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인공 난소 개발에 있어서 줄기세포의 활용
인공 난소 개발에 있어서 줄기세포의 활용 저자 김윤영 / 구승엽 (서울대학교병원 의생명연구원 / 서울대학교병원 산부인과)
등록일 2018.10.11
자료번호 BRIC VIEW 2018-T35
조회 555  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
여성의 사회 진출에 따른 고령 임신의 증가 및 항암 치료 후 생존 증가에 따른 생식력의 보존에 관한 관심 및 필요성이 최근 증가하고 있다. 생식력이 감소된 여성을 위해 난소 내 존재하는 난포를 이용하여 인공 난소로서 활용하고자 하는 연구 및 시도가 진행되고 있으나, 아직 완전한 치료법으로 개발되지는 않은 상태이다. 인체를 구성하는 대부분의 세포 종류로 분화할 수 있는 전분화능줄기세포의 특성을 이용하여 인공난소를 개발하고자 하는 연구가 대안으로 진행되고 있다. 본 연구동향에서는 현재 치료법의 한계점, 인공난소 개발의 필요성, 개발 현황, 줄기세포를 이용한 개발 시도, 난소 특이적 줄기세포를 이용한 개발, 인공 난소의 이식을 위한 3차원 이식체 등의 순서로 최근의 연구동향을 살펴보고자 한다.
키워드: 인공 난소, 줄기세포, 난포
분야: Biotechnology, Cell_Biology
써모피셔사이언티픽
목차

1. 서론
2. 본론
  2.1 여성의 생식생리 및 보조생식술의 적용
  2.2 항암치료에 따른 조기난소부전 유발
  2.3 인공 난소 개발의 필요성
  2.4 인공 난소 개발의 현황
  2.5 전분화능 줄기세포(pluripotent stem cell)를 이용한 인공 난소/난자의 개발
  2.6 난소줄기세포를 이용한 인공 난소 개발
  2.7 인공난소의 생산 및 이식을 위한 3차원 이식체
3. 결론
4. 참고문헌


1. 서론

시험관아기 시술로 대변되는 보조생식술은 1970년대 후반 첫 시험관아기의 탄생 이후 상당한 발전을 이룩하였다. 그럼에도 불구하고 여성의 연령 및 난소의 상태 등에 따른 시험관 아기 시술 적용이 어려운 환자군, 항암치료 과정에서 항암제에 의한 난소 기능 파괴에 따른 난소조기부전이 유발된 여성 등은 현재의 보조생식술로는 도움을 받기가 어려운 실정이다.

이러한 이유로 ‘인공 난소(artificial ovary)’의 개발에 관한 필요성이 대두되었고, 이에 따라 인공 난소의 개발을위한 활발한 연구가 진행되고 있다. 본 리포트에서는 인공 난소 개발에 관한 연구 동향을 살펴보고 특히, 줄기세포가 인공 난소의 개발에 어떻게 활용될 수 있는지 살펴보고자 한다.

2. 본론

2.1 여성의 생식생리 및 보조생식술의 적용

여성의 생식기관인 난소(ovary)는 난자의 성숙 및 배란, 여성호르몬 분비를 주 기능으로 하는 여성생식기관으로, 호르몬에 의해 조절되는 가임기 동안만 배란을 통해 난자를 배출한다. 현재까지 여성은 태어날 때 미성숙 난자의 상태로 난자를 가지고 태어나며, 출생 이후 새로이 만들어지지 않는 것이 정설이다. 또한 난자는 난포 내에서 성숙되고, 여러 개의 난포 중 배란될 난포만이 우성으로 선택(dominancy selection) 되어 자라게 된다. 난포(ovarian follicle)는 여성의 생식 단위로서 난자 및 주변세포로 구성되어 있으며, 호르몬의 조절에 의해 주변세포가 증식되어 호르몬 수용체를 합성하고, 이를 통해 난자를 성숙 및 배출시키는 주 장소이다 [1]. 여성호르몬의 분비가 감소되고 폐경이 됨에 따라 난소 내 잔존하는 난포는 원시난포로 한정되게 되는데, 난포의 발달단계는 원시, 일차, 이차, 배란전 난포 등으로 구분되며, 크게 호르몬-비의존적(gonadotropin-independent) 시기와 호르몬-의존적(gonadotropin-dependent) 시기로 나누어지며, 난포발달의 전반부는 호르몬의 영향을 받지 않으므로 외부에서 호르몬을 투여하여 그 발달을 조절할 수 음에 따라 원시난포만 남은 여성은 임신이 어렵게 된다.

