목차
1. 서론
2. 본론
3. 결론
4. 참고문헌
1. 서론
수화젤은 상당량의 물을 삼차원 네트워크에 담고 있는 구조를 갖고 있고 친수성 사슬로 이루어져 있다[1]. 수화젤의 네트워크 구조는 물리적인 결합[예, 소수성 결합(hydrophobic interaction), 분자간 인력(Van der Waals force), 수소결합(hydrogen bonding), 이온 결합(ionic interaction)] 또는 공유결합으로 이루어진다. 물리적 수화젤은 가역적이며 비교적 약한 물성을 가진 반면 화학결합으로 제조된 수화젤은 비가역적성질을 뛰며 비교적 강한 물성과 다루기가 편리한 특성을 가지고 있다. 그리고 수화젤은 재료에 따라 천연 수화젤[예; 콜라젠(collagen), 피브린(fibrin), 젤라틴(gelatin), 알진산(alginate), 키토산(chitosan)과 합성 수화젤[예. PEG (polyethylene glyocol), PVA (polyvinyl alcohol), polyHEMA (polyhydroxymethacrylate), silicone hydrogels, polyacrylamide]로 구분될 수 있다. 천연 수화젤은 일반적으로 생체적합성과 생체활성이 좋은 반면 기계적 물성이 약하고, 합성 수화젤은 기계적 물성 조절이 용이하며 대량생산이 용이하여 가격이 저렴한 반면 생체활성이 부족하여 생체활성을 위해 생체특이펩타이드들(예. arginylglycylaspartic acid-RGD)을 별도로 첨가해 주어야 한다.
표 1. 전통적인 수화젤과 엔지니어링 수화젤의 특성과 용도
수화젤은 생체조직과 같이 물을 많이 함유하고 부드러우며 다공성의 특성을 갖고 있고 생체 적합성이 좋아 콘택트렌즈, 기저귀와 같은 위생 제품, 약물 전달 갭슐 그리고 의료 기기 코팅 재료로 많이 활용되고 있다(표 1)[2]. 한편 상품화된 수화젤의 응용외에 여러 기초 연구에도 수화젤이 활용되고 있다. 예를 들면 수화젤의 기계적 물성은 줄기세포의 분화를 조절하는 도구로 활용된다[3,4]. 줄기세포들을 물리적 특성이 다른 수화젤에서 배양할 때 수화젤의 강성에 따라 줄기세포를 신경세포, 근육세포, 뼈세포로 분화를 조절할 수 있다. 그것은 각 세포들이 자라는 미세환경인 세포외기질의 기계적 물성이 필요에 따라 다르기 때문이다[4]. 뼈세포가 자라는 미세환경은 부하에 견딜 수 있는 강한 기계적 강성을 가지고 있는 반면 신경세포는 좀더 연한 조직에서 성장한다. 최근에는 수화젤의 깨지기 쉬운 특성을 극복한 탄성과 연성이 가미된 수화젤이 개발되고 있어 부하에 견뎌야 되는 곳(예. 연골, 심장 패취)에 활용될 수 있다. 한편 생체조직은 생체에서 일어나는 다양한 반응(예, 질병, 손상)에 능동적으로 대응하여 자가 치유하며 조직 재생을 하게 되는데 많은 연구자들이 이런 능동적인 생체조직의 특성을 닮은 수화젤을 제조하려고 시도하고 있다[1]. 자가 치유 특성(self-healing properties)을 지닌 수화젤, 빛에 의해 물성이 변화하는 수화젤, 시간에 따라 변형하는 수화젤이 대표적인 능동적 수화젤의 예들이다[5]. 본 보고서는 최근의 수화젤 개발 동향을 다루었다.
2. 본론
2.1 수화젤의 제조 동향
수화젤은 물리적 가교, 이온 가교, 그리고 화학 가교의 메카니즘을 통해 주로 생성된다. 물리적 가교는 가역적이며 비교적 약한 물성의 수화젤을 만든다. 해초로부터 얻어진 다댱류(한천; agarose)과 젤라틴(gelatin)은 수용액 상에서 높은 온도에서 녹으며 낮은 온도에서 고체화되는 고온임계용액온도(upper critical solution temperature-UCST) 특성을 갖는 수화젤이다. 한편 합성 수화젤인 폴리이소프로필아크릴아마이드(poly(N-isopropylacrylamide-PNIPAAM))와 온도감응성 폴리포스파젠(polyphosphazene) 물질들은 낮은 온도에서는 물처럼 흐르고 고온에서 젤을 형성하는 저온임계온도(lower critical solution temperature-LCST) 특성을 갖는다[6,7]. 이런 온도 감응성 고분자들의 임계온도는 고분자의 분자량, 고분자 사슬의 친수성/소수성의 차이에 의해 영향을 받기 때문에 조절이 가능하다. 특별히 37℃에서 고체화되는 수화젤(NIPAAM 기반 수화젤, Chitosan 기반 수화젤)들은 주사형으로 제형이 가능하여 약물 전달 및 조직 공학에 유용하다[8,9]. 또 다른 형태의 물리적 가교는 콜라젠의 자가조립이다. 콜라젠은 신체에서 가장 풍부한 단백질로서 신체의 구조를 이루는 중요한 역할을 한다. 콜라젠은 프롤린과 하이드록시프롤린이 풍부하여 나선형 형태를 잘 이루며 자가조립읕 통해 삼중나선(triple helix, tropocollagen)구조를 거쳐 콜라젠 섬유(fiber) 수화젤을 형성한다.
