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드러나기 시작한 전이의 생물학적 원리
드러나기 시작한 전이의 생물학적 원리 저자 차수진 (성균관대학교)
등록일 2018.11.29
자료번호 BRIC VIEW 2018-R31
조회 1677  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
전이는 암으로 인한 사망의 주요 원인이지만 전이의 복잡한 종양생물학 기전은 밝혀진 바가 적다. 전이에 대한 연구가 점점 늘어남에 따라 파종(dissemination)과 전이성 증식에 관한 생물학적 기전들이 서서히 밝혀지고 있다. 본 리뷰는 가장 잘 알려진 암 종에 집중하여 전이에 대한 세포 및 분자적 기전들을 요약하고, 이제 막 드러나고 있는 일반적 전이의 특성들을 다루고자 한다.
키워드: 전이(Metastasis), 상피성종양(Carcinoma), 상피간엽이행(Epithelial-Mesencymal Transition, EMT), 순환 종양 세포(Circulating Tumor Cell, CTC), 종양 진화(Tumor evolution)
분야: Cancer Biology/Oncology, Cell_Biology
본 자료는 Emerging Biological Principles of Metastasis. Celll, 168 (4), pp. 670-691.의 논문을 한글로 번역, 요약한 자료입니다.

목차

1. 서론
2. 상피성종양 세포의 파종
3. 운송과정에서의 상호작용: 혈관내유입된 상피성종양 세포의 운명
4. 전이성 콜로니화
5. 전이성 진화
6. 치료와 내성
7. 결론: 원리와 전망


1. 서론

인간의 암은 200개가 넘는 다양한 질병의 집합체이다. 암은 암 세포가 유래된 정상세포의 종류에 따라, 획득된 체세포 변이와 변형된 전사 네트워크의 다양성에 따라, 국소적인 조직 미세환경에 의한 영향에 따라 다양한 모습으로 발생한다. 이 복잡성을 하나의 통합된 원리로 축약하여 서술한 것을 일컬어 ‘대표적 암 특성(cancer hallmarks)’이라고 한다. 그 동안 암 연구, 진단, 치료에 대한 많은 진보가 있었지만 대다수의 진행성 전이 암 환자들은 극히 일부를 제외하면 대부분 치료가 불가능한 상태이다. 즉, 암으로 사망하는 대다수의 경우(>90%)는 원발성 종양이 아닌 전이성 종양 때문이다.

원발성 종양에서 암 세포들이 파종(dissemination)되어 원거리의 조직에 새로운 종양 군집을 이루는 일련의 과정을 ‘침윤-전이과정’(the invasion-metastasis cascade)이라고 한다. 이 과정은 원발성 종양이 주변의 조직에 국소적으로 침윤 후 혈관내유입(intravasation) 과정을 거쳐 순환계에 진입 후 순환계 내에서 생존하고, 혈관외유출(extravasation) 과정을 거쳐 혈관벽을 통해 빠져 나온 후 원거리 조직에 침투하고, 이 곳에서 임상적으로 발견 가능한 새로운 종양 군집을 형성하는 콜로니화(colonization)까지의 일련의 과정을 포함한다.

원발성 암의 발병 메커니즘에 대한 연구는 많지만 전이성 암에 대한 연구는 많지 않다. 얼마나 다양한 종류의 전이가 발생하는지, 원발성 종양과 전이성 종양의 유사점 및 차이점은 무엇인지에 대해서 연구자들 간에도 아직까지 공통된 의견이 적다. 그렇지만 15년이 넘는 시간 동안 전이성 암의 다양한 특징을 밝히기 위한 많은 노력이 있었으며, 특히 상피성종양(carcinoma)에 대한 연구가 많았는데, 이는 모든 암 중 ~80%가 상피성종양이기 때문에 대부분의 전이성 암은 이와 관련된다고 할 수 있다.

우리는 본 논문을 통해 상피성종양의 파종과 전이성 증식에 대해 논하고, 전이의 핵심적 생물학적 원리들을 살펴보고자 한다.

*본 리뷰는 대부분 상피성종양(carcinoma)에 대한 연구에 초점을 맞추었다.

2. 상피성종양 세포의 파종

파종 과정은 침윤-전이과정의 초기 단계들을 합친 과정이라고 볼 수 있고, 이를 통해 악성 종양 세포는 자신이 발생한 곳(원발성 조직, primary site)을 떠나 다른 조직으로 이동할 수 있는 능력을 갖추게 된다. 침윤-전이과정을 가능하게 하는 핵심 과정 중 하나는 세포의 생물학적 기전인 상피간엽이행(epithelial-mesenchymal transition, EMT)이며 이는 보통 발생과정에서 작동하는 발생학적 기전인데 상피성종양 세포가 이 기능을 이용함으로써 상피세포의 특성을 잃고 간엽세포의 특성을 얻어 다른 곳으로 이동할 수 있게 된다.

ㆍ상피간엽이행(EMT)

EMT 프로그램은 정상 세포와 암 세포의 표피세포 모두에게 중요한 능력을 부여한다. 특히 이동성(motility)과 침윤성을 증가시켜주고 세포외기질(extracellular matrix, ECM)을 분해할 수 있는 능력을 부여하는데 이는 침윤과 파종 과정에 중요하다. EMT는 세포들 간에 공통적으로 나타나는 생물학적 프로그램이지만 조직의 위치, 악성종양의 정도, 암세포에 의해 형성되는 특정 신호에 의해 세부적 내용은 달라진다. 이 복잡한 프로그램은 Snail, Slug, Twist, and Zeb1과 같은 EMT-inducing transcription factors (EMT-TFs)에 의해 조절되며 이는 실험적으로 밝혀졌다. EMT 프로그램을 유도할 수 있는 다른 전사인자들도 밝혀졌지만(Zeb2, Foxc2, Prrx1, among others) 발암기전에 대한 이들의 역할에 대한 연구는 아직 많지 않다. 비록 전통적인 발암 기전 모델에서는 전이를 암 진행과정의 여러 단계 중 후기 과정으로 여기지만 어떤 조직에서는 EMT 관련 형질을 획득하고 파종 과정을 획득하는 것이 비교적 초기 단계에서 일어난다는 연구 결과들이 있다.

이와 관련된 추가적 연구로는, 특정 상피성종양 세포는 EMT 프로그램 유도 후 에서야 발암능력(tumor-initiating capability)을 획득했다는 연구가 있다. 이는 유방암, 대장암, 난소암, 췌장암, 전립선압, 신장암 등의 많은 상피성종양 타입이 포함된다. 발암능력은 보통 암줄기세포(cancer stem cell, CSC)의 형질로 묘사되며, 특정 마우스에 악성세포집단을 주입시킴으로써 발암능력을 측정할 수 있다. 이 실험을 통해 종양을 구성하는 대다수의 종양 세포는 발암능력이 없는 세포이며, 암줄기세포는 소수의 세포들로 구성되었다는 것을 알 수 있었다. 암 세포가 새로운 조직으로 전이되어 종양 덩어리를 형성하기 위해서는 반드시 발암능력이 필요하므로 침윤-전이 과정이 성공적으로 진행되기 위해서는 암줄기세포 상태의 파종된 상피성종양 세포의 존재가 핵심적이다. 게다가 EMT 프로그램에 의해 발생된, 중간엽 특징을 획득하게 되면 상피성종양 세포는 방사선 치료나 화학요법과 같은 여러 종류의 세포독성 치료에 대해 내성을 획득하는 것 같고, 이는 암줄기세포가 암줄기세포 외의 세포보다 치료에 더 내성이 있는 현상을 설명하는 한 가지가 될 수 있다.

EMT 프로그램이 암 세포를 상피세포 혹은 중간엽세포의 특성을 가지게끔 하는 스위치를 가진 시스템으로 묘사되곤 하는데 실제로는 훨씬 더 복잡하다. 상피성종양 세포에서 활성화된 EMT 프로그램은 보통 특정 중간엽 특성을 획득하게끔 하지만 상피세포의 특성도 일부 가지게끔 한다. 이는 상피성종양 세포가 상피세포와 중간엽 세포가 섞인 표현형을 가지게끔 한다.

상피성종양 세포들은 종양 주변에 있는 기질(stroma)이 발생하는 다양한 신호를 받아서 EMT 프로그램을 실행한다. 종양이 발달함에 따라 이 기질은 (다양한 섬유아세포, 근섬유아세포, 내피세포, 골수세포, 림프세포로 구성됨) 점점 더 상처 난 상피조직이 치유과정에서 형성하곤 하는 기질과 같은 모습을 띄게 된다. 이 기질은 상피성종양 세포 주변에 TGF-βs, Wnts, 특정 인터루킨과 같은 다양한 신호를 방출해서 아직 EMT 프로그램이 작동하지 않은 상피성종양 세포가 활성화되게끔 유도한다. 일반적으로 이러한 활성화 과정은 가역적이기 때문에 활성화된 EMT 프로그램을 지닌 상피성종양 세포가 MET 과정을 거쳐서 되돌아가기도 한다.

EMT 프로그램이 거의 모든 종류의 상피성종양 타입의 침윤, 파종과정에서 중요한 것 같기는 하나 다양한 조직에서 EMT 프로그램을 구성하는 여러 요소들의 발현을 예측할 수 있는 일반적인 규칙은 아직까지 발견되지 않았다.

ㆍ집단적 이동을 통한 침윤

EMT가 상피성종양 세포의 파종 단계에서 중요하다고 알려진데 반해 원발성 종양에서의 EMT의 정확한 역할에 대해서는 아직 알려진 바가 많이 없다. 예를 들어, 원발성 종양 세포의 침윤 과정에는 일반적으로 상피성종양 세포 하나하나 떨어져 나가는 것보다는 인근 조직에 대규모 세포가 통째로 이동하는 과정이 있다. 이런 형식의 이동은 세포-세포 간의 상호작용, 특히 부착연접(adherens junction)이 없어지는 EMT를 통해 이동하는 세포의 특성과 대비되는 듯 보인다. 이렇게 통째로 이동하는 세포집단을 생각해보면, 과연 EMT 프로그램이 앞서 언급한 바와 같이 실제로 상피성종양 세포의 파종에 핵심 역할을 하는지 혹은 파종을 가능하게 하는 여러 가지 방법 중 한 가지일 뿐인지에 대한 의문이 남는다.