이러한 호르몬과 연관되어 있는 난소의 생식생리적 변화는 시험관아기 시술의 적용 및 성공과 직접적인 상관관계가 있는데, 현재의 시험관 아기 시술은 호르몬을 이용한 과배란 유도를 기본으로 하는데, 35세 이상의 여성, 자연 조기 난소부전(난소기능 저하) 여성, 항암치료에 의한 간접 난소부전 유발 여성, 과배란 유도 호르몬에 대한 저반응 여성(poor responder) 등에게는 적용하기 어려운 한계점이 있다. 가임기 또는 생식력을 유지하는 여성은 과배란 유도 호르몬에 관한 수용체를 가진 전동난포의 수가 많아 난자의 성숙 및 배란이 주기에 맞추어 일어나지만, 조기 난소부전이 유발된 여성의 경우 난포가 대부분 원시난포(primordial follicle)만 존재하는데 원시난포는 호르몬에 대한 수용체가 없기 때문에 과배란 유도 주사를 맞아도 자라지 않아 시험관아기 시술 적용이 어려운 한계점이 있다.

2.2 항암치료에 따른 조기난소부전 유발

항암치료에 의한 간접 난소부전 여성은 최근 최근에는 항암치료 후 생존율이 높아지고 있는데, 이에 따라서 암 치료 이후 생존 환자의 삶의 보존에 관한 의료적 접근의 필요성이 절대적으로 증가하고 있다. 여성에 있어 암 발병의 10%는 45세 이하로, 의료 기술의 발전에 따라 연간 사망률이 1.6% 이하로 감소되고 있는 추세이며 [2], 대표적인 항암치료 방법인 화학요법, 방사선 요법, 수술적 치료 등은 치료 여성에게 난소조기부전(premature ovarian failure)을 유발하여, 항암치료 후 생존 여성은 생식 능력을 잃게 되는 후유증이 있다 [3-5]. 난소는 세포독성 약물에 매우 예민하여, 항암제로 쓰이는 cyclophosphamide와 같은 약물은 난자와 과립막 세포(granulosa cell)에 손상을 주는 것이 잘 알려져 있는데, 복부 방사선 치료와 약물 치료 요법을 병행하여 실시하는 경우 난소 조기부전이 유발되어 거의 대부분의 환자들에게 불임이 유발되는 것으로 알려져 있다 [6].

2.3 인공 난소 개발의 필요성

암 발병 연령이 점점 낮아지는 추세에 따라 항암치료 등으로 난소조기부전이 유발되는 여성의 비율이 증가하고 있으므로 여성의 생식능력(가임력)을 보존하기 위한 연구의 필요성이 대두되었다. 생식력 보존적 치료는 치료 전 생식능력 보존이 선행되어야 하고, 항암 치료 시작 전 최소 2-3주 전에는 시행이 되어야 하는 시간적 제한이 있는데 난포 손실 방지 약물 처리(GnRH agonist treatment), 난소 조직 동결(ovarian tissue cryopreservation) 등의 방법이 주로 이용되고 있다. 이외에 인공 난소 이식, 난소줄기세포로부터 난자 획득, 원시난포의 체외성숙(in vitro follicular maturation) 등의 후보 방법이 대두되고 있다.

