성을 이해하는 것이다. 그 중 하나인 질병을 일으키는 변이는 곧 병인의 핵심 경로로 수렴된다. 그러나 복잡형질(complex traits)의 경우, 연관신호(association signal)가 질병에 대한 명확한 연관성 없이 거의 모든 유전자를 포함한 대부분의 유전체에 퍼져있는 경향을 보인다. 본 논문에서는 질병연관세포(disease-relevant cells)에서 발현되는 모든 유전자가 핵심 질병관련유전자(core disease-related genes)의 기능에 쉽게 영향을 미칠 수 있도록 유전자 조절 네트워크가 충분히 상호 연결되어 있고, 대부분의 유전성이 핵심 경로 밖의 유전자의 영향으로 설명 가능하다고 제안하고 있다. 그리고 이 가설을 “옴니제닉(omnigenic)” 모델이라 칭한다.
키워드: omnigenic, complex traits, GWAS, polygenic, pleiotropy
분야: Cell_Biology
본 자료는 An Expended View of Complex Traits: From Polygenic to Omnigenic. Cell 2017; 169(7): 1177-1186.의 논문을 한글로 번역, 요약한 자료입니다.

목차

1. 본론
  1.1 게놈을 통한 GWAS 신호의 분포
  1.2 전사 활성 영역에서의 유전 신호의 강화
  1.3 기능적 카테고리에 따른 유전 신호의 약한 강화
  1.4 복잡형질 위한 확장 모델
  1.5 널리 보편화된 다면발현(pleiotropy)
  1.6 복잡형질의 진화적 변화
2. 향후 방향


1. 본론

유전적 변이가 표현형 변이에 기여하는 방식은 유전학에서 오랜 시간 제기되어 온 문제이다. 1900년대 초, 이산 형질(monogenic phenotypes)에 초점을 둔 멘델 학설 지지자(mendelians)와 키와 같은 지속적인 형질의 유전에 관심이 많은 생물측정학자(biometricans) 간에 격렬한 논쟁이 있었고, 생물측정학자들은 멘델 유전학이 여러 종의 다양한 형질에서 관찰된 변이의 지속적인 분포를 설명할 수 없다고 생각하였다.

그러나, 이 논쟁은 만약 많은 유전자가 형질에 영향을 준다면, 각 유전자에서 대립 유전자 (al-leles)의 무작위 표본 추출은 개체군에서 지속적이고, 정상적으로 분포하는 표현형을 생성한다는 피셔(RA Fisher)의 논문에 의해 해소되었다. 즉, 유전자의 수가 많아지면 각 유전자의 기여도는 더 작아진다는 피셔(RA Fisher)의 “극소모형(infinitesimal model)”인 것이다.

식물 및 동물 번식의 유전패턴을 설명하는 극소수 모델은 성공적이였으나 20 세기 내내 복잡한 형질을 유도하는 데 얼마나 많은 유전자가 중요한 작용을 하는지에 대한 여부는 여전히 불분명하다. 당시의 인체유전학자들은 복잡한 형질도 보통의 유전자 좌에 의해 발현될 것으로 예상하였고, 이러한 예측을 토대로 지도 작성 연구가 활발히 진행되었다.

2006년을 기점으로 한 전게놈연관연구(Genome-wide association study; GWAS)의 출현과 최근의 엑솜 서열분석(exome sequencing)은 유전적 기초를 통해 복잡형질을 이해할 수 있게 하였다. GWAS 시대의 놀라운 점 가운데 하나는 전형적인 형질의 경우, 유전체 가운데 가장 중요한 유전자 좌 조차 작은 효과크기(effect size)를 나타내며, 오직 유의적 결과만이 예측된 유전적 변이의 적당 부분을 설명할 수 있다는 점이다. 이것은 “유전성 상실”의 미스터리 라고 불렸는데, 이 미스터리는 대부분 전 게놈의 통계적 유의성보다 낮은 효과크기를 나타내는 일반적인 단일 염기 다형성(single nucleotide polymorphism: SNP)이 여러 형질의 “유전적 상실”의 대부분을 설명한다는 분석에 의해 해소되었다.