이온 결합을 통해 수화젤을 이루는 대표적인 경우는 칼슘 이가 이온을 통해 가교되는 알진산(alginate) 수화젤과 양이온성 폴리라이신(polylysine)과 음이온성 폴리아크릴산(polyacrylic acid)의 혼성 수화젤등이다. 알진산은 α-L-guluronic acid(G블록)와 β-D-mannuronic acid(M블록) 를 갖고 있으며 G블록이 금속 이가 이온(예; Ca
+2, Ba
+2)을 삼차원적으로 둘러싸여 가교를 이루어 수화젤을 형성하게 된다[10]. 하지만 금속 이가 이온이 부족한 환경에서는 알진산 수화젤은 해리 되는 경향이 있다.
위에서 언급한 물리적 가교와 이온 가교에 비해 공유 가교는 수화젤의 안정성을 주며 가교 정도를 효과적으로 조절이 가능하다. 대표적인 공유 가교의 방법은 수산기와 아민 및 카르복실기의 결합을 이용하는 카르보디이미드(carbodiimide) 화학, 알데히드(aldehyde) 화학 가교, 라디칼 중합 가교, 고에너지 조사를 통해 가교, 효소(예, transglutaminase, tyrosinase)를 이용한 가교 등이 있다. 하지만 이런 가교 방법들은 때로 가혹조건(유기용매, 해로운 라디칼 생성)에서 이루어져 세포들을 포함한 수화젤 실험에 적합하지 않다. 최근에 개발된 클릭 화학(click chemistry)을 이용한 가교는 세포와 생활성 물질들의 활성에 나쁜 영향이 없이 생체조건(예, 37℃, 수용액 조건)에서 효율적으로 수화젤을 형성할 수 있다. 대표적인 클릭 반응으로는 thiol-acrylate(또는 vinyl sulfone)반응, thiol-maleimide 반응, azide-alkyne 반응, thiol-ene 광경화 반응 등이 있으며 세포의 존재 하에서 높은 생존율을 갖는 다양한 형태의 수화젤을 만들 수 있다[11-14]. 그리고 최근에는 물리적 가교, 이온 가교, 그리고 화학 가교의 각각의 장점들을 살려 혼합 사용하는 쪽으로 가고 있다. 물리적 가교와 이온 결합 드리고 화학 가교를 함께 결합했을 경우 자가 치유, 기계적 성질이 우수한 수화젤을 얻을 수 있다(표 2).
표 2. 수화젤의 제조 기전
2.2 엔지니어링 수화젤 개발 동향
2.2.1 좋은 기계적 물성을 갖은 수화젤
보통의 수화젤은 깨지기 쉽고(10 Jm
-2 미만의 파괴에너지-fracture energy) 연성(ductility)이 좋지 않아 하중에 견디는 재료로써는 적합하지 않다. 우리 몸의 무픞연골(articular cartilage)은 콜라젠 섬유로 강화된 프로테오클라이칸(proteoglycan) 젤로 되어서 높은 강인성(1000 Jm-2의 파괴에너지)과 인장 강도(30 MPa)을 가지고 있다. 그리고 혈관과 피부와 같은 조직은 엘라스틴(elastin) 단백질이 포함하고 있어 조직의 형상을 유지 하고 조직에 탄성을 제공해 준다. 엘라스틴을 구성하는 핵심 펩타이드는 VPGXG(X는 프롤린외의 아미노산)로서 VPGXG를 포함한 엘라스틴 기반 수화젤은 400% 이상의 신장율을 보였다[15,16]. 하지만 엘라스틴과 같이 단백질 들을 포함한 수화젤은 제조 단가가 비싸서 보편적인 수화젤 응용에 적합하지 않았다.
