[DEBUG-WINDOW 처리영역 보기]
즐겨찾기  |  뉴스레터  |  오늘의 정보 회원가입   로그인
BRIC홈 동향
버그알림
스폰서배너광고 안내  배너1 배너2 배너3
전체보기 뉴스 Bio통신원 Bio통계 BRIC이만난사람들 웹진(BioWave)
BRIC View
최신자료 동향리포트 학회참관기 리뷰논문요약 BRIC리포트 외부보고서
mTOR 신호와 성장, 대사, 그리고 질환
mTOR 신호와 성장, 대사, 그리고 질환 저자 박상민 (KAIST 바이오및뇌공학과)
등록일 2018.07.10
자료번호 BRIC VIEW 2018-R16
조회 2534  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
mTOR (mechanistic target of rapamycin)는 성장 인자와 영양소 등 외부 환경의 입력 신호에 따라 진핵세포의 성장과 신진대사를 조절한다. 지난 20년간 단백질 합성에서부터 자식작용(autophagy)에 이르기까지 다양한 기본적인 세포 과정을 통제하는 데 있어 mTOR가 중심적인 역할을 수행한다는 것이 밝혀졌다. 또한 mTOR 신호에 문제가 생기면 노화 과정뿐만 아니라 암과 당뇨병의 진행에도 영향을 준다는 것이 드러났다. 본 총설논문에서는 mTOR 신호전달 네트워크의 변이가 인간 질병에 어떻게 영향을 주는지 살펴보고, 임상에서 mTOR를 타겟으로 하는 치료법의 전망에 대해 논의한다.
키워드: mTORC1, mTORC2, signaling network, Rapalog
분야: Cell_Biology
본 자료는 mTOR signaling in growth, metabolism, and disease. Cell 168.6 (2017): 960-976.의 논문을 한글로 번역, 요약한 자료입니다.

목차

1. mTORC1과 mTORC2
2. mTOR 신호전달네트워크
3. mTOR 신호전달경로의 기능
4. mTOR와 암
5. 결론


1. mTORC1과 mTORC2

mTOR는 PIKK (PI3K-related kinase) 그룹에 속하는 세린(serine)/트레오닌(threonine) 단백질 인산화효소(kinase)로 mTORC1 (mTOR Complex 1) mTORC2 (mTOR Complex 2)라고 불리는 2개의 단백질 복합체를 이룬다. mTORC1를 이루는 3개의 핵심 구성요소는 mTOR, Raptor(regulatory pro-tein associated with mTOR), 그리고 GßL으로도 알려진 mLST8 (mammalian lethal with Sec13 protein 8) 이다. Raptor는 mTORC1의 기질(substrate)들에서 공통적으로 발견되는 TOS(TOR signaling) 모티프(motif) 구조와 mTORC1의 결합을 촉진한다. 이는 mTORC1이 세포 소기관에 정상적으로 위치하기 위해 필요하다. 반면 mLST8는 mTORC1의 촉매 도메인(catalytic domain)에 결합하여 인산화효소의 활성화 고리를 안정화시키며, 유전적 변형 연구를 통해 이 과정이 mTORC1 기능에 필수적이라는 것이 밝혀졌다. 3가지 핵심 구성요소 외에도 mTORC1은 2개의 억제성 요소인 PRAS40 (proline-rich Akt substrate of 40 kDa)과 DEPTOR (DEP domain containing mTOR interacting protein)를 포함하고 있다.

라파마이신(rapamycin)-FKBP12 복합체가 직접적으로 mTORC1을 억제하는 것과는 달리, mTORC2는 라파마이신 처치에 반응이 없는 것으로 알려졌다. mTORC1과 마찬가지로 mTORC2에는 mTOR과 mLST8이 포함되어 있다. 그러나 Raptor 대신에 mTORC2에는 유사한 기능을 수행하는 단백질인 Rictor (rapamycin insensitive companion of mTOR)를 포함하고 있다. 또한 mTORC2에는 DEPTOR와 억제성 요소인 mSin1, Protor1/2가 포함되어 있다. 라파마이신-FKBP12 복합체가 mTORC2를 직접적으로 결합하여 억제하지는 않지만, 지속적인 라파마이신 처치는 mTOR를 막고 새로운 mTORC2 형성을 방해하여 mTORC2의 신호적달을 억제하는 것으로 밝혀졌다.