집단 이동은 침윤성 상피성종양의 경계선에서 자주 보이는 형태의 이동인데, 이는 유방암과 폐암에서 잘 알려져 있다. 침윤성 세포 덩어리를 구성하는 세포들은 E-cadherin과 같은 핵심적인 상피 마커를 발현하며 이는 이 덩어리 안을 구성하는 개개의 상피세포들이 서로 지지할 수 있도록 해준다. 또한, 특정 유방암의 전이성 콜로니의 다클론성을 고려한다면, 전이성 콜로니는 한 개의 파종된 세포에서 유래한 것이 아니라 유전적으로 이질적인 여러 종류의 파종된 세포들에 의해 형성되었을 가능성이 있다. 이와 같은 내용들은 집단적 세포 이동이 EMT를 대신하는 무엇인지, 아니면 이 두 가지 생물학적 세포 프로그램이 항상 베타적으로 발생하는 것인지에 대한 의문을 자아낸다.

침윤성 코호트에 대한 조직병리학 분석을 자세히 보면 세포의 집단 이동 시 EMT가 실제로 참여하는 듯 보인다. 이 세포 집단은 말단 부위 세포들은 전체 집단의 방향을 이끄는 침윤성 세포로 구성되고, 나머지는 세포 간 연접에 의해 붙어있는 형태인, 매우 복잡한 세포집단인 것 같다. 어떤 경우에서는 집단 이주과정 동안 침윤성을 나타내는 제일 앞쪽의 세포들은 중간엽 형질을 나타내는 것 같다. 이 말단 세포들은 세포집단의 이동을 방해하는 세포외기질을 분해시키는 다양한 단백질분해효소를 내뿜는 것 같다. 게다가 이 앞쪽의 세포들은 EMT와 관련된 이동능력을 가지고 있는 듯 보이며, 이는 세포집단 전체가 앞으로 이동할 수 있게끔 해준다. 종합해보면 침윤성 세포의 제일 말단 세포들이 세포 집단이 이동할 수 있게끔 길을 닦는 것 같다.

이 모델에 대한 핵심질문은 EMT 프로그램이 완전히 차단되었을 때에도 침윤성 집단 세포들이 이동할 수 있을까?’이다. 그러나 여러 연구 결과는 암세포 자체보다는 암 관련 섬유 아세포를 상피성종양 말단에 있는 리더 세포로 지목한다. 그러므로 상피성종양의 침윤성 말단에서 일어나는 일을 더 명확히 알기 위해서는 추가적인 연구가 필요하다.

ㆍ전이에서 EMT 프로그램의 핵심 역할

전이과정에서 EMT 프로그램의 역할이 핵심적이라는 것에 대한 두 가지 반박 연구가 있다. 두 경우 모두 전이 과정 동안 EMT가 일어나지 않는다는 것에 대한 증거는 없어서 EMT가 모든 유형의 상피성종양 세포의 전이 과정에 필수적인지에 대한 의문은 여전히 남는다. 게다가 이들 연구 결과가 나온 시점은 EMT에 대한 재정의가 논의되고 있었던 시점이다. EMT 프로그램은 표피세포와 중간엽 세포 사이의 여러 중간 과정 중에 생성되는 세포에서 나타나는 것이라는 관점이 늘어나고 있다. 그러므로 전이성 상피성종양은 경우에 따라 명백한 중간엽 성질을 가지기도 하고 아니기도 할 수 있는 것 같다.

실제로 많은 연구에서는 이 같은 “부분적 EMT 상태”의 존재와 이것이 발암기전과 전이기전을 강화하는 경향이 있다고 이야기한다. 대조적으로 실험적으로 고발현된 EMT-전사인자들을 주입함으로써 EMT가 완벽히 끝나게 해서 완전한 중간엽 상태로 유도했을 때, 이는 오히려 세포의 발암능력을 상실하게 해서 전이성 콜로니 생성 능력도 상실하게 했다. 달리 말하면, 상피-중간엽 스펙트럼의 중간에 위치한 상피성종양 세포의 표현형 가소성이 전이성 콜로니를 형성하고 이후의 증식과정에 중요한 역할을 하는 것 같다. 본 논의에서 난소암의 상피성종양 세포의 행동에 대해서는 언급되지 않았는데, 이들은 복막을 통해 퍼져가며 이 양상은 다른 고형암과는 다르다.

ㆍ순환 종양 세포(Circulating Tumor Cells, CTC)

원발성 종양에 있는 침윤성 상피성종양 세포들과 침윤성 코호트는 곧이어 근처의 정상 조직이나 종양 스스로 만들어낸 종양혈관계(neovasculature)로 침윤작용을 하게 된다. 이 혈관내유입을 통해 순환 종양 세포(Circulating Tumor Cells, CTC)는 새로운 전이성 콜로니를 형성하기 위해 먼 거리를 떠날 수 있게 된다. 이들은 개별적으로 혹은 뭉쳐서 이동을 하게 되는데 이 순환은 원거리 조직의 작은 미세혈관(직경 ~8μm)을 만나기 전까지 지속된다. 이 후 몇 초 혹은 몇 분 순환을 한 후에 이들은 물리적으로 정착을 하게 된다. 대부분의 순환 종양 세포는 빠르게 사라지지만 최근 연구 결과에서는 순환 종양 세포 덩어리도 개별 세포처럼 행동함으로써 모세혈관 크기의 혈관에 살짝 걸쳐 있을 수 있는 것이 밝혀졌다. 실험적으로 순환하는 혈관에 주입된 순환 종양 세포 덩어리는 개별적인 상피성종양 세포가 순환하는 것보다 훨씬 더 효율적으로 전이성 콜로니를 형성하기 시작했는데, 이는 순환 종양 세포 한 개보다 세포 덩어리가 세포사멸과정(apoptosis)에 더 내성을 가질 뿐 아니라 물리적으로 혈관에 정착하기에 용이하기 때문인 것으로 보인다. 게다가 이 덩어리는 자연살생세포(natural killer cell, NK cell)의 여러 공격에 대해 방어를 하기에도 용이해 보이며, 아직 많이 밝혀진 바는 없으나 혈관외유출 이후의 증식 과정에서도 장점을 가지는 것 같다.

한편, 암 환자의 혈액에서 개별 순환 종양 세포를 분리하는 기술이 발달함에 따라 최근 단일 순환 종양 세포에 대한 연구가 많이 이루어지고 있다. 그 결과 이들은 원발성 종양과 차후 형성될 전이성 콜로니 사이의 중개자 역할을 하는 듯 보인다. 그러나 앞서 논의되었듯, 전이성 콜로니 형성 시 한 개의 순환 종양 세포가 관여하는지, 순환 종양 세포 덩어리가 관여하는지는 아직 잘 모른다. 실제로 한 개의 순환 종양 세포가 성공적으로 전이성 콜로니를 형성할 확률은 매우 적다.

이과 관련된 내용 중 하나는, 순환 종양 세포가 개별 혹은 덩어리로 순환하면서 상피 성질과 중간엽 성질의 혼합된 성질을 띄고 있다는 사실인데, 이는 혈관내유입과 암 세포 파종 단계에서의 EMT 프로그램의 중요성을 보여주는 것이다. 게다가 환자 개개인에 대한 종단연구 결과에 따르면 치료 내성을 획득하거나 악화된 상태의 암 환자의 경우, 지속적으로 중간엽 순환 종양 세포의 비율이 늘어나는 것을 볼 수 있었다. 한 가지 염려스러운 점은 현재의 순환 종양 세포 농축 방법은 순환 종양 세포의 표면 마커를 통해 행해지기 때문에 EMT 프로그램으로 많은 양의 세포 표면 마커를 잃은, 그러나 전이를 하는 데 중요한 역할을 하는 상당수의 순환 종양 세포를 놓칠 수 있다는 점이다.

그러나 이런 점들이 순환 종양 세포 기술의 유용성을 떨어뜨리는 것은 아니다. 실제로 순환 종양 세포는 유방, 전립선, 폐, 대장에 있는 상피성종양에 공통적으로 존재하기 때문에 여러 종류의 진단 시 유용하게 사용되고 있다. 특히, 액체생검을 통한 순환 종양 세포에 대한 종단연구는 다양한 치료법에 대한 환자의 종양 반응성을 살펴보는데 매우 유용한 정보를 주고 있는 것 같다. 또한, 원발성 종양을 제거한 환자에서 순환 종양 세포를 측정해서 잠재적으로 전이로 발달할 것인지 모니터하는 데에도 순환 종양 세포가 유용하게 사용되고 있다.

또한 살아있는 순환 종양 세포를 분리해서 생체 외 증식 후 분석하는 것은 원발성 종양 안에 있는 세포의 유전적 특성을 파악하고 약 민감성을 파악하는 데에도 사용될 수 있다. 이는 다양한 종류의 치료법에 대한 환자의 반응을 예측하는데 도움을 줄 수 있을 것 같고, 특히 뇌와 같이 치료는 이루어질 수 있으나 생검이 어려운 곳에 대해서 더욱 그렇다. 실제로 한 연구에서는 전립선 암 환자에게서 분리한 순환 종양 세포로 항암 내성 획득을 예측했다. 이상적으로 바라는 것은 임상적으로 검출 가능한 수준의 전이성 종양을 발견하기 전에 순환 종양 세포를 조기에 발견하고 규명해서 전이성 암으로 발전되어 생명을 앗아 가기 전에 치료를 시작할 수 있게 되는 것이다. 그러나 공격적으로 발달하는 종양이라도 매우 적은 수의 순환 종양 세포를 분출한다는 사실을 볼 때 이는 아직 실용적인 것은 아니다.

3. 운송과정에서의 상호작용: 혈관내유입된 상피성종양 세포의 운명

원발성 종양 근처의 기저 환경에 성공적으로 침윤작용을 하고 있는 상피성종양 세포는 실제로 혈관이나 림프관으로 혈관내유입(intravasation)을 할 수 있다. 암 세포가 림프절로 떨어져가는 것은 질병의 조직병리학적 단계를 측정할 때 중요한 의학적 변수가 될 수 있고, 이는 특정 예후와 관련이 있다. 상피성종양 세포가 림프관 형성 과정 시 림프관 형성을 촉진시키는 것 같다고도 하지만, (불충분한 근거자료이긴 하나) 어떤 자료를 살펴보면 림프절은 많은 수의 암 세포가 혈관계로 유입되어 전이할 장소로 가기 전 잠시 머물다 가는 일시적인 장소인 것 같기도 하다. 아래 논의들은 전이성 종양 세포가 전이 조직으로 가기 위해 거치는 주된 경로는 혈관이므로 상피성종양 세포가 혈관으로 이동하는 부분에 대해서만 다루고자 한다.