두 번째 놀라운 사실은, 단백질 코딩 변화에 의해 주로 야기되는 멘델 질병(Mendelian diseases)과 달리 복잡형질은 주로 유전자 조절에 영향을 미치는 비 코딩 변이체(noncoding variants)에 의해 주로 나타난다는 것이다. 사실, 여러 연구에서 중요한 변종이 관련 세포 유형의 프로모터(promoter) 및 인핸서(enhancer)와 같은 활성 염색질의 영역에서 매우 풍부해진 것으로 나타났다. 예로써, 자가 면역질환(autoimmune diseases)의 위험 변이는 면역 세포의 활성 염색질 영역에서 특히 풍부해진다.

이러한 관찰은 일반적으로 복잡한 질병이 질병위험을 유발하는 핵심 유전자와 조절 경로에 약한 영향을 축적시켜 유도되는 패러다임으로 해석된다. 이 모델은 개별적인 질병과 관련한 변이체의 기능적 영향 분석을 위한 많은 연구에 동기 부여를 하였고, 핵심 질병경로와 과정을 확인하기 위해 집중되었다. 실제, 몇몇 질병의 경우 특정 분자 과정을 강조하는데 도움을 주었다. 예를 들어, 크론병(Crohn’s disease)의 오토파지(autophagy)와 지방 세포 열 생성(adipocyte thermogenesis) 및 비만의 중추 신경계 유전자의 역할이 밝혀졌다.

그러나 이러한 초기 연구의 성공에도 불구하고, 관련 유전자의 신호 강화가 전반적으로 약하며 복잡한 질병에 대한 일반적인 개념 모델이 불완전하다. 따라서 본 논문은 현재까지 주어진 데이터의 특징의 적절성을 판단하고 이들이 복잡한 질병의 유전적 구조에 관해 무엇을 말할 수 있는지 토론하였다.

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그림 1. 복잡형질의 옴니제닉 모델. 복잡형질의 옴니제닉 모델이 나오기까지의 배경과 세포유형별 네트워크 모식도. (이 그림은 아래 원문이미지를 재구성하여 제작되었습니다.)
[https://els-jbs-prod-cdn.literatumonline.com/cms/attachment/1efd9796-0e56-43ba-adf6-9626fffa7196/gr4.jpg]


1.1 유전체를 통한 GWAS 신호의 분포

초기 GWAS 실무에서 대부분의 형질에서 강한 유전 연관성이 유전적 다양성의 극히 일부만을 설명 할 수 있다는 점은 실망스러웠다. 그리고 이것은 많은 인과장소(causal loci)와 작은 효과크기가 있어야 함을 암시한다. 이후의 분석은 특정 질병에 대한 직접적인 증거를 제공하였고, 공통 변종이 예상되는 유전 가능성의 상당부분을 설명할 수 있었다. 형질은 가장 큰 효과의 공통 변형체(the largest-effect common variants)와 더 높은 침투 희귀 변형체(higher-penetrance rare variants)의 중요성 면에서 크게 다르지만, 다형성 효과(polygenic effects)가 다양한 형질에 걸쳐 중요하다는 점은 분명하다.

핵심 질문 가운데 하나는 원인 변이(causal variants)가 유전체에 널리 퍼져 있거나 질병 관련 경로에 집단화 되어있다는 점이다. 그러나, 각 염색체가 기여하는 유전성은 물리적 길이에 비례하는 경향이 있으며, 이는 그 원인 변이가 상당히 균등하게 분배될 수 있음을 암시한다. 그리고 최근 자료는 원인 변형이 미세한 스케일에서도 분산될 수 있음을 보여준다. Alkes Price 연구진의 논문에 따르면, 게놈에서 1-MB 윈도우 중 71-100%가 정신분열증에 대한 유전력에 기여한다고 추정했다.

또한, 키의 경우에 작은 효과크기를 갖는 매우 많은 수의 인과변이가 있고, 이들이 대부분의 유전체에 매우 넓게 분포하여 대부분의 100 kb 윈도우는 키의 변화에 기여한다는 결론이다. 보다 일반적으로 볼 때, 복잡형질과 질병의 유전력은 유전체에 널리 퍼져있으며, 모든 유전자의 상당 부분이 질병 위험의 변화에 기여함을 의미한다. 이러한 관찰은 복잡형질 변이(complex trait vari-ants)가 주로 특이적이고 생물학적으로 관련성이 있는 유전자와 신호전달 경로에 있다는 기대와 일치하지 않는 것으로 보인다.

1.2 전사 활성 영역에서의 유전 신호의 강화

복잡형질 변이가 특이적으로 생물학적 관련성이 있는 유전자 경로에 있지 않다는 점에 대해 알아보기 위해, 신호의 기능적 강화에 대한 결과를 살펴볼 필요가 있다.