2. mTOR 신호전달네트워크

ㆍmTORC1의 신호전달경로

성장하고 분열하기 위해서 세포는 단백질, 지질, 그리고 핵산의 생산을 증가시키는 동시에 자식작용와 같은 이화작용(catabolic) 신호전달 경로를 억제해야 한다. mTORC1은 이러한 모든 과정을 조절하는 중심적인 역할을 한다. 따라서 환경 조건에 대응하여 동화작용(anabolism)과 이화작용(catabolism) 사이의 균형을 제어한다. mTORC1은 2개의 주요 기질인 S6K1 (p70S6 Kinase 1)과 4EBP (eIF4E Binding Protein)의 인산화를 통해서 단백질 합성을 조절한다. mTORC1은 또한 지방산과 콜레스테롤 합성 등 대사 관련 유전자들의 전사인자인 SREBP (sterol responsive element binding protein)를 통해서 새로운 지질 합성을 조절한다.

ㆍmTORC2의 신호전달경로

mTORC1은 세포 성장과 신진대사를 조절하는 반면, mTORC2는 주로 AGC (PKA/PKG/PKC) 단백질 kinase 그룹의 인산화를 통해 증식과 생존의 조절한다. PKC 그룹은 세포골격 재배치와 세포 이동을 조절한다. mTORC2의 가장 중요한 역할은 인슐린/PI3K 신호의 전달을 담당하는 핵심 신호전달물질인 Akt의 인산화 및 활성화를 조절하는 기능이다. Akt가 활성화되면 전사 인자인 FoxO1/3a, 대사 조절자인 GSK3β, mTORC1 억제자인 TSC2 등의 기질을 인산화시켜 세포의 생존, 증식, 성장을 촉진한다. FoxO1/3a의 인산화를 위해서는 mTORC2에 의한 Akt 인산화가 필수적이나, 다른 TSC와 같은 기질에는 그렇지 않다. 그리고 mTORC2는 이온 수송과 세포 생존을 담당하는 SGK1 또한 인산화 및 활성화 시킨다.

upload image

그림 1. mTOR 신호전달 네트워크.



ㆍmTORC1의 상위 조절자

mTORC1에 의한 동화작용 증가는 거대한 생체분자 합성을 위한 화학적 구성요소들과 충분한 에너지, 그리고 성장을 촉진하는 내분비 신호가 있을 때만 발생해야 한다. 포유류의 경우 이러한 환경적 자극은 주로 양분 섭취에 의존하는데, 이는 간 및 근육과 같은 조직 내 성장과 에너지 저장을 촉진하기 위해 mTORC1이 활성화되지만 단식 중에는 제한된다. 1990년대 초의 라파마이신 연구에 따르면, mTORC1은 몇가지 성장 인자와 미토콘드리아에 의존하는 신호전달경로의 중재자이며, 이 모든 것이 주로 TSC (Tuberous Sclerosis Complex)라는 mTORC1의 음성 조절자에 의한 것이라고 알려졌다. TSC는 TSC1, TSC2 및 TBC1D7으로 구성된 복합체이며, mTOC1에 직접적으로 결합해 활성화시키는 GTP가수분해효소(GTPase)인 Rheb의 작용을 막는다. Rheb가 mROC1의 활성화에 필수적이긴 하지만 어떤 분자적 메커니즘으로 그 기능을 수행하는지는 아직 잘 밝혀지지 않았다.

다양한 성장 인자에서 오는 신호전달경로가 TSC에서 통합된다. 예를 들어 인슐린과 IGF-1 (insu-lin-like growth factor-1) 신호전달경로는 Akt를 거쳐서 TSC2의 다양한 위치에 인산화를 시킨다. 이러한 인산기는 TSC가 리소좀 세포막에서 떨어져 나오게 만들어 기능을 억제한다. RTK (receptor tyrosine kinase)에서 오는 Ras 신호는 그 아래 신호전달물질인 Erk, p90RSK이 TSC를 인산화 및 억제하여 mTORC1 신호를 활성화시킨다. 그러나 이러한 입력 신호들이 TSC의 세포 내 위치도 조절하는지 아니면 오히려 별개의 메커니즘을 통해 GAP 활동을 억제하는지는 불분명하다. Wnt와 염증성 사이토카인(cytokine) TNFα에서 오는 신호전달경로도 모두 TSC1의 억제를 통해 mTORC1을 활성화시킨다. 정확하게 TSC가 이러한 수많은 신호를 통합하고 다양한 맥락에서 mTORC1 활동에 미치는 상대적 영향을 어떻게 조절하는지는 아직도 의문이다.