혈관내유입된 암 세포가 원거리 조직으로 가기 위한 안전한 경로는 정해져 있지 않다. 비록 한 개의 암 세포가 혈관으로 유입되는 시간은 몇 분 밖에 되지 않지만, 순환 종양 세포는 원거리 조직으로 가기 전에 여러 장애물을 만나게 된다. 최초로 만나는 장벽은 순환하는 과정과 연관된 물리적인 부분인데 기저에 부착된 것을 소실하는 과정과 유체 역학적 흐름, 전단 응력이 이에 해당한다. 또, 순환 시 상피성종양 세포는 면역 체계의 공격에 취약한 상태가 되며 특히 자연살생세포에 대하여 그렇다. 그러나 순환하는 상피성종양 세포와 다른 종류의 순환 세포들 (혈소판, 호중구, 단핵구/대식세포, 내피세포) 간의 상호작용으로 통로를 만들어서 궁극적으로 원거리 조직에 도달하여 혈관외유출(extravasation)을 하게 된다 (그림 1).

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그림 1. 운송과정에서의 상호 작용.



ㆍ혈소판과의 상호 작용

순환 종양 세포는 순환하면서 빠르게 혈소판들과 관계를 맺는데, 이들의 상호작용은 상피성종양 세포 표면에 있는 조직 요소에 의해 촉발된다. 순환 과정으로 유입되는 순환 종양 세포의 속도에 따라 정상적인 응집 항상성이 깨질 수 있고, 이는 암 환자에게서 발견되는 특정 응고 증상, 특히 미세혈색(microthrombi)이나 파종성 혈관 내 응고(disseminated intravascular coagulation), 커다란 폐색전(pulmonary emboli)을 일으킬 수 있다.

또한 혈소판은 종양의 전이 과정을 용이하게 해 준다. 실제로 1960년대부터 전이 과정에서의 혈소판의 역할은 잘 알려져 왔는데, 이 연구들은 실험적으로 혈소판 감소증을 유도하면 항 전이 효과가 나타남을 보인 연구, 다양한 종류의 상피성종양에서 몇 해 동안 혈소판 수가 높으면 임상적 예후가 좋지 않다는 것에 대한 연구이다. 혈소판은 생물학적으로 활성이 있는 분자를 과하게 가지고 있고, 이것이 잠재적으로 암 진행을 촉진시키고 최근 연구결과에서는 혈소판이 상피성종양 세포가 통행 시 이들의 방향을 정해줄 수 있다는 것을 보였다.

이와 관련된 사실 하나는 혈소판은 면역 시스템의 면역 세포의 공격으로부터 순환 종양 세포를 보호할 수 있다는 것이다. 구체적으로, 부착된 혈소판은 자연살생세포의 인식과 공격과정을 피할 수 있게 해준다. 이러한 효과는 TGF-β, PDGF와 같이 자연살생세포의 활성을 억제하는 용해성 물질에 의해 매개되며 아마 물리적으로도 순환 종양 세포 주변에 보호 막 같은 것을 만들고 암 세포 위에 섬유소를 쌓아 두어서 암 세포를 보호해주는 것 같다. 자연살생세포가 없는 쥐에서 혈소판이 전이 과정에 주는 효과가 더 이상 관찰되지 않았던 실험 결과를 보면 자연살생세포로부터 암 세포를 보호해주는 작용은 혈소판이 혈관 내 상피성종양 세포에게 줄 수 있는 가장 큰 혜택인 것 같다.

혈소판은 외부 물질로부터 순환 종양 세포를 보호해줄 뿐 아니라 상피성종양 세포가 전이성 증식을 할 수 있도록 세포의 신호 전달 기전을 바꿀 수도 있다. 특히 혈소판이 분비하는 TGF-β는 상피성종양 세포의 내부 신호와 함께 NF-kB 기전을 활성화시키고, 이는 순환 종양 세포의 EMT 프로그램을 유도하거나 지탱하는 역할을 한다. 혈소판과 상피성종양 세포 간의 이러한 직접적인 신호전달작용은 아마도 원발성 종양에서의 기저세포 유래 신호전달 물질을 대신하는 역할을 해서 EMT를 촉진시키는 것으로 보인다. 이러한 상호작용이 없게 되면 순환 종양 세포는 MET를 통해 다시 원발성 종양과 같이 상피성 상태로 돌아가서 침윤 및 발암 능력을 상실하게 될 것이다.

혈소판은 암 세포에 의해 한 번 활성화되면 주변 내피 세포들에게 신호를 줄 수 있게 된다. 종양 세포는 활성화된 혈소판이 ATP를 분출하도록 유도해내며, 이는 내피 세포가 발현하는 P2Y2 수용체에 작용해서 혈관의 침투성을 높여준다. 또한 혈소판과 내피 세포 간의 물리적 상호 작용은 (예: 셀렉틴들에 의해 매개되는 작용) 혈관 벽에 혈소판-암 세포 덩어리가 부착하는 데에 중요한 것 같다. 아직까지 실제로 이 물리적 접촉이 암세포가 혈관 내로 부착되어 들어가는 데에 중요한지 확실하지는 않지만 말이다.

ㆍ호중구(Neurtophils)와의 상호 작용

호중구는 원발성 종양뿐만 아니라 다른 세포들에 의해서도 독특하고 변화무쌍한 상태로 모습을 바꾸며 존재할 수 있다. 본 논문에서는 전이 과정에서 비교적 그 역할이 잘 정리된, 순환 과정에서의 호중구의 작용만 다루고자 한다. 호중구는 전이를 억제하는 것처럼 보인다. 예를 들어, 원발성 종양은 CCL2를 분비함으로써 호중구를 교육시켜서 종양에 동조된(tumor-entrained) 호중구로 만든다. 종양을 가진 쥐에서 보니, 이 호중구는 전이가 되기 전 순환계와 폐 안에 축적이 되어 폐 안에 상피성종양 세포가 자라는 것을 막는 것을 볼 수 있었다. 그런데 G-CSF를 처리해주면 호중구의 이런 능력이 상실되는 것을 보면 호중구는 여러 상황에 맞게 상태가 변화한다는 사실을 알 수 있다.

그러나 대부분의 경우 호중구의 분자 및 세포 생리학적 특징은 전이과정에 우호적인 것 같다. 예를 들어, 방출된 DNA 분자들에 의해 형성되는 호중구 세포 외 트랩(neutrophil extracellular traps, NETs)은 감염에 대한 반응 시 병원균을 엉겨 붙게 만들기도 하고 순환계에서 종양 세포를 붙잡는 역할을 하기도 한다. 엉겨 붙은 순환 종양 세포는 관 내에 살아남아서 내피세포에 붙은 후 혈관외유출을 하기에 용이하게 된다. 호중구는 엉겨 붙은 종양세포들과 직접 상호작용을 할 수 있는데, 정맥을 통해 유입된 후 폐에서 작용을 하게 된다. 비슷한 방식으로 호중구는 간 동양혈관(sinusoids) 내에서도 비슷한 상호작용을 할 수 있고 이는 순환 종양 세포가 혈관외유출을 하기 전 정착장과 같은 역할을 하는 것 같다. 또한 호중구는 종양 세포를 붙잡은 후에 혈관외유출을 잘 할 수 있게끔 도와주는데 이는 주로 다양한 matrix metalloproteinases (MMPs)를 분비함으로써 이루어진다.

호중구는 면역억제 작용도 하는 것 같다. 원발성 종양의 광범위한 신호전달과정에 의해 동원된 호중구는 세포독성 T 세포 반응과 자연살생세포에 의한 종양세포 제거 반응을 억제할 수 있다. 이같은 작용은 면역 시스템의 내재/적응면역반응에 대한 공격을 모두 막기 때문에 종양 세포에게는 매우 이로운 측면이 될 수 있다. 마지막으로 호중구에 의해 매개되는 어떤 작용은 이전에 언급되었던, 혈소판과 종양 세포 간의 응집 반응에 대한 것이다. 그러므로 혈소판에서 유래한 케모카인의 분출은 호중구를 끌어들일 수 있고, 이는 순환계에서 상피성종양 세포의 전이성 증식을 강화한다.

ㆍ혈관외유출(Extravasation)

앞서 언급된 혈관 내에서 일어나는 여러 상호작용들은 순환 종양 세포가 혈관외유출을 하고 원거리 조직으로 진입하는 데에 영향을 준다. 상피성종양세포가 혈관외유출을 하기 위해서는 tran-sendothelial migration (TEM)이라는 과정을 통해 혈관 내벽을 통과해야만 한다. 앞서 활성화된 혈소판이 분출하는 ATP는 혈관 벽의 투과성을 높여준다고 했는데, 더 자세히 말하자면 이는 내피 세포가 서로서로 안쪽으로 끌려 들어가도록 유도함으로써 가능해진다. 또한, 원발성 종양 내에서 TGF-β에 의해 자극된 유방 상피성종양 세포는 ANGPTL4를 생산할 수 있는 능력을 갖추게 되는데 이는 상피성종양 세포가 폐 혈관 투과성을 증가시키고, 상피성종양 세포의 TEM을 촉진시키며 이는 결국 전이성 증식 능력을 증가시킨다. 상피성종양 세포가 생산하는 다른 여러 가지 종류의 단백질 (VEGF, MMPs, ADAM12)도 혈관의 견고성(integrity)을 무너뜨리는 역할을 하며 이들은 혈관내유입과 혈관외유출 모두를 강화하는 것 같다.

혈관외유출에서 단핵구(monocyte)가 하는 역할도 있다. 상피성종양 세포나 기타 다른 세포에서 분비하는 CCL2에 반응하여 CCR2+ 염증성 단핵구가 모이게 되고 이들은 폐 실질에서 혈관외유출 및 전이성 증식을 용이하게 해줄 수 있다. 염증성 단핵구는 전이관련 대식세포로 분화할 수 있고 이는 VEGF를 분비함으로써 폐에서 전이 과정을 도울 수 있다. CCL2는 내피세포에 직접 작용해서 혈관의 투과성을 높일 수 있다. 이와 같은 점을 보면 CCL2-CCR2를 막는 것이 항 전이 치료에 이상적일 것 같지만 항-CCL2 치료는 발달된 단핵구가 종양 내로 혹은 폐로 가서 암의 진행을 가속하는 결과를 낳게 된다.