GWAS 신호는 예측된 유전자 조절 요소에 집중되는 경향이 있다. 특히, 질병 관련 SNP가 활성 염색질 및 질병과 관련된 세포 유형의 활성 염색질에서 풍부해지는 것으로 나타났다. 또한, 신호는 관련 세포 유형에서 발현되는 유전자 근처에서 응집되었다. 즉, 세포유형기반 조절 지도(cell-type-based regulatory maps)가 세포의 특정 기능을 제어하여 질병 생물학을 유발하는 세포 유형 특이적 조절 요소(cell-type-specific regulatory elements)를 지적한다는 것이다.

본 논문에서는 면역, 중추신경계, 심혈관의 10개의 세포유형 그룹에서 측정한 활성 염색질 자료를 사용해 각 세포 유형 그룹에서 활성화되는 정도에 계층화된 LD 점수 회귀 분석을 적용하여 유전성에 얼마나 많은 SNP 클래스가 기여하는지 추정하였다. 그 결과, 세포 유형의 강한 효과가 있지만, 이들은 주로 염색질의 활성 폭과는 무관하였다.

대안적 관점에서, 유전자 발현의 폭을 고려했다. 다른 발현 프로파일을 가진 유전자에 대한 엑손 또는 근사 근처의 SNP의 기여를 추정하였다. GTEx 자료에 기초하여 특정 조직 군 뿐만 아니라 광범위하게 발현되는 유전자에서 특히 많이 발현되는 유전자를 확인했다. 예로서 정신분열증에서 나타나는 바와 같이, 뇌에서 발현되는 유전자 주변의 SNP는 유전성에 크게 기여하지만 다른 조직에서 특이적으로 발현되는 유전자는 거의 기여하지 못한다. 뇌에서 특이적으로 발현된 유전자 주변의 SNP는 넓은 발현 프로파일을 갖는 유전자 주변의 SNP보다 SNP당 더 많은 유전력을 나타낸다. 하지만 모든 뇌에서 발현되는 유전자의 적당 부분만이 뇌에서 특이적으로 발현된다. 따라서 광범위하게 발현된 유전자는 실제 뇌 특이적 유전자보다 전체 유전성에 더 큰 기여를 하는 것이다.

요약하면, 질병에 대한 유전적 기여는 관련 조직에서 활성 염색질에 의해 전사되거나 표지되는 영역에 많이 집중되어 있으나, 세포-타입에 특이적인 조절 요소와 광범위하게 활발히 작용하는 영역에는 거의 강화되지 않는다. 예상대로, 이들 조직에서 불활성인 영역으로부터의 유전적 기여는 거의 혹은 전혀 없는 것으로 보인다.

1.3 기능적 카테고리에 따른 유전 신호의 약한 강화

GWAS 특이성의 문제를 더 연구하기 위해, 특정 기능 범주에서 관련 유전자의 강화에 대한 증거를 조사하였다. 다른 기능적 형이상학(ontology)의 유전자 기여도를 고려하였다. 크론병, 류마티스 관절염(Rheumatoid arthritis), 정신분열증(Schizophrenia) 유전자 그룹에서, 이온 채널 활동과 칼슘 이온 수공과 같은 형이상학적 변화를 관찰하였다. 하지만, 형이상학적 강화는 상대적으로 완만했고 세가지 질병 모두에서 기능적 범주의 크기와 유전성의 기여 비율 사이에 강한 선형관계가 관찰되었다. 광범위한 기능적 범주는 분명 질병관련 기능 범주의 유전자보다 전체 특성 유전자에 기여하고, 세가지 질병 모두에서 유전성의 가장 큰 원인은 단백질 결합이라는 가장 큰 카테고리로 나타났다.

또한, 이 결과는 정신분열증에 관련한 희소 변이의 분석과는 다르게 나타났는데, 희소 변이에 대한 최근 연구는 생합성(de novo), 희귀 및 CNV 다형성 세트 내에서 신경 기능에 관여하는 시냅스 유전자 및 기타 유전자 세트의 농축을 지속적으로 발견하였다. 대조적으로 GWAS로부터의 108 게놈 전역 중요 위치 분석은 관련 유전자에서 몇몇 예를 발견했지만, 유의적인 형이상학적 카테고리는 발견되지 않았다. 종합하면, 이 결과는 공통 변형을 기반으로 한 GWAS에서 밝혀진 유전자보다 희귀 변이 연구에서 발견된 유전자 유형이 정신분열증에서 더 큰 역할을 함을 시사한다.