ㆍmTORC2의 상위 조절자

mTORC1과 대조적으로 mTOR2는 인슐린/PI3K 신호전달경로의 주된 기질로 알려져 있다. PI3K에 의해 조절되는 다른 단백질들처럼 mTORC2의 구성요소인 mSin1은 PH 도메인을 가지고 있다. mSin1의 PH 도메인은 인슐린이 주어지지 않은 상황에서 mTORC2의 활동을 억제하며, 이러한 자가 억제 기작은 PI3K가 만들어낸 세포막의 PIP3에 의존하는 것으로 생각된다. mSin1은 Akt에 의해서도 인산화되기에 mTORC2와의 양성 피드백 구조를 이루고 있다. mTROC2에 의해서도 Akt는 인산화되어 완전한 활성도를 얻기 때문이다. 또다른 연구에서는 PI3K가 mTORC2와 리보좀과의 결합을 촉진하는 것으로 제시되었다.

놀랍게도 mTORC2 신호는 mROC1에 의해서도 조절된다. mTORC1은 Akt와 mTORC2의 상위 조절자인 인슐린과 IGF-1 수용체를 억제하는 Grb10를 활성화 시킨다. 또한 S6K1은 IRS1(insulin receptor substrate 1)의 분해시켜 mTORC2의 활성화를 억제한다. mTORC1에 의한 PI3K와 mTORC2의 억제 조절경로는 mTOR를 타겟으로 하는 약리학적 목표를 달성하기 위해 충분히 고려되어야 한다.

3. mTOR 신호전달경로의 기능

ㆍ생리적 기능

단식이나 음식 섭취 후 이용 가능한 에너지원의 변화는 항상성을 유지하기 위해 전신 신진대사의 변경을 필요로 한다. 기아 상태에서는 영양소와 성장 인자의 수준이 감소하여 필수적인 기능을 유지하기 위해 에너지 저장소가 동원되는 이화 상태를 유도한다. 반면 높은 영양 상태에서 양분은 근육 강화 성장 및 에너지 저장으로의 전환이 가능한 동화 상태를 유도한다. 세포 수준에서 동화 작용과 이화 작용의 대사를 조정하는 역할과 비슷하게 쥐에 대한 생리학적 연구에서도 적절한 대사 조절을 위해서 mTOR 신호가 필수적이라는 사실을 밝혀 냈다. 하지만 지속적인 mTOR 신호의 활성화는 부정적인 생리적 결과를 가져다 준다. 따라서 변화하는 환경 조건에 대한 적절한 반응을 위해 mTOR 신호전달 네트워크의 조절이 중요하다.

ㆍ면역 기능

라파마이신의 생물학적 특성에 대한 초기 연구에서 림프구 확산을 막는 역할을 밝혀냈기 때문에, 1999년에 신장 이식에 대한 면역 억제제로서 임상 승인을 받게 되었다. 라파마이신의 면역 억제 작용은 적응 면역 반응의 주요 측면인 T세포 활성화를 차단하는 능력에 기인한다. mTORC1은 T세포가 활성화되고 확장(expansion)되기 위한 대사 과정의 스위치를 켤 수 있다. 이는 미소환경에 존재하는 IL-2 (interleukin-2), 공동자극 수용체 CD28, 아미노산 등의 신호에 의해 반응한다. 흥미롭게도 항원 제시 과정에서 mTORC1의 억제는 T세포의 마비(anergy)를 일으키며, 세포는 이후 항원 노출 진행에 실패하게 된다. 영양 결핍이나 다른 억제 신호를 통한 T세포의 마비 유도는 암이 면역 회피를 하게 되는 주요 메커니즘이기 때문에, 면역세포에서 mTORC1의 활성을 일으키는 것이 암 면역 치료(immunotherapy)와 같은 맥락에서는 중요한 일이 될 수 있다.