여러 가지 이유로, 대부분의 전이에 대한 실험적 모델은 주로 파종된 종양 세포의 종착지인 폐에 집중해왔었다. 그러나 혈관외유출과 이와 관련된 여러 상호작용들이 성공적으로 수행되는 조건은 조직마다 그 조건이 다른 것 같다. 예를 들어 골수와 간의 fenestrated sinusoids는 순환 종양 세포를 더 수동적으로 만드는 것 같고, 앞서 언급한 여러 상호작용과 메커니즘을 사전에 방지한다. 뇌의 경우, 상피성종양 세포의 파종이 가능하기 위해서는 혈관 뇌 장벽(blood-brain barrier)을 통과해야 하는데 이는 몸의 다른 조직에서 전이가 일어나는 작용과 매우 다른 양상으로 혈관외유출을 위한 프로그램이 발현되어야 가능한 것 같다. 실제로 뇌로 전이가 잘 되는 유방암 세포의 경우 혈관 뇌 장벽을 통과하게 해주는 수많은 유전자의 발현율이 높았다.

어떤 경우에는 TEM 과정이 전혀 필요하지 않는 것 같다. 정착한 상피성종양 세포는 혈관 내부에서 증식해서 커다란 종양 콜로니를 형성한 후 근처의 내피 벽을 파괴해서 직접 조직 실질에 연결하기 때문이다. 끝으로 최근 새로운 메커니즘이 제시되었는데, 종양 세포는 내피 세포가 프로그램 된 세포 괴사 과정을 유도함으로써 혈관외유출과 폐 전이를 일으킬 수 있었다.

4. 전이성 콜로니화

전이성 콜로니의 증식은 종양의 발암 기전 중, 최종 단계이다. 그러나 순환하는 많은 수의 상피성종양 세포들은 다른 조직에 가서 증식을 하기에 적당하지 않은 것 같다. 실험으로 정맥혈관으로 암 세포를 주입했을 때 이들 중 0.01%만 전이가 되는 것을 볼 수 있었다. 설사 상피성종양 세포들이 혈관외유출을 했다고 해도 이들은 항상 조직의 실질에 의해 제거되거나 휴지기 상태로 들어가게 된다. 이 휴지기 상태에서 종양세포들은 개별적인 파종종양세포(disseminated tumor cells, DTCs)로 존재하거나 작은 미세전이 덩어리를 이루어서 몇 주, 몇 달, 혹은 몇 년을 존재하게 된다.

원발성 종양을 떠나 돌아다니는 동안 파종종양세포는 원발성 종양 조직에서 그들이 지배적으로 자랄 수 있도록 해준 환경과 비슷한 기저 세포, 증식 물질들, 세포 외 기질 구성물들을 갖춘 곳을 찾게 된다. 이들은 지속적으로 증식하는 능력도 없고 증식이 멈춘 상태로 돌입했기 때문에 이러한 특징은 혈관외유출 후 도달한 환경에 적응하는데 어려움을 준다. 따라서 파종종양세포의 전이성 휴지기 상태는 특정 조직에 순응하고, 지배하는 것을 실패한 상태를 뜻한다. 중요한 점은 외부 조직의 실질에 막 도착한 세포들이 내뿜는 항-증식 신호전달물질 때문에 휴지기 상태에 도달하기도 한다는 것이다. 우리는 일단 휴지기 상태의 파종종양세포에 대해서 알아보고자 한다.

ㆍ휴지기(Dormancy) 프로그램

의학적으로 잠재적 전이 상태란, 앞서 언급한 요소들에 의해 상피성종양 세포가 더 이상 증식을 할 수 없는 상태, 즉 혈관신생과정을 할 수 없는 상태이거나 면역 시스템에 의해 적극적으로 억제된 상태라고 할 수 있다. 이 두 가지 상태는 면역반응의 제거(elimination) 기전에 대응하여 종양이 유지될 수준으로만 종양의 증식을 허용하기 때문에 결과적으로 전이성 종양 덩어리 크기는 커지지 않는다.

의학적 관점으로 보면, 원발성 종양은 성공적으로 치료되었으나 휴지기 상태의 종양 세포를 지닌 환자는 증상이 없으나 최소한의 잔여 질병 상태(minimal residual disease, MRD)로 생각할 수 있다. 유방암, 전립선암, 신장암과 같은 상피성종양은 휴지기 기간이 몇 년 혹은 몇 십년 동안 지속되는 듯하며 이는 성공적으로 초기 암 치료가 마친 이후에도 해당한다. 전이성 콜로니가 이미 존재하고 있던 휴지기의 파종종양세포에 의해 직접적으로 발전하는 것이라고 증명하는 것은 어렵지만, 골수 안에 있는 파종종양세포의 존재는 궁극적으로 재발 위험도를 증가시키는 것과 연관성이 있다. 이 때문에 휴지기의 생물학적 기전에 대해 이해하는 것이 의학적으로 중요하다. 휴지기는 파종종양세포를 타겟해서 제거하는 치료를 할지 혹은 이들의 증식을 억제하는 치료를 할지 결정할 수 있는 시기이며, 이를 통해 전이성 질병을 막을 수 있게 될 것이다.

휴지기 프로그램은 새로운 조직의 미세환경에서 만나는 신호에 대해 적극적으로 반응함으로 작동하거나 원발성 종양 안에 존재하면서 상피성종양 세포가 필요로 한 어떤 조건이 없어지면 작동하게 된다. 예를 들어, 미세환경에 있는 생존 신호를 마주했을 때 파종종양세포는 무너지지 않을 수 있고, 조직 실질 안에서 계속해서 존재할 수 있게 된다. 잘 연구된 한 연구에 의하면, 골수에 머물면서 SRC 활성이 높고, CXCR4 발현이 높은 상태의 유방암 세포는 뼈에서 유래한 CXCL12에 반응해서 전-생존 신호전달 기전을 활성화시킬 수 있게 된다. 이러한 생존 물질을 인지하고 반응할 수 있는 파종종양세포는 TRAIL-유래 세포사멸과정에 대항할 수 있게 된다. 파종종양세포의 생존은 anoikis에 대항할 수 있는 능력과 관련이 있는 것 같기도 하다.

파종종양세포가 새로운 조직 환경에서 위와 같은 생존 신호 물질로 이득을 본다고 해도, 세포외기질과의 상호작용같은 추가적인 자극이 없으면 파종종양세포는 다시 휴지기 상태로 돌입하는 것 같다. 그래서 휴지기란, 파종종양세포가 인테그린 베타1과 활성화된 focal adhesion kinase (FAK)를 만나지 못해서 발생하는 것이라는 연구도 있다. 파종종양세포가 기질과 활발하게 작용할 수 있는 것은 (최소한 폐에서라도) 인테그린 베타1에 둘러싸인 FLPs (filopodium-like protrusions)의 형성 때문인 것으로 보인다. 이러한 접착성 신호를 인지하지 못한 파종종양세포는 증식 프로그램을 활성화하는데 실패하게 된다. 따라서 SRC와 ERK 기전의 억제는 파종종양세포가 휴지기에서 빠져나오는 것을 막을 수 있게 해주고 전이성 콜로니 형성을 막게 해준다.

특정 조직의 미세환경에서 휴지기 유도 신호 전달 물질 몇 가지가 잘 알려져 있다. 예를 들어, TGF-β2는 (골수에 고농도로 존재하며 파종종양세포가 발현하는 TGF-β-RI와 TGF-β-RIII의 자극을 통해 반응하는 물질) 두경부암이 휴지기 상태로 돌입하게 만들 수 있다. BMP 리간드와 관련된 물질은 전이성 휴지기와 관련이 있다. 뼈 기저 세포에서 생성되는 BMP7은 전립선 암 세포의 휴지기를 유도할 수 있다. 또한 폐에서도 BMP4를 비롯한 수많은 BMP 리간드가 발현되는데 이들은 파종된 유방 상피 세포의 휴지기 상태를 유지시키는 것으로 보인다. 휴지기 유도 싸이토카인 중 다수는 p38 MAPK 기전을 활성화시키고, 이는 mitogenic signal이 없는 상황에서 일어나며 결국 파종종양세포는 ERKlow/p38high 상태가 되어 G0/G1 phase에서 정지상태가 되고 휴면 상태가 된다.

ㆍ휴지기 niche

휴지기 파종종양세포는 이들의 생존 및 증식 유지와 치료에 대항하는 것을 제공해주는 특성화된 niches에 존재하는 것 같다. 여기에서 특별히 다루고 싶은 내용은 휴지기 파종종양세포는 조직에서 줄기 세포 집단에게 사용되는 niche를 흡수해서 사용할 수 있다는 것이다. 이 현상은 전립선 암 세포가 뼈로 전이되었을 때 뼈에서 조혈모세포(HSC)와 내강의 niche를 누가 차지하느냐를 두고 경쟁하는 것을 통해 알게 되었다. 이는 CXCL12-CXCR4 신호전달체계를 통해 일어나는데, 이는 보통 조혈모세포의 조절에 기여하는 것이다. 파종종양세포가 줄기세포의 niche를 타겟할 수 있다는 사실은 파종종양세포가 조혈모세포의 미세환경 안에서 정지/생존 신호물질에 반응해서 적절한 균형을 유지할 수도 있다는 것을 시사한다.

파종종양세포는 폐, 뼈, 뇌와 같은 다양한 장기의 혈관주변 미세환경(이는 perivascular niche로 알려진 곳)에 머물러 있는 것을 확인할 수 있었다. 그러나 이 현상이 파종종양세포가 이 niche를 적극적으로 소유하려고 하는 것인지, 아니면 단순히 혈관외유출 이후 혈관주변에서 멀리 떨어진 곳까지 이동을 못해서 머물고 있는 것인지는 아직 확실하지 않다. 한편, perivascular niche 내부에 있는 어떤 물질이 휴지기를 활발하게 촉진시키는 것으로 보이는 메커니즘도 제시되었다. 그러므로 thrombospondin-1 (성숙한 내피세포에 의해 생성되며 미세혈관 기저막에 저장되어 있는 물질)은 정지 상태로 파종종양세포가 존재하도록 제한할 수 있다. 또한 실시간 이미지로 뇌 전이 과정을 관찰했을 때 긴 기간 휴지기 상태에 도달한 극소수의 파종종양세포 만이 perivascular 지역에 있었고, 이 사실은 이 niche가 휴지기의 파종종양세포를 뇌에서 지탱해주는 역할을 한다는 것을 보여주는 것이다.