1.4 복잡형질을 위한 확장 모델

다양한 형질의 경우, 특정 유전자나 경로에서 가장 큰 효과를 나타내는 변이는 질병에 직접적으로 영향을 미칠 수 있다. 그러나 유전력에 큰 기여를 하는 SNP는 유전체에 널리 확산되어 있으며 질병 특이적 기능을 가진 유전자 주변에는 존재하지 않는다. 가장 명확한 패턴은 연합 신호가 질병 관련세포 유형에서 전사적으로 활성인 지역에 강화되거나, 질병관련 세포 유형의 전사 조절에 관련된다. 전형적인 형질의 경우, 다수의 변이가 피셔의 극소모형과의 일관성을 유지하면서 유전성에 기여한다.

저자는 이러한 관찰을 이해를 돕기 위해 복잡형질의 “옴니제닉” 모델을 제안한다.

첫째, 대부분의 형질이 질병 원인에 특정한 역할을 하는 적정 수의 유전자 및 유전자 경로와 직접 조절인자에 의해 직접적으로 영향을 받을 수 있다고 가정하고, 이러한 유전자를 “핵심 유전자”라고 부른다.

둘째, 핵심 유전자가 왜 총 유전성의 일부에만 기여하는지, 관련 세포 유형에서 발현되는 대부분의 유전자가 유전 가능성에 0이 아닌 기여를 할 수 있는지 이해해야 한다. 그리고 이것을 해결하기 위해, 세포 조절 네트워크가 발현된 모든 유전자가 핵심 유전자의 조절이나 기능에 영향을 미칠 수 있는 정도로 상호 연관성이 높음을 제안한다.

셋째, 많은 질병이 여러 세포 유형을 통해 매개된다.

요약하면, 복합 질환의 옴니제닉 모델은 본질적으로 질병 발병 기전에 기여하고 적어도 하나의 조직에서 조절 변이가 있는 임의의 유전자가 그 질병의 위험성에 미미한 영향을 미칠 수 있다고 제안한다.

1.5 널리 보편화된 다면발현(pleiotropy)

옴니제닉 모델은 주어진 조직에서 규제 효과가 있는 거의 모든 변이가 그 조직을 통해 조절되는 모든 질병에 약하게나마 영향을 미칠 것으로 예상된다. 많은 eQTL은 모든 조직에서 활성화되므로 결과적으로 대부분의 특성에 영향을 미칠 수 있으며, 이러한 형태의 다면발현을 “다면발현 네트워크(network pleiotropy)”라고 부른다. 즉, 단일 변이가 동일한 형질을 매개해 동일한 네트워크를 통해 조절되므로 여러 형질에 영향을 미칠 수 있다는 원리이다. 핵심 유전자를 공유하거나 그 유전자가 네트워크에 가까운 형질은 상관관계가 있다. 반대로, 같은 조직을 통해 중재되지만 핵심 유전자의 중첩이 없는 형질은 많은 원인 변이가 공유되더라도 효과에 상관관계가 나타나지 않을 수 있다.

다면발현 네트워크가 널리 퍼져 있다면, 이것은 유전적 상관관계 및 멘델의 확률연구의 해석에 대한 도전을 불러일으킨다. 멘델의 확률은 일반적으로 인과관계가 없는 형질 사이의 다면발현 “1형 다면발현”으로 드문 경우이다. 다면발현 네트워크의 영향이 실제로 중요한 신호를 유발할 정도로 강력한지와 핵심 유전자가 네트워크에서 멀리 떨어져 있는지의 여부 등이 결정되어야 할 것이다.

1.6 복잡형질의 진화적 변화

다수의 변이형질에 의해 여러 형질이 영향을 받는다는 관찰은 진화적 변화 연구에 중요한 의미를 나타낸다. 진화적 공동체 내에서 적응의 변화에 책임이 있는 특정 유전 변이를 확인하는데 큰 관심이 집중되었다. 이 연구는 흥미로운 사례를 양산했지만, 이들이 가장 진화적인 변화를 대표한다고 여겨지지는 않는다. 대신, 대부분의 적응적 변화는 다종 적응(polygenic adaptation)에 의해 진행될 수 있다고 본다. 즉, 종은 유전체를 넘어서 많은 인과 변이의 작은 대립 유전자 빈도 변이에 의해 적응하는 것이다. 예를 들어, 큰 키의 대립 형질의 빈도가 전유전체에서 0.5% 증가하면 평균 키가 15 cm 이동한다. 또한, 최근에 신장, BMI 및 유아 출생 크기와 같은 형태학적 특성 등, 인간에 대한 다종 적응의 예가 증가하고 있다.