ㆍ당 수치 항상성

혈당치가 떨어지면 간은 자식작용 유도, 포도당 생합성 및 케톤체 형태의 대체 에너지원 방출과 관련된 반응을 활성화 시킨다. 다양한 증거들이 mTORC1 신호 전달의 조절이 간에서 자식작용 반응에 중요하다는 것을 암시한다. 예를 들어 간 특이적인 TSC1의 손실을 가진 쥐는 mTORC1이 지속적으로 활성화되어, 케톤 관련 유전자의 전사 활성화 인자인 PPARα의 지속적인 억제로 인해 금식 중에 케톤체를 형성하지 못하도록 한다. mTORC1 신호전달경로는 또한 췌장 β 세포 기능을 조절함으로써 포도당 항상성에 중요한 역할을 한다. β 세포 특이적 TSC2 넉아웃(knockout) 쥐 β-TSC2KO를 이용한 연구에서는 mTORC1의 과활성화가 베타 세포의 정상적인 기능 수행을 방해하였다.

4. mTOR와 암

mTORC1은 암에서 많은 돌연변이가 발견되는 PI3K/Akt 그리고 Ras/Raf/Mek/Erk (MAPK) 신호전달경로의 하위 조절자이기에, 암환자의 많은 비율에서 mTORC1은 과활성되어 있음이 관찰된다. 게다가 주요 종양억제유전자인 TP53LKB1는 mTORC1의 상위 조절자인 TSC1과 TSC2를 억제하는 조절자이다. mTORC1에 영향을 주는 영양상태 신호와 관련된 요소들도 암 발생에 연관되어 있다. 예를 들어 GATOR1 복합체의 3개 구성요소 모두가 뇌교종(glioblastoma)에서 돌연변이가 발견되었고, RagC는 최근 여포성 림프종(follicular lymphoma)에서 높은 비율로 돌연변이가 발견되었다. 또한 FLCN 유전자의 돌연변이는 빌트 호그 두베 증후군(Birt-Hogg-Dube Syndrome]에서 발견되었다. 그리고 MTOR 유전자 자체의 돌연변이 역시 다양한 암에서 나타나며 발암과정에서 중요한 역할이 제시되고 있다.

mTORC2 신호는 또한 세포 사멸을 억제하면서 포도당 흡수 및 해당 작용과 같은 증식 과정을 유도하는 Akt를 활성화시키는 역할로 인해 암에 많이 관여한다. 적어도 일부 PI3K/Akt에 의해 유도된 암은 mTORC2 활성에 의존하는 것처럼 보인다. PTEN 유전자의 손실로 인해 유도된 고환암의 쥐 모델과 인간 세포주에서 Rictor가 필수적이었기 때문이다. mTORC1의 신호도 발암 과정에 다양하게 기여하며, 그중 4EBP의 인산화에 의해 시작되는 전사 프로그램들이 적어도 쥐 모델에서는 중요하게 나타났다. 이러한 결과와 일치되는 발견으로 4EBP의 인산화에 의존적인 세포주가 다양하게 존재하며, 4EBP와 eLF4E의 발현량 사이의 상관관계는 mTOR 억제제 처치에 따른 민감도를 나타낼 수 있다.

암 치료를 위해 승인받은 첫 mTOR 억제제는 라파마이신 계열에서 유도된 라팔로그(rapalog)이다. 화이자(Pfizer)는 2007년에 라팔로그인 템시롤리무스(temsirolimus)를 신장암 치료를 위해서 승인 받았으며, 뒤이어 2009년에는 에베로리무스(everolimus)를 내놓았다. 하지만 소수의 특별한 반응군이 보고될 뿐, 이러한 라팔로그는 전임상 암 모델에서 예상했던 것보다 성공적이지 못했다.

upload image

그림 2. 라팔로그, mTOR 억제제, 자식작용 억제제에 대한 암세포의 반응.