최근에 개발된 이중 네트워크 수화젤은 물리적 가교와 화학적 가교를 동시에 수화젤에 도입함을 통해 탁월한 기계적 물성을 보여준다. 예를 들어 화학적으로 가교된 폴리아크릴아마이드(polyacrylamide)에 칼슘이온으로 가교된 알진산을 혼합하여 알진산과 폴리아크릴아마이드 수화젤이 공유결합으로 연결되었을 경우 비상한 기계적 물성을 보였다[17]. 이것은 스트레칭 과정중에 폴리아크릴아마이드 네트워크는 그대로 유지되며 알진산 이온 네트워크이 가해진 에너지에 의해 해리되면서 에너지를 소멸시키기 때문이다. 결과적인 polyacrylamide과 알진산으로 이루어진 이중 네트워크 수화젤은 20 배 이상의 신장률과 9000 Jm
-2의 파괴에너지(fracture energy)를 보였다(그림 1). 그리고 폴리비닐알코올(polyvinyl alcohol)과 폴리아크릴아마이드로 이루어진 이중 네트워크 수화젤은 신장율이 좋은 물성을 보였다. 이것은 냉각중 생성되는 물리적 폴리비닐알코올 결정이 가해진 에너지를 소멸하면서 신축성을 향상시키는 것으로 여겨진다. 또한 에너지 소멸 역할을 할 수 있는 분자 슬라이딩 전략이 사용될 수 있다[18]. 폴리이소프리필아크릴아마이드(polyisopropyl acrylamide), 폴리아크릴산(polyacrylic acid) 그리고 가교제로(crosslinker)로 폴리에틸렌글라이콜(polyethylene glycol)이 결합된 사이클로텍스트린 (cyclodextrin)로 이루어진 공중합체는 이온성 그룹으로 인해 충분히 팽윤할 뿐더러 사이클로텍스트린 사슬이 폴리에틸렌글라이콜 사슬을 따라 슬라이딩을 함으로 통해 놀라운 스트레칭하는 특성(800% 이상)을 보였다[19].
그림 1. 이중 네트워크 혼성 수화젤(알진산의 이온결합과 폴리아크릴아마이드의 공유결합)의 기계적 물성 향상.
그리고 수화젤 응용의 의료분야에서 요구되는 특성으로 접착성이 있다. 많은 의료 기기들이 금속/유리/실리콘 등의 재료로 만들어져 있어 수화젤로 코팅할 때 의료기기에 생체적합성과 부드러움 그리고 약물 전달 특성을 더 추가할 수 있다. 수화젤이 이런 고체 표면들과 좋은 접착력을 갖는 것이 수화절 코팅에서 중요하다. 수화젤이 이런 고체표면과 공유결합으로 연결될 때 좋은 접착력을 제공해 준다. 나아가 강인한 계면 인성을 주기 위해서 이온결합과 같은 2차 결합을 추가적으로 더해 주어야한다. 고체 표면에 공유결합과 이온결합으로 이중 네트워크를 형성된 강인한 수화젤은 사람의 뼈와 힘줄의 계면에너지(800 Jm
-2) 보다 강한 박리에너지(1000 Jm
-2)를 보였다[20]. 아울러 인체에서처럼 젖은 환경과 동적인 움직임이 많은 부분에 용용될 수 있는 접착성 수화젤이 개발 되고 있다[21]. 폴리아크릴아마이드와 알진산으로 제조된 강인한 접착제(tough adhesive)는 상품화된 cyanoacrylate나 COSEAL보다 더 좋은 접착력을 젖은 표면에서 보여주었다[21,22].