파종종양세포는 독립적인 단일 세포 상태인 채로 원발성 종양 미세환경의 면역억제 환경에서 멀리 떨어져 있을 때 반드시 면역 세포에 의한 공격에 대해 방어를 해야만 한다. 원거리 조직에 파종된 이후 휴지기 상태로 들어가기를 선택한 유방암, 폐암 세포는 다양한 자연살생세포-활성화 리간드를 억제함으로써 자연살생세포의 공격을 성공적으로 피한다. 실제로 이러한 휴지기 세포들은 자연살생세포가 없는 쥐에 주입했을 때 증가하는 것을 볼 수 있었고, 이는 선천성 면역 시스템이 많은 암 세포가 정지 상태에 들어갈 수 있도록 하는 휴지기 niche의 중요한 구성요소라는 것을 보여주는 것이다. 또다른 프로세스도 제시가 되었는데, 항원 제시 수지상 세포가 전이에 대응 반응을 할 수 있다는 연구결과는 전이성 증식을 조절 시 적응성 면역계의 역할을 암시한다. CD4+ CD8+ T 세포는 IFNγ를 분비함으로써 휴지기의 원발성 종양 세포를 조절하는 것이 보였고, CD8+ T 세포가 휴지기 상태에 있는 파종된 포도막 흑색종을 붙잡을 수 있었다. 그러나 현재는 면역 반응과 관련한 메커니즘에 대해서는 알려진 것이 많지 않다.

ㆍ암 줄기 세포 프로그램과 전이성 콜로니화의 시작

앞서 언급했듯 EMT 프로그램 활성화는 파종된 상피성종양 세포들에게 줄기 세포 특성을 부여하게 되고 이는 전이성 콜로니화에 아주 적절한 것이다. 그러므로 전이성 콜로니를 성공적으로 형성하기 위해서는 암줄기세포 안에서 종양 형성이 시작되는 것이 필수적이다. 최소한 이론적으로 암줄기세포 안에 머무는 파종종양세포 만이라도 전이성 콜로니의 창시자 역할을 할 수 있게 해준다. 동물 모델을 통해 쌓여가는 연구들은 이 개념을 상당히 뒷받침해준다. MMTV-PyMT 유방암 모델에서 암줄기세포의 일부 집단은 폐의 전이성 증식 개시를 책임지는 듯 보였고, 따라서 전이를 할 수 있게 만드는 것은 강화된 Wnt 신호전달기전을 통해 암줄기세포 집단을 유지할 수 있느냐에 달려 있다. 인간 유방 암 세포에서 Wnt나 Notch 신호전달기전과 같은 핵심적 줄기 세포 신호전달기전 활성화는 xenograft 쥐 모델에서 암 세포의 콜로니화를 유지하는데 중요한 것으로 나타났다. 그리고 폐 선암 쥐 모델에서는 전이가 진행되는 것이 Nkx2-1의 발현 감소에 의한 분화 프로그램(줄기 세포 상태에서 작동되는 프로그램과 닮은 프로그램)과 연관이 있는 것으로 나타났다. 그러므로 상피성종양의 전이 진행 여부는 원거리 조직에 도착한 이후 종양의 재증식을 일으킬 수 있는 암줄기세포 집단을 얼마나 신속히 끌어들일 수 있는가에 달린 것 같다. 이 개념은 세포의 상태가 성공적인 전이를 결정하는 중요한 요소라는 것을 보여주는 것이다.

앞서 폭넓게 논의했듯 파종 이후 전이성 증식 외의 선택지는 파종종양세포가 휴지기 상태로 진입하는 것이다. 이 상태로 존재하는 것은 줄기세포 특성을 획득하는데 유리한 점이 있는 것 같다. 유방암 환자의 골수에서 발견된 파종종양세포는 암줄기세포의 특성을 보인다. 비슷한 맥락에서, 원거리 조직 안에 휴지기 상태로 남아있는 세포도 SOX2와 SOX9 전사인자의 발현과 같은 암줄기세포 특성을 보인다. 또한 단일 세포 발현 분석을 통해 유방암 PDX 모델의 장기에서 분리한 파종종양세포를 살펴보니 어떤 장기는 적은 수의 휴지기 암 세포가 있기 때문에 전이성 종양이 적었다. 이 세포들은 진행성 전이 암 세포와 비교 시, 독특한 유전자 발현 양상을 보였는데 이는 EMT, 줄기 세포, 생존/휴지기 유전자의 발현 양상을 보였다. 더욱 흥미로운 것은 전이성 종양이 적은 조직에서 분리한 암 세포를 다른 동물에 이식을 했을 때 이 세포들은 종양 능력을 회복했고 더 분화된 상피성종양을 발생시켰다. 이러한 연구 결과는 줄기세포와 비슷한 암 세포들이 늦더라도 전이성 콜로니의 창시자 역할을 할 때가 있다는 개념을 뒷받침하는 것이 된다.

이처럼 전이성 콜로니가 성공적으로 생성되기 위해 EMT 및 줄기세포 프로그램이 선행되어야 한다는 것은 전이성 암 세포가 이들의 원발성 종양의 핵심적인 형질을 닮아야 한다는, 일반적으로 관찰되는 사실과 반드시 부합해야 한다. 이 형질은 보통 중요한 표피 특성을 포함한다. 언뜻 보면 이 개념은 EMT가 중간엽 및 줄기 세포의 특성을 파종된 세포에게 부여함으로써 전이 과정을 시작하는 것과 양립할 수 없는 듯 보인다. 그러나 이 역설적 내용은 다양한 연구에 의해 분석되어 왔는데 파종된 상피성종양은 파종 이후 어떤 시점에 EMT 프로그램을 뒤집어서 MET 프로그램으로 돌릴 수 있는 것을 볼 수 있었다. 이렇게 표피 상태로 전환되면 이전에 EMT 과정에서 잃어버렸던 다양한 세포 형질을 회복하게 되고 이는 초기에 원발성 종양에 존재했던 세포의 구조를 재건할 수 있게 해준다. 실제로 전이성 증식 초반에 이같이 많은 세포들이 보다 더 표피성 상태로 가기 위해 전환하는 것은 전이성 콜로니화에서 필수적인 것으로 보인다. 중요한 점은, 왜 중간엽 암줄기세포가 MET과 같은 작용으로 생성된 상피성종양 세포들이 없을 때는 전이성 콜로니를 잘 자랄 수 있도록 하지 못하는가, 인데 이에 대해서는 아직 자세히 알려진 바가 없다.

ㆍ콜로니화의 메커니즘

현재까지 이해한 것에 의하면 전이성 콜로니화는 파종된 상피성종양 세포에서 두 가지 선행 조건이 만족되어야 일어날 수 있는 것 같다. 한 가지는 발암 능력이며 다른 한가지는 원거리 조직의 실질 미세환경에서 적절히 적응하여 번식할 수 있는 능력이다. 19세기 말 Paget에 의해 성립된 “씨와 흙” 가설은 이를 보충하는 개념인데, 상피성종양 세포의 특정 종류는 다른 종류의 암 세포에 비해 특정 조직 환경에서 전이를 더 잘 일으킬 수 있다는 것이다. Paget이 언급한 개념은 아니지만 전이가 잘 일어나는 곳이라고 해도 파종종양세포가 파종된 곳에서 잘 번식할 수 있으려면 표현형이 적응을 해야만 한다. 그러므로 뼈로 전이된 전립선 혹은 유방암의 성향은 각 암의 파종종양세포가 뼈에 적응하기 유리한 프로그램을 보유한다는 것을 유추할 수 있다.

더 명확히 말하자면, 몇몇 케이스에서 전이성 세포의 조직 특이적 친화성은 순환계 구조에 영향을 받는다. 대장암의 간 전이의 경우 장으로 가는 정맥의 입구가 직접적으로 간으로 향하기 때문에 매우 빈번히 일어날 수 있다. 그러므로 파종된 암줄기세포가 간 콜로니화에 적응을 잘 못한다고 해도 정맥을 통해 간에 도착한 수많은 세포들은 스스로 간에서 전이를 일으킬 수 있는 환경을 받은 셈이 된다.

중요한 것은 순환계의 구조는 임상에서 흔히 관찰되는 장기 특이적 전이의 일부만 해당된다는 점이다. 유방암, 전립선 암이 골수로 전이되는 경우를 osteotropic 전이라고 불리운다. 우리는 몇몇 예시를 통해 성공적인 전이성 증식에 중요해 보이는 적응 프로그램에 대해 논하고자 한다.

먼저 우리는 몇몇 적응 프로그램은 수많은 독특한 타겟 조직에 생존 이득을 줌으로써 발생할 수 있다는 점을 염두에 두어야 한다. 예를 들어 암세포는 순환하거나 원거리 조직의 실질 안에서 강도 높은 산화 스트레스를 경험하게 된다. 그러므로 항산화물질의 합성과 같은 신진 대사의 적응 과정이 있어야 생존할 수 있고, 전이성 증식을 할 수 있게 된다. 원발성 조직에 있는 것의 대체물로써 파종된 순환 종양 세포 덩어리의 세포-세포 상호작용이나 개별 파종종양세포의 FLP-ECM 상호작용과 같은 부착 상호작용은 어떤 조직에서든 중요한 생존 기전을 활성화시킬 수 있도록 해줄 것이며 이를 통해 콜로니화를 용이하게 해줄, 보다 보편적인 적응 과정을 할 수 있게끔 만들어주게 된다.

이러한 보편적 적응 프로그램은 조직 특이적인 적응과정을 하기 위한 서곡에 불과하다. 실제로 뼈, 폐, 간, 뇌의 콜로니화를 매개하는 다양한 장기 특이적 전이 프로그램의 메커니즘은 자세히 연구되어왔다. 예를 들어 뇌에서는 암 세포가 플라스미노겐 활성자를 생산하는 성상세포를 만나게 되면 암 세포를 죽게 만드는 플라스민 생성이 유도된다. 이러한 환경에서 암세포가 생존할 수 있는 것은 주로 뉴런에게 생산되며 플라스미노겐 활성자-매게 세포 사멸 과정에 방어할 수 있게 하는 세르핀 (serpin)의 발현 여부에 달려있다. 폐에서 VCAM-1을 발현하는 상피성종양 세포는 폐의 미세환경에 특히 풍부하게 있는 대식세포의 인테그린 알파4와 생리적으로 상호작용해서 자신의 AKT 신호전달기전을 활성화할 수 있게 된다. 간에서 상피성종양 세포의 생존은 세포외기질 환경에 있는 크레아틴과 ATP를 이용할 수 있는 능력과 연결되는데, 이는 포스포크레아틴을 생성하고 끌어들여서 파종종양세포가 신진대사 스트레스에 대응하여 생존에 유리할 수 있도록 해주는 듯 보인다. 이처럼 생존 메커니즘이 다양하다는 것은 타겟 조직에서 성공적인 콜로니화를 위한 다양한 세포적, 분자적 물질이 있음을 반증하는 것이다.