우리는 종간에 관찰되는 더욱 극적인 표현형 차이의 많은 부분이 작은 효과의 축적에 의해 추진되고 더 큰 효과의 차이가 규칙에 대한 예외가 될 것으로 예상한다. 종내 수준으로 볼 때, 한가지 중요한 문제는 발현 효과가 한 번에 얼마나 많은 형질을 선택할 수 있는지의 여부이다. 다면발현은 유전체에서 유비쿼터스일 수 있으나, 하나의 변이 빈도의 변화가 다른 부위의 변화와 균형을 이루어야 하므로 대립 유전자 빈도를 이동시키는 선택능력에 제약이 될 수 있다. 이것은 동시에 선택 가능한 독립적인 다종형질(polygenic traits)의 수를 효과적으로 제한 할 것인가? 앞서 다면발현이 변이와 적응을 형성하는 정도가 고려된 바 있으나, 더 나아가 이 분야가 현대적 데이터에 기반해 한층 더 탐험이 행해져야 할 때라고 생각한다.

2. 향후 방향

수많은 유전자가 복잡한 질병에 유전성을 부여한다. 이 사실은 유전적 변이가 표현형을 생산하는 유전자 시스템을 교란시키는 방법에 관한 근본적인 질문을 제기한다. 본 논문의 저자는 가능한 하나의 모델을 제안하였으며 이를 시험 해보는 것이 중요하다고 말한다. 유기체 시스템에서의 매우 작은 효과의 영향을 완전히 이해하는 데는 많은 어려움이 따르므로 복잡한 특성의 요지를 되풀이할 수 있는 세포 기반 모델 시스템을 개발할 필요가 있고, 여전히 세포 네트워크에 대한 이해가 제한적이므로, 특히 단백질 수준에서 다양한 세포 유형의 네트워크를 매핑하기 위한 고정밀, 고효율 기술을 개발하는 것이 중요하다. 그리고 옴니제닉 모델에 대한 다음의 주요 질문과 테스트를 제안하고 있다.

ㆍ다양한 대표 형질: 얼마나 많은 변종과 얼마나 많은 유전자가 인과 관계에 기여하는가? 이 변이체의 어느 부분이 비 핵심 유전자에 있는가? 어떤 특성이 옴니제닉의 극성에 더 가까운가?

ㆍ특정 질병을 유발하지만 질병 위험에 영향을 미치지 않는 세포 유형의 발현에 영향을 미치는 변이 형이 있는가?

ㆍ대부분의 유전 변이가 세포질 네트워크를 통해서 행동하는 경우, 이 연결을 중재하는 것은 무엇인가?

ㆍ세포 네트워크를 통해 유전적 변이의 여과(percolation)에 대한 더 정확한 측정치를 얻게 되면, 주변 유전자와 핵심 유전자의 관계에서 효과를 추론할 수 있는가?

ㆍ핵심 유전자와 주변 유전자의 개념차이는 질병을 이해하는데 유용하다. 그렇다면 핵심 유전자를 어떻게 정의해야 하는가?

많은 복잡형질은 질병 관련 조직에서 활성화되는 대부분의 조절 변이를 잠재적으로 포함하여 작은 효과의 많은 변이에 의해 유발된다. 본 논문의 저자는 이러한 관찰을 설명하기 위하여 질병의 위험성이 질병에 직접적으로 관련이 없는 유전자에 의해 유도되고 조절 네트워크를 통해 훨씬 적은 수의 핵심 유전자에 직접적으로 전파됨을 제안한다. 이 모델이 맞다면, 세포 특이적 조절 네트워크의 상세한 매핑이 인체의 질병 생물학을 완전히 이해하는데 필수적인 작업이 될 것임을 시사한다.

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서지연(2018). 복잡형질의 확장된 관점: 폴리제닉에서 옴니제닉으로. BRIC View 2018-R32. Available from http://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=3126 (Dec 04, 2018)
* 자료열람안내 본 내용은 BRIC에서 추가적인 검증과정을 거친 정보가 아님을 밝힙니다. 내용 중 잘못된 사실 전달 또는 오역 등이 있을 시 BRIC으로 연락(member@ibric.org) 바랍니다.
 
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