2.4 인공 난소 개발의 현황

현재의 개념으로 ‘인공 난소’라 함은 인공적으로 만들어진 난소를 의미하는 것은 아니고, ‘난자를 성숙시켜 배출할 수 있는 이식 가능한 난포’의 개념이다. 즉, 이식 가능한 난포를 항암치료 전 또는 난소조기부전 환자의 난소 조직에서 적출하여 동결보존을 통하여 보존한 후, 항암치료 후 혹은 조기 부전 전에 난포를 포함하는 난소 조직 혹은 난포를 난소 조직 세포, 3차원 지지체 (scaffold) 또는 기능 회복을 위한 줄기세포(stem cell) 등과 함께 이식하는 개념이다. 이식 후(follicle grafting) 정상적인 난소의 기능을 나타나게 하는 연구가 주를 이루고 있다.

최근의 보고에 따르면, 난포를 이식할 때 3D 프린팅 기술을 이용하여 만든 지지체를 이용하여 난소 조직에 이식하는 기술이 in vivo 실험에서 성공적으로 보고되고 있다 [7, 8]. 또한, 난포의 이식 기술뿐만이 아니라, 탈세포화된(decellularized) 난소 조직에 초기 단계의 난포를 이식하여 난포의 생존과 성장을 확인한 사례가 보고되었다 [9].

2.5 전분화능 줄기세포(pluripotent stem cell)를 이용한 인공 난소/난자의 개발

전분화능 줄기세포는 인체를 구성하는 모든 조직의 세포로 분화될 수 있으며, 기원에 따라 잉여 배아 포배(blastocyst)의 내세포괴(inner cell mass)로부터 유래된 배아줄기세포(embryonic stem cell, ESC)와 역분화 인자를 삽입하여 체세포를 전분화능줄기세포 상태로 유도한 유도만능줄기세포 (induced pluripotent stem cell, iPSC)로 나눌 수 있다 [10]. 주요한 방법으로는 발생과정에서 유도신호로 작용하는 성장인자 및 호르몬을 처리하여 분화를 유도하며, 마우스의 경우 약 한 달 정도의 실험 기간이 소요된다. 일본 연구팀이 마우스 배아줄기세포 및 유도만능줄기세포로부터 원시생식세포(primordial germ cell)로 분화를 유도한 후 이를 3차원으로 배양한 후 난소에 이식하여 난자의 성숙 및 임신에 성공하였음을 보고 하였으며 [11], 처음으로 체외(in vitro)에서 마우스 배아줄기세포와 유도만능줄기세포를 이용하여 원시 생식세포(primordial germ cell)로의 유도 후 난포의 형성과 성숙된 난자로의 분화에 성공한 연구도 보고되었다 [12].

상기한 보고는 마우스를 이용한 실험에 국한되고 있고, 줄기세포 유래 난포/난자의 경우 수정률 및 배아 발달율이 매우 낮아 실험적으로 배양 조건 최적화 및 분화된 난포/난자의 발달율을 높이는 연구도 지속적으로 보고되고 있다. 현재 인간 배아줄기세포 또는 유도만능줄기세포를 이용하여 난포의 생성, 난자의 성숙까지 성공한 사례는 보고되지 않고 있는데, 사람의 경우 원시생식세포에서 성숙한 난포로의 발달에는 약 150일 이상이 소요되기 때문에 전분화능 줄기세포 유래 난포/난자를 이용한 치료법 개발은 앞으로도 지속적 연구가 필요한 실정이다.