더 일반적으로 말하자면, 다양한 원거리 조직 미세환경에서 다양한 종류의 암 세포의 증식을 허용하고 촉진하는 메커니즘은 아직 잘 모른다. 논란의 여지가 있지만 현재까지 가장 잘 설명된 예시는 뼈의 전이성 콜로니화인데, 이는 유방암에서 형성된 osteolytic 전이 케이스를 나타낸다. 유방암 세포는 osteoclast 활성의 RANKL 자극에 도움을 주는 PTHrP, IL-11, MMPs와 같은 다양한 물질들을 생산하는데 이는 뼈 기질에서 증식 물질을 방출시켜 암 세포 증식을 촉진시키며 osteo-clast 활성을 강화하는 많은 물질의 방출을 가능하게 한다. 이는 osteolytic 전이의 “vicious cycle”이라 일컬어지는 자가 강화 양성 피드백 루프이다. 반면 전립선 암 세포는 유도된 osteoblast 분화의 결과로 발생하는 osteoblastic 전이를 주로 야기한다. 추측하기로 다른 타겟 장기에서 육안으로 보이는 전이의 외형은 해당 장기에 존재하는 정상세포를 파괴하고 암 세포가 차지하게 될 수 있는 능력 여하에 달린 듯 하나 세부 과정에 대해서는 아직 알려진 바가 없다. 최근 밝혀진 한 예시는, 뇌에 콜로니화를 이룬 유방암 세포는 암 세포와 성상 세포 사이에 형성된 간극 연접의 조립을 통해 성상 세포와 상호작용을 함으로써 유리한 고지를 점령한 것으로 알려졌다.

전이성 콜로니의 증식은 휴지기의 파종종양세포가 휴지기 상태에서 깨어날 때에도 계속해서 일어나는 것으로 보인다. 이전에 휴지기였던 세포가 깨어나는 것은 기능적인 적응 프로그램의 성공적인 조립 여하에 달린 것 같다. 이 프로그램은 세포의 세대당 매우 희귀하게 일어나는데 이는 전이 과정의 낮은 효율성을 보여준다. 예를 들어, 우리는 뼈에서 VCAM-1의 발현을 얻음으로써 휴지기 전이가 VCAM-1 수용체이자 뼈 흡수와 vicious cycle을 시작하게 해주는 인테그린 알파4베타1을 발현하는 osteoclast 전구체를 끌어들임으로써 활발한 콜로니화를 일으킬 수 있다는 점을 염두에 두어야 한다. 폐에 있는 암 세포는 Coco를 생성함으로 휴지기 상태를 탈출할 수 있는데, 이 물질은 BMP 신호기전 저해제이며 이는 콜로니화를 촉진시킨다. 여기에서는 획득된 적응 프로그램에 대해서는 다루지 않았다. 그러므로 긴 시간 동안 전이성 세포들 안에서 지속적이면서 낮은 수준으로 세포가 증식하는 것은 파종종양세포가 궁극적으로 그들이 정착하게 될 조직 미세환경에 적응할 수 있게 해줄 효과적인 유전자 발현 프로그램을 찾기 위해 필수적이라고 할 수 있다.

또한, 여러 조직의 콜로니화를 관장하는 프로그램도 존재한다. 흥미롭게도 파종종양세포와 세포외기질 간의 상호작용을 통해 이 프로그램에 대한 몇 가지 예시를 들 수 있다. 예를 들어, xen-otranplantation 주입으로 in vivo에서 종양 증식을 다시 일으킬 수 있는 암 세포의 경우 다양한 종류의 조직에서 동시에 전이성 증식을 할 수 있는 것으로 나타났다. 이 경우에 여러 장기의 콜로니화 능력은 파종종양세포의 초기 증식에 중요한 LAMA4 생성과 맥을 같이 한다. 이와 비슷하게 콜라겐 수용체인 DDR1은 TM4SF1 아답터 단백질과 함께 암줄기세포를 조절하는 신호전달기전 작용을 해서 여러 장기에서 휴지기의 암 세포가 깨어날 수 있게 해주는 것이 밝혀졌다. 이는 환자에게서 종종 관찰되는 다양한 장기에서 동시에 전이가 일어나는 것을 설명해준다.

ㆍ전이성 미세환경

앞서 언급된 논의에서는 전이성 콜로니가 발생하는 정상 조직에 살고 있는 여러 세포들의 특성은 다루지 않았다. 최소한 상피성종양의 경우, 정상 조직에 살고 있는 세포들은 필연적으로 중간엽 세포의 성질을 띄는 다양한 종류의 세포이면서 세포외기질과 함께 조직의 기질을 구성하는 세포여야만 한다. 원발성 종양이 기저 미세환경에 매우 의존적인 것과 같이 전이성 증식도 기저 지지자에게 의존적인 듯 보인다. 실제로 휴지기 상태에서 벗어나 전이성 증식을 하는 암 세포로 전환하는 것은 이들이 있는 국소적 환경의 변화에 의해 발생하는 것 같다. 예를 들어, perivascular niche의 명백한 휴지기-유도 작용은 혈관신생 동안 뒤집히는데 이 때 내피 말단에 있는 세포가 TGF-β1과 POSTN을 분비함으로써 휴지기 상태를 깨고 암 세포의 증식을 촉진한다. 이와 비슷하게 뇌에서 휴지기 파종종양세포는 혈관신생 의존적으로 증식을 하는 것으로 보인다. 최근 보고된 또 다른 연구에서는 폐에 있는 휴지기 파종종양세포가 폐에서 유도된 염증반응에 의해 증식이 유도되는 것을 보였다.

전이성 콜로니화는 최소 세포외기질의 도움이 필요한 것 같다. 이는 TNC나 POSTN 같은 특정 세포외기질 구성물을 발견함으로써 제시된 아이디어인데, 이들은 유방암세포가 폐의 콜로니화를 일으키는데 관여한다. 암 세포는 이와 같은 세포외기질 구성물을 스스로 생산하거나 기저 섬유 아세포가 이들을 분비하도록 유도한다. 또한 섬유화와 전이의 연결고리에 대한 연구도 이와 같은 내용을 보충하는데, 이 연구에서 섬유 아세포와 세포외기질 구성물은 상피성종양 세포가 조직을 콜로니화하는 능력에 영향을 줄 수 있었다. 콜라겐-crosslinking 효소인 LOX에 의한 세포외기질 강직 과정은 전이 미세환경을 일으키는 전단계로 중요한 것 같다. 실제로 전이에 기여하는 저산소증은 저산소증-유도 인자에 의해 발생하는 LOX 하위 전사 과정과 아주 연관이 많다.

또한 전이성 콜로니화는 선천성 및 적응성 면역 시스템의 세포 모두에게 영향을 받는 것 같다. 자연살생세포와 CD8+T 세포는 모두 전이를 억제하는 작용을 한다. 반대로 폐의 고산소 환경은 T 세포 반응을 억제하고 무해한 항원에 대해 관용반응을 유도하지만 암에서는 전이 콜로니화가 잘 일어날 수 있는 환경을 제공해준다. 골수성 면역 세포도 전이 미세환경이 전이에 유리하게 작용할 수 있도록 기여하는 바가 있음이 확인되었는데 전이-관련 대식세포의 일부 집단이 아마도 혈관신생을 자극함으로써 전이성 증식을 일으키고 유지시키는데 기여하는 것 같다. 끝으로 급성 염증 반응도 상피세포 암 세포의 증식을 촉진시키는 것으로 나타났는데 이는 주로 호중구에 의해 발생하는 듯 보인다.

암 세포에 우호적인 전이 환경이 조성되는 것은 암 세포가 도착하기 전에 일어나며 이는 pre-metastatic niche라 불리는 과정을 통해서 진행되는 듯 보인다. 이 niche의 형성은 VEGFR+ 골수 전구자, 골수 유래 억제 세포(MDSC), 혹은 호중구의 작용 등에 의해 일어나는 듯하다 또 다른 연구를 보면, 암 유래 엑소좀도 pre-metastatic 환경을 만들 수 있는 듯 보인다. 그러므로 pre-metastatic niche의 생성은 원발성 종양에 의해 유도되며 전반적으로 영향을 주는 작용의 결과인 것 같다. 더 일반적으로 말하자면, 원발성 종양의 존재는 다양한 종류의 전체적인 신호 전달 물질 생성을 유도할 수 있고 이는 원거리 조직에 작용함으로써 pre-metastatic niche와 전이성 증식에도 영향을 미치는 것 같다.

ㆍ콜로니화의 유전학 및 후성유전학적 동력자

다단계 발암 기전에 대한 고전적 설명은 유전학/후성유전학적 변화가 축적되어 원발성 종양을 일으킨다는 것이다. 이 개념을 논리적으로 확장해보면 전이 콜로니의 증식은 궁극적으로 원거리 조직에서 증식할 수 있도록 해주는 또 다른 체세포 변이를 획득하거나 파종을 할 수 있게끔 해주는 일련의 변이를 획득할 수 있는 것에 달려 있음을 의미한다. 그러나 선구적인 대장암의 다단계 연구 이후로 25년이나 흘렀음에도 불구하고 전이를 발달시키는데 연관된 유전적 변이에 대해서는 아직 밝혀진 바가 없다. 실제로 대규모 유전체 연구에 의해서도 아직 전이성 증식에 대한 변이는 밝혀진 바가 없다. 이는 전이로 발달하는 과정이 원발성 종양 형성 과정 동안 축적된 체세포 변이에 의해 일어나는 것이 아님을 시사한다.

특히 몇 가지 연구 결과들은 유전학적 외의 메커니즘이 콜로니화를 가능케 한다고 이야기한다. 어떤 연구는 콜로니화는 원발성 종양 세포에서 이미 활성화된 적 있는 oncogenic 신호전달기전이 전이성 세포에서 활성화 되는지 여부에 달려있다고 이야기한다. MAP kinase 기전을 통해 기존에 존재하던 클론들이 많아지는 연구를 예로 들 수 있다. 전이성 암 세포는 전이 억제 유전자의 작용을 피하는 것이 필요한데 이 작용은 특히 침윤-전이 과정의 후반부 작용을 막는 것으로 보인다. 또 다른 메커니즘으로는 후성유전학적 변화가 콜로니화를 일으킨다는 것인데, 이는 DNA 메틸화 패턴이 비정상적으로 되는 변화 같은 것이다.