이러한 효능 결핍에 대해 몇 가지 설명이 제안되었다. 첫 번째는 알로스테릭(allosteric) 억제제로서 라팔로그가 모든 mTORC1 기질이 아닌 일부의 인산화만를 차단한다는 사실을 알게되었다. 특히 4EBP의 인산화는 라파마이신에 크게 영향을 받지 않는다. 둘째로 mTORC1을 억제하면 인슐린/PI3K/Akt 신호전달경로에 대한 음성 피드백이 약화되므로 역설적으로 세포 생존을 촉진하고 일부 상황에서는 세포 사멸을 예방할 수 있다. 실제로 에베로리무스 치료 후 암 환자의 생검에서 증가 된 Akt 신호가 관찰되었으며, 이는 라팔로그가 성장 억제에 한정되고 세포 독성은 없음을 뜻한다. 마지막으로 mTORC1 저해는 자식작용을 유도하여 암세포가 영양과 혈관이 부족한 미소환경에서도 생존을 유지할 수 있도록 돕는다. 실제로 mTORC1 저해는 대음세포작용(micropinocytosis)을 촉진하여, 세포외 단백질들을 흡수하고 분해하여 영양 결핍 상태의 암세포에 아미노산을 제공하게 된다. 이러한 데이터는 라팔로그와 자식작용 억제제를 함께 사용하면 효과를 증진시킬 수 있음을 의미한다. 최근 흑색종 환자를 대상으로 한 1상 임상 시험에서 템시롤리무스 단독 치료보다 자식작용 억제제인 하이드록시클로로퀸(hydrochloroquine)을 함께 처치한 경우 효능이 증대되었다.

5. 결론

이제는 mTOR 신호전달경로가 환경 조건을 감지하고 거의 모든 측면의 세포 및 조직 수준의 신진 대사를 조절하는 데 핵심적인 역할을 한다는 것이 분명해졌다. 지난 몇 년 동안 mTOR의 기능과 조절에 대한 많은 새로운 사실들이 밝혀졌으며, mTOR 기능의 장애가 질병에 어떻게 기여하는지에 대한 광범위한 유전학 및 약리학 연구 결과가 축척되었다.

mTORC1에 대한 많은 사실들이 확인되었지만 전체적인 신호들을 어떤 맥락에서 판단하여 역할을 수행하는지에 대한 통합적인 이해는 아직 부족하다. 예를 들어 어떠한 입력 신호가 TSC에 가장 중요한지, 그리고 생리적 맥락에 어떻게 의존하는지는 여전히 수수께끼다. 그리고 Rag GTP가수분해효소에 의한 영양 상태 감지, 특히 리소좀과 세포질 내의 아미노산 감지, 그리고 Sestrin2, CASTOR1, SLC38A9와 같은 영양 인자들과의 상호작용도 여전히 의문이다. 이러한 관계에 대한 통찰력은 복합체에 대한 보다 깊은 생화학적 in vitro 연구뿐만 아니라 영양 상태 미세한 교란과 측정을 가능하게 하는 개선된 in vivo 쥐 모델을 연구를 필요로 할 것이다.

앞으로 연구의 주요 초점은 이러한 분자적 통찰력이 임상에서의 치료 목적를 향상시킬 수 있는지의 여부를 다루는 것이 될 것이다. 라팔로그와 mTOR 촉매 억제제가 면역 억제 및 일부 암 유형에서는 성공적이었지만, 효용을 제한하는 분명한 한계가 존재했다. 특히 대부분의 인체 조직에서 촉매 억제의 중요한 기능을 고려할 때, 완전한 촉매 억제는 심각한 독성을 유발하게 된다. 그리고 라팔로그는 조직 특이성이 없으며 mTORC2 신호에 원치 않는 교란을 주게 된다. 미래의 연구는 당뇨병, 신경 질환에 사용하기 위한 실질적인 mTORC1 억제제 개발도 필요하다. 궁극적으로 mTOR 신호전달 네트워크에 대한 통찰력을 바탕으로 기존에는 가능하지 않았던 완전한 치료의 가능성을 실현하기 위해 나아가야 한다.

  추천 1
  
인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
  
본 게시물의 무단 복제 및 배포를 금하며, 일부 내용 인용시 출처를 밝혀야 합니다.
Citation 복사
박상민(2018). mTOR 신호와 성장, 대사, 그리고 질환. BRIC View 2018-R16. Available from http://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=3020 (Jul 10, 2018)
* 자료열람안내 본 내용은 BRIC에서 추가적인 검증과정을 거친 정보가 아님을 밝힙니다. 내용 중 잘못된 사실 전달 또는 오역 등이 있을 시 BRIC으로 연락(member@ibric.org) 바랍니다.
 
  댓글 0
등록
목록
포스트게놈 총괄지원단
위로가기
동향 홈  |  동향FAQ  |  동향 문의 및 제안
 |  BRIC소개  |  이용안내  |  이용약관  |  개인정보처리방침  |  이메일무단수집거부
Copyright © BRIC. All rights reserved.  |  문의 member@ibric.org
트위터 트위터    페이스북 페이스북    RSS서비스 RSS