2.6 난소줄기세포를 이용한 인공 난소 개발

최근에는 난소줄기세포(oogonial stem cell) 의 존재 및 이로부터 난포/난자의 획득에 관해 많은 연구자들이 주목하고 있다 [13]. 사람의 난소는 태어날 때 모든 난자를 가지고 태어나 새로이 생성되지 않는다고 알려져 있는데, 미국의 Tilly 연구팀에 의해 난소 내 줄기세포의 존재가 보고되었다. 연구진은 생쥐에서 난자의 유지 및 난포의 생산에 기여하는 세포분열이 활발한 생식선줄기세포 (germline stem cell; GSC)를 발견하여 난소줄기세포(oogonia stem cell, ovarian stem cell; OSC)라 명명하였다 [14]. 난소의 구조는 크게 ovarian cortex(피질)와 medulla(수질)로 구분되는데 피질 층에서 존재하는 세포들이 분열능을 가지고 있음이 보고되었다 [15, 16]. 난소에서 분리된 난소줄기세포는 분화를 거쳐 수정이 가능한, 성숙한 상태의 난자로의 분화가 확인되었으며, 체내 이식 시 난소의 기능이 회복되어 새로운 난포의 형성이 확인되었다. 이외에도 난소 기능부전 환자로부터 채취된 난소 상피 조직에서 특정 표지인자(SSEA-4)로 분류한 줄기세포능을 가진 세포를 배양하였을 때 난자와 유사한 세포로 자연 분화하는 사례가 보고되었다 [17, 18]. 난소줄기세포 분리 시 DDX4 표지 인자를 사용하는데, 이 표지 인자는 세포질 및 세포 표면에 동시에 발현되기 때문에 이를 이용한 동정 방법 및 난소줄기세포 존재에 관해서는 아직도 논란이 지속되고 있다 [19].

2.7 인공난소의 생산 및 이식을 위한 3차원 이식체

난소의 기능 회복 및 난자의 획득을 위한 인공 난소의 이식은 이식 후 생착 및 혈관 신생 등이 적절하게 이루어져야만 기능의 회복을 도모할 수 있기 때문에, 생착 및 증식을 위해 삼차원 지지체 또는 지지 기능을 도와주는 세포 등과 함께 난포(인공 난소)를 이식할 수 있다. 최근의 연구에서 이식된 조직의 괴사를 막기 위한 혈관세포 병합 난소 조직 이식이 생존 효율을 높인다는 결과가 발표된 바 있다 [20].

여러 종류의 지지체 중 collagen, fibrin 및 plasma clot 등이 인공 난소 이식 시 이식체로 주로 사용되고 있다. 지지체와 함께 이식된 인공 난소는 체내에서 성공적으로 성숙 난자를 배출하고, 이를 이용한 임신 및 출산까지 성공한 사례가 보고 되었다 [21, 22]. 더 나아가 여성의 난소의 구조를 mimicking 하는 3차원 구조체를 3D printing을 이용하여 만들고, 난소와 유사한 호르몬 공급 시스템을 개발하여 미성숙 난포를 기능성 난포로 전환하는데 성공하여 인공 난소를 성숙시켜 새끼를 생산한 예 또한 보고되었다 [7]. 이외에도 조직 이식 시 hydrogel을 함께 이식할 경우 기능 및 조직 재생을 촉진한다는 결과도 발표된 바 있다 [23].

3. 결론

현재까지는 기존의 존재하는 난포의 기능을 활용하여 인공 난소 즉, 난소의 원래 기능을 대체할 수 있는 대안으로 이용하여 여성의 생식력을 보존하고자 하는 것이 인공 난소의 복합 개념이라고 정리할 수 있을 것이다. 인공 난소가 기존의 난소의 기능을 대체하기 위해서는 필연적으로 호르몬에 의한 조절 기능을 갖추어야 하므로, 현재로서는 잔존하는 난포를 활용하고자 하는 연구가 주를 이루고 있지만 조직공학(tissue engineering) 등의 발전으로 기존 난소의 기능을 대체하는 난소의 개발도 가능할 것으로 예상되고 있다.

이상으로 인공 난소의 개념 및 줄기세포를 이용한 연구현황 등을 살펴보았다. 현재 많은 연구가 진행되고 있지만 윤리적으로 민감한 부분들도 있고, 해결해야 할 부분들이 있어 치료법으로 정착되기 까지는 좀 더 연구가 진행되어야 할 것으로 사료된다.

4. 참고문헌

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김윤영 / 구승엽(2018). 인공 난소 개발에 있어서 줄기세포의 활용. BRIC View 2018-T35. Available from http://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=3079 (Oct 11, 2018)
* 자료열람안내 본 내용은 BRIC에서 추가적인 검증과정을 거친 정보가 아님을 밝힙니다. 내용 중 잘못된 사실 전달 또는 오역 등이 있을 시 BRIC으로 연락(member@ibric.org) 바랍니다.
 
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