개별 유전자의 작용뿐만 아니라 최근 연구는 전이성 암 세포가 전반적인 염색질(chromatin) 구조에 변화를 준다는 것이 밝혔다. 그러므로 소세포폐암 발병기전에 대한 쥐 모델에서 볼 때 전이를 일으킬 수 있는 암 세포가 원거리 조절 지역에서 독특한 개방된 염색질 구조를 보이는 것을 볼 수 있었다. 이는 전사인자 Nfib에 의해 형성되는 지역이고 이 지역의 변화는 결국 pro-metastatic neuronal 유전자 발현 프로그램을 작동시키게 된다. 이러한 후성유전학적 변화는 외부 미세환경에 대한 파종종양세포의 적응을 용이하게 해주는 듯 보인다. 그러나 이런 연구의 진보가 있음에도 불구하고 전이 암 세포의 획득과 분석에 어려움이 있기 때문에 전이 과정에 대한 유전학, 후성유전학적 기전에 대한 정보를 얻기가 쉽지 않다.

요약하자면, 많은 선행 연구에도 불구하고 전이성 콜로니화는 여전히 이해하기에도, 모델화하기에도 어려움이 많은 단계이다. 원발성 종양에서 암 세포가 파종되어 원거리 조직의 실질로 가는 것은 최소 상피성종양의 경우 EMT 작용으로 인해 많은 부분 이해가 된다. 이는 이후의 과정인 콜로니화가 너무 복잡해서 알려진 것이 많이 없는 것과 대조적이다. 파종된 암 세포와 원거리 조직의 구성물들 간의 복잡한 상호작용을 보면 알 수 있듯 콜로니화는 그 과정이 복잡하기 때문에 관련 기전에 대하여 아는 것이 쉽지 않아 보인다. 그럼에도 불구하고 현 연구결과를 통해 우리는 전이성 콜로니화가 일어나기 위한 충족 조건을 세 가지로 요약하고자 한다. 1) 종양화를 시작할 수 있는 암줄기세포 집단을 준비하고 유지할 수 있는 능력. 2) 콜로니화를 위한 적응 프로그램을 고안할 수 있는 능력. 3) 지지적인 미세 환경 niche를 형성할 수 있는 능력.

5. 전이성 진화

다단계 종양 발달과정과 이 후 전이 과정은 표면적으로는 원발성 종양에서 시작해서 전이성 콜로니화로 마치는, 선형의 과정인 듯 보인다. 그러나 실제로 각 과정은 앞서 논의했듯 다양한 요소들이 뒤죽박죽 얽혀 있다. 전이성 콜로니가 생성된 이후의 과정과 이들이 진화하는 메커니즘은 지난 몇 십년 동안 연구와 논의의 대상이었다. 다윈의 진화 모델은 종양의 발달 과정에 있어 우리가 전이 진행과정을 이해하는 데에 많은 영향을 준다. 최근의 유전학 연구는 다양한 종류의 암에서 원발성 종양과 전이 간의 유전적 관계를 규명하고자 했고, 이는 최소 몇 케이스에서 전이성 콜로니를 이루는 세포들이 원발성 종양 안에 있는 우세한 클론 집단에서 유래했고, 이들은 원발성 종양 생성과 이 후 전이 과정 모두에서 요구되는 모든 과정을 잘 통과할 수 있음을 보여주었다. 이 때 은연중에 볼 수 있는 한 가지 개념은 침윤-전이 과정을 완수하기 위해 필요한 유전적 변이가 이미 파종된 종양 세포의 유전체에 존재했고, 이 과정을 완수하는 것은 유전학적 외의 변화에만 의존적이라는 것이다. (특히 후성유전학적인 변화에 의한 프로그램)

이러한 생각이 놓치는 부분은 유전학/후성유전학적 변화의 본질은 종양 세포가 원발성 종양에서 잘 자랄 수 있도록 해주는 것이라는 점이다. 그러므로 원발성 종양 형성이라는 맥락 안에서 선택적으로 유리한 표현형의 변화는 원발성 종양세포가 파종과정을 더 잘 이행할 수 있도록 해주는 듯 보인다. 그렇게 되면, 결과적으로 전이는 원발성 종양 형성의 우연한 결과물이 된다. 대신에 원발성 종양 형성 과정 동안 선별된 형질의 다수는 성공적으로 전이가 되는 것과 무관한 것이 된다.

이러한 논리는 원발성 종양 안에 작동하는 유전학적 요소와 비-유전학적 요소가 전이성 파종 과정에 유리한 작용을 하리라는 생각을 하게 만든다. 현재까지 이에 대한 논의는 매우 적다. 특히 메커니즘에 대한 의문 중 하나는 다음과 같다: 후성유전학적 프로그램과 체세포 변이의 어떤 조합이 원발성 종양 세포가 EMT-유도 신호에 반응하게 만드는가? 비-유전학적 요소들 중 중요한 점은 아마도 정상 기원 세포(cells of origin)의 본성과 악성 종양의 특성을 후대에 전달하는 분화 프로그램이 아닐까 싶다. 현재 세포 안에 있는 분화 프로그램 중 어떤 것이 먼 후대의 종양 세대들에 전달되는지에 대해서는 아는 바가 많지 않다. 이러한 프로그램은 전이성 파종을 우세하게 만들 수 있을 것이며, 왜 특정 타입의 암이 특정 조직에서 전이성 증식을 나타내는 빈도가 많은지 설명해 줄 수 있을지도 모른다. 이 모든 것들에 대해 답할 수 없는 현재 상황은 또 다른 질문을 낳는다. 전이 능력은 원발성 종양의 발달 과정 중에 선별적으로 선택된 형질인가? 아니면 우연히 획득한 것에 지나지 않는가?

ㆍ종양 발달과정과 전이의 역동성

전통적으로 전이가 발달하는 과정은 다단계 종양 발달 과정의 후반부 과정으로 알려져 있다. 그러나 최근 연구에 따르면, 종양이 형성되는 초반부에 파종이 일어날 수 있기도 한 듯하며, 심지어 형질전환(transformation)이 완전히 일어나기 전에도 가능한 듯 보인다. 몇 케이스만 봤을 때, 이는 염증성 미세환경 (여러 가지 신호전달기전을 통하여 EMT를 활성화시키고 결과적으로 침윤성 성질을 가지게끔 만들어 주는 곳) 안에 존재하는 pre-neoplastic 세포의 존재를 설명해준다. 이 같은 개념은 EMT가 완전히 정상인 상피세포 안에서도 동작할 뿐 아니라 악성 표피 세포에도 동작한다는 개념에서 파생될 수 있으며 이는 EMT가 다단계 종양 발달 과정의 모든 세포 안에서 기능할 수도 있음을 시사하는 것이다.

또한, 유방암의 쥐 모델에서 전이의 동역학은 종양 발달의 초기 단계에서 파종, 심지어 전이가 발생한다는 의견을 뒷받침해준다. 최근 HER2+ 유방암의 쥐 모델에서 초기에 발생하는 파종 프로그램의 세부 메커니즘이 연구되었는데, 원발성 종양 생성 초기에 이동성이 있고 줄기세포와 비슷한 프로그램이 지배적이었고 이는 종양 발달의 후기 단계에서 가지게 되는 증식 신호전달기전을 가지기 전이었다. 이 두 연구는 모두 일찍 파종된 세포가 이 후 확실하게 전이를 일으킬 수 있음을 시사한다. 그러나 다른 연구에서 원거리 전이가 발생한 것은 처음 종양이 형성되고 몇 년 혹은 몇 십년이 흐른 후였다. 물리적으로 파종되는 것은 전이 초기 단계에 일어날 수 있다 하더라도 이는 큰 덩어리의 전이성 종양이 형성되기 위한 일련의 과정들과는 관련이 없어 보인다. 다르게 표현하자면, 일찍 파종된 세포가 원거리 조직으로 이동해서 전이성 증식을 할 수 있는지 확실하지 않고, 이런 상황은 전이 형성 모델 중 “병렬적 발달 과정” 모델(‘parallel progression’ model)을 나타내는 것이다.

전이 파종에 대한 두 가지 일반적인 모델이 있다: 병렬적 발달 모델(‘parallel progression’ model)과 선형적 발달 모델(linear progression model). 선형적 발달 모델에 따르면, 전이를 일으킬 수 있는 클론은 종양발달과정 중 후반부에 발생하며 이들은 이 후 전이를 일으킬 수 있는 원발성 종양과 유전적 차이가 적었다. 그러나 원발성 종양이 다양한 클론으로 구성되고, 이들 간의 유전적 조성도 다양할 수 있다는 사실을 고려했을 때 실제로 유전적 차이가 적다는 것은 측정하기가 어렵다. 원발성 종양 안의 소수 집단만 전이를 할 수 있다는 것을 고려한다면, 원발성 종양의 유전체를 샘플링 했을 때 이 샘플이 전이가 가능한 소수 집단에서 유래했다는 것을 누가 확신할 수 있겠는가?

선형적 발달 모델에 대한 또 다른 난점은 원발성 종양 및 전이성 종양을 떼어낸 시점과 샘플링한 시점 간의 차이다. 실제로 원발성 종양과 전이성 종양 조직의 샘플링은 동시에 이루어지는 경우가 대다수인데, 그 밖의 연구에서는 원발성 종양이 샘플링 된 시점으로부터 많게는 17년이 흐른 후의 전이성 종양과 비교를 했고, 이 두 가지 경우에서 모두 원발성 종양과 전이성 종양 간의 비슷한 유전적 변이를 발견했다. 이들 연구는 병렬적 모델보다는 선형적 모델을 뒷받침하는 것이다. 병렬적 발달 모델의 문제는 자체적으로 지니는 복잡성이다. 이 모델은 원발성 종양에서 일찌감치 파종되어 나온 세포가 충분히 증식 가능해서 완전히 이들이 종양화되어 종양 덩어리를 만들 수 있는 변이를 획득한다고 가정한다. 전이성 콜로니화가 매우 비효율적인 과정이고 필수 적응 프로그램의 복잡성을 고려한다면 일찌감치 파종된 세포가 계속해서 증식하고 이것이 원거리 조직 환경에 도착한 이후에도 지속될 것 같지는 않아 보인다. 만약 지속적인 증식이 없다면, 이 파종 세포는 추후 지속적인 증식과 클론 확장을 위해 필요한 변이들이 우연히 발생하고 조합이 되어야 하는데 이는 설득력이 없어 보인다. 이 밖에 전이가 순환 종양 세포 덩어리에서 유래한 다클론 집단에 의해 발생했다는 연구 결과와 한 환자 내의 서로 다른 전이성 조직에서 전이성 클론이 이동되는 것을 발견한 연구 결과는 전이 모델을 확립하는데 어려움을 주고 있다.

6. 치료와 내성

전이성 암은 대부분 말기 상태를 의미하며 대부분의 환자가 결국 전이성 암에 의해 죽게 된다. 한편 치료 과정에서 발생하는 복잡한 문제 때문에 환자가 죽음을 맞이하기도 하는데 이는 현재 효과적인 치료가 이루어지지 않고 있음을 의미한다. 또한 전이성 세포가 내재적으로 치료에 저항성을 가지는 것인지, 아니면 원발성 종양과 비슷한 수준으로 치료에 반응하고 있는 것인지도 아직 모른다. 전이성 암이 원발성 암과 유전적으로 유사성을 지니므로 비슷한 수준으로 반응하는 것은 납득할 만하다. 어떤 내성이든 원발성 종양 안에 있었던 세포들 중 공격적인 세포 집단이 전이성 종양으로 발전하거나 원거리로 파종된 이후 진화해서 전이성 종양으로 발전하는 것으로 설명 가능하다.

•원발성 종양과 전이성 증식에 대한 치료

현재 전이성 암 치료는 수술이 없다는 것 외에 원발성 종양에 대한 치료와 동일하다. 원거리 조직에서 콜로니화에 성공한 세포들은 대부분 전이 환경에서 지속적으로 증식하기 위해 적응 프로그램을 진화시키겠지만 이 같은 진화가 (대부분 후성유전학적 변형으로 이루어짐) 치료 내성에 기여하는 바가 있는지는 아직 모른다. 어쩌면 원거리 콜로니화 성공 여부는 치료 내성에 직접적으로 영향을 미치지 않는 적응 형질을 획득함으로써 이루어졌는지도 모른다.

전이성 종양이 원발성 종양 안의 소수 세포 집단에서 유래했다는 사실은 전이성 콜로니가 클론의 구조나 생물학적 특성이 원발성 종양과 다소 다를 수 있음을 시사한다. 그리고 수많은 연구에서 원발성 종양을 구성하는 종양 세포들의 유전적/표현적 다양성을 조사했음에도 불구하고 전이성 증식을 일으키는 유전학적/후성유전학적/표현형적 다양성의 정도에 대해서는 여전히 의문이 많다.

암 초기에 화학적 혹은 방사선적 요법으로 치료를 한 이후에 남아있을 수 있는 minimal residual disease (MRD)를 치료 시 성가신 점은 휴지기 암 세포가 MRD 상태를 계속 유지시키고, 재발시 전이성 증식을 보이는 종양의 전구체인 것 같다는 사실이다. 불행히도 현존하는 거의 대부분의 세포독성 치료요법은 활발하게 증식하는 세포를 우선적으로 죽이기 때문에 이는 휴지기 세포들이 내재적으로 거의 모든 현존 치료요법에 대해 내성을 가지게끔 만든다. 이들 휴지기 파종종양세포와 활발하게 증식하는 원발성 종양이 보이는 극단적인 행동은 결국 치료적인 제거의 민감도를 결정하는 것이 원발성 종양과 MRD 사이의 유전학적/후성유전학적 차이를 아는 것보다 훨씬 더 중요하다는 것을 보여준다. 휴지기 종양을 타겟으로 한 약제 개발을 더 힘들게 만드는 점은 다양한 암에서 약제의 효능은 더 안 좋은 경과가 나타날 때까지 매우 긴 시간 추적 검사를 통해 측정이 되기 때문이다. 그러나, 휴지기 파종종양세포를 직접 타겟하거나 이들의 재발 가능성을 타겟하는 것에 대한 예방적 보조 요법은 논란의 여지가 있긴 하나 전이성 종양 예방에 좋은 기회를 제공한다.

ㆍ치료 내성

전이성 증식에서 획득하는 치료 내성 기전은 원발성 종양에서의 기전과 밀접한 연관이 있다. 호르몬 요법에 대한 ER+ 유방암 환자나 TKI (tyrosine kinase inhibitor) 치료를 받은 EGFR 변이를 가진 NSCLC 환자의 예에서 보면, 약제 내성 클론들은 원발성 종양과 전이성 종양 모두에서 발생하는 것 같다. 특별히 논하고 싶은 부분은 파종하는 장소에서 일어나는 내성 반응의 메커니즘에 대한 것이다. 한 가지 가능성은 전이성 미세환경이 약제 내성을 획득하게 하는 프로그램을 유도하는데 유리한 환경일 것이라는 것이다. 예를 들어, CXCL1/2 (골수성 세포를 끌어들임으로써 전이가 잘 일어나도록 돕는 물질)가 화학요법 내성을 매개한다는 연구가 보고되었는데, 이는 파종 과정의 특정 형질이 약제 내성에 관여할 수도 있음을 보여주는 것이다.

더 일반적으로, 원발성 종양이나 전이성 종양 모두에 대한 화학요법의 효과에 의해 CXCL1/2, IL-6, Timp1, WNT16B, HGF와 같이 내성을 유도할 수 있는 물질을 기저세포가 낼 수 있도록 유도하는지도 모른다. TKI에 대한 내성은 약제에 노출된 이후 암 세포에 의해 생산되는 물질에 의한 것일 수 있다. 이와 같은 효과는 실제로 원발성 종양 내에서 일부 내성 세포 클론이 생성되게끔 유도하는 것 같기는 하지만 전이성 종양에서는 더 강력하게 작동하는 것 같다.

또 다른 가능성은, 전이를 일으키는 세포들이 가지는 내성은 내재적으로 이미 그들의 원발성 종양 세포가 가지는 내성 기질을 그대로 답습한다는 것이다. 그러므로 만약 약제 내성 전이성 클론 조상이 원래의 종양 안에 존재했다면 이들은 그 종양뿐만 아니라 그 종양에서 유래된 전이성 종양에게도 치료에 대한 내성 기질을 동일하게 물려주게 될 것이다. 이를 고려하면 종양을 수술적으로 제거하는 것의 가장 큰 장점은 추후에 치료 내성을 가질 수도 있는 클론들을 미리 제거한다는 면에 있지만, 전이성 암은 수술로 제거하기 힘들기 때문에 이는 가능하지 않을 것 같다.

7. 결론: 원리와 전망

앞서 논의된 대로, 지난 몇 십년 동안 암 전이를 일으키는 세포 및 분자적 기전들에 대한 연구에 많은 진보가 있었다. 아직 완전하지는 않지만 전이가 일어나는 일반적 생물학적 원리들에 대해 살펴볼 수 있었다. 현재까지의 정보들을 통해 몇 가지 결론을 내려보고자 한다.

1. 전이는 주로 연속적인, 다단계 과정으로 발생하며 이 과정은 침윤-전이 과정이라고 불린다.

2. 상피성종양의 경우, EMT 프로그램은 (비록 모든 과정에 관여하는 것은 아니지만) 원발성 종양이 파종되어 원거리 조직으로 이동할 수 있도록 해준다.

3. 파종된 암 세포의 운명은 순환계를 통해 이동하면서 만나게 되는 환경에 따라 달라진다.

4. 파종된 암 세포들은 면역 시스템의 공격에 완전히 도망갈 수 있어야 하며, 휴지기 상태로 진입하게 만드는 세포적 기전들을 되돌릴 수 있어야만 한다.

5. 활발하게 전이성 콜로니화가 일어나는 과정은 암줄기세포의 파종이 일어날 때 부수적으로 진행된다. 암줄기세포는 자녀 세포들이 적응 프로그램과 조직 특이적 콜로니화 프로그램을 가질 수 있도록 해주며, 전이가 잘 일어나는 환경을 만들 수 있도록 도와주어 종양 증식을 재시작 할 수 있게 한다.

원발성 종양에서 암 세포가 떨어져 나와 원거리 조직으로 이동하는 과정은 어느 정도 알 것 같고 그 과정의 경우의 수가 적지만, 다양한 원발성 종양에서 유래한 암 세포가 적응 프로그램을 통해 다양한 조직의 미세환경에서 증식하는 것은 경우의 수가 많기 때문에 이들 메커니즘에 대한 일반적 원리를 도출하기는 쉽지 않다.

위의 원리들이 일반적 개념을 나타내긴 하지만 그 안에 있는 수많은 메커니즘의 세부 내용에 대해서는 아직 모르는 부분이 많다. 예를 들어, EMT 프로그램이 다양한 중간엽 성질을 가지는 다양한 종류의 상피성종양 세포를 만들어낼 수는 있지만 전이 과정에서 이렇게 서로 다른 표현형 성질이 어떤 기능을 하는지에 대해서는 잘 모른다. 전이에 대한 중요한 질문들 중에는 위에서 언급한 내용으로는 설명할 수 없는 것들이 있다. 이는 전이성 암의 효율성을 결정하는 물질이 무엇이며, 왜 어떤 환자들이 전이성 암을 가지지만 어떤 환자들은 전이가 되기 전에 재발을 하는 것인지와 같은 질문들이다. 본 논문에서는 이러한 다양성을 설명할 수 있는 약간 도발적인 힌트를 제시하고자 하는데, 이는 서로 다른 곳에서 유래한 세포들 중 이미 공격적인 암으로 될 분화 프로그램을 가지고 있다는 것이나 순환 종양 세포 덩어리의 파종이 전이성 콜로니를 더 잘 만들 수 있다는 것이다. 또한, 많은 환자들이 여러 조직에 전이되는 것은 전이 프로그램의 광범위함을 나타내지만, 어떤 프로그램이 이를 조절하는지는 아직 잘 모른다. 끝으로, 전이에 대한 다양한 면역치료요법의 임상적, 생물학적 효과 (특히 checkpoint 저해제)는 계속해서 연구되어야 하는 분야이다.

아마도 가장 긴급한 문제는 원발성 종양과 이들의 전이성 종양 간의 생물학적 유사성 (특히 이들이 나타내는 이질성(heterogeneity), 가소성, 내성을 고려했을 때)을 잘 이해하는 것이 되겠다. 우리는 전이성 암을 예방, 치료하는 새로운 치료법이 개발되기 위해서는 파종과 전이성 증식을 관장하는 원리와 원발성 종양의 증식을 관장하는 원리를 정확히 비교하는 과정이 필수적일 것이라 생각한다.

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차수진(2018). 드러나기 시작한 전이의 생물학적 원리. BRIC View 2018-R31. Available from http://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=3108 (Nov 29, 2018)
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