2.2.2 자가 치유(self-healing) 특성을 갖는 수화젤
생체 조직이 손상을 입을 때는 세포들은 조직화된 일련의 계획된 프로그램을 통해 자가 치유한다. 생체 조직과 유사한 수화젤이 절단 및 손상후 본래의 물리적 특성을 복원할 수 있는 자가 치유 능력을 갖는 다면 능동적 생체재료로서 의료 분야와 소프트로보틱스(soft robotics)에서 유용할 것이다[23-25]. 수화젤의 자가 치유 기전은 가교의 가역성에 달려있고, 비공유성 결합 가교 또는 동적인 공유 결합 가교를 통해 이루어진다. 자가 치유 수화젤안에서 작용하는 비공유성 상호작용은 이온 상호작용(ionic interactions), 수소결합(hydrogen bonding), 소수성 상호작용(hydrophobic interactions), 가두어진 게스트-호스트 상호작용(caged guest-host interactions)을 포함한다[1,23]. 공유결합 반응으로 생기는 자가 치유 수화젤은 보통 외부 자극(pH, 전류, 빛, 등)으로 중합 또는 가교를 통해 자가 치유 기능을 하게 된다. 수화젤의 자가 치유 능력은 가교의 수와 가교의 형태에 따라 달라지며 자가 치유 수화젤의 기계적 성질에 영향을 주게 된다. 보통 공유결합성 자가 치유 수화젤이 물성과 강도면에서 비공유결합성 자가 치유 수화젤 보다 월등하다. 자가 치유 수화젤의 예를 살펴보면, 음이온과 양이온을 갖고 있는 단량체를 공중합시켰을 경우 음이온기과 양이온 기들은 전기적 상호작용을 통해 가교를 하게 되는데 이런 정전기적 상호작용에 의한 가교들은 가역적이어서 수화젤에 강인성과 전단 감소 특성을 부여한다[23, 26]. 나아가 절단된 수화젤을 다시 접합시킬 때 자가 치유 특성을 보인다. 또한 수소결합을 통한 자가 치유 특성은 수화젤이 수산기(-OH), 아민기(-NH
2, -NHR), 카르복실기(COOH)와 같은 수소 결합을 할 수 있는 기능기를 포함했을 때 관찰된다. 특별히 카르복실기의 경우 pKa 이상의 pH에서는 서로 반발하여 분리되고, pKa이하의 pH에서는 카르복실기가 양성화되어 수소결합을 하기가 용이하게 되어 서로 접합하는 자가 치유 특성을 갖게된다. 그리고 사이클로덱스트린(β-cyclodextrin, CD)를 포함한 폴리아크릴산과 폴리아크릴산-ferrocene (PAA-Fc)은 호스트-게스트로 작용하여 산화/환원 상태에서 가역적인 솔-젤 전이를 갖게되어 수화젤을 분리했다가 붙일 수 있게 된다(그림 2)[27]. 기존의 자가 치유 기전은 가역적인 물리 결합에 의존하였는데 앞으로는 세포나 생리학적 물질로 인한 자가 치유 수화젤이 개발될 것을 기대하게 된다[28].
그림 2. 사이클로덱스트린(β-cyclodextrin, CD)를 포함한 폴리아크릴산과 폴리아크릴산-ferrocene (PAA-Fc)은 호스트-게스트로 작용하여 산환/환원 상태를 통해 자가 치유를 가역적으로 조절한다[27].
2.2.3 시간에 따라 역동적인 변화를 제공해 주는 수화젤
세포들이 거주하는 미세 환경인 세포외기질은 세포에게 동적인 신호를 전달하여 세포의 성장, 이주, 분화를 때에 맞게 조절한다[29]. 반대로 세포들은 효소분비를 통해 능동적으로 자신 주위의 미세 환경을 변화시킬 수 있다. 세포외기질과 같은 수화젤이 시간에 따라 미세환경의 필요에 맞게 동적 변화를 줄 수 있으면 여러 분야에서 매우 유용하게 사용될 수 있다[30,31]. 수화젤에 다양한 생리학적 신호물질을 포함시켜 능동적으로 세포와 기질간의 상호작용을 조절하는 시도들이 이루어지고 있다. 예를 들면 효소(MMP; matrix metalloproteinase)에 분해되는 펩타이드를 포함한 수화젤은 동시에 효소억제재(MMP tissue inhibitor, TIMP)를 수반함으로 세포에 의해 과도히 분비된 효소 작용을 능동적으로 조절할 수 있어, 심장의 심근경색으로 인해 생기는 과도한 심장 리모델링을 막을 수 있다(그림 3)[32].
그림 3. MMP에 민감한 펩타이드와 MMP 억제제(TIMP)를 포함한 수화젤이 MMP에 의한 분해를 능동적으로 조절하는 예. 돼지 심근 경색(myocardial infarction) 모델에서 TIMP를 포함한 수화젤이 심근 경색 후 MMP 과잉 표현으로 인한 조직 리모델링을 줄일 수 있다[32].
포토패터닝은 수화젤에 세포 부착 펩타이드, 성장호르몬, 단백질들과 같은 생물학적 신호들을 공간적으로 적절하게 배치되도록 해 줄 수 있는 기술이다[33-36]. 한편 필요한 때에 이런 물질들을 수화젤안에서 방출하여 세포의 거동을 능동적으로 조절할 수 있게 하는 연구들이 진행되고 있다. 예를 들어 빛에 민감한 분자들을 수화젤 주쇄에 포함시켰을 때 원하는 시간에 빛을 조사함을 통해 빛에 민감한 분자들이 주쇄에서 분리되고 아울러 함께 붙어있던 생물학적 신호물질들을 방출함으로 세포와의 상호작용에 변화를 줄 수 있다[3].
또한 수화젤의 형상은 능동적으로 여러 자극들에(pH, 습도, 온도, 이온, 자기장 등) 반응하여 가역적으로 변화할 수 있다[37,38]. 온도감응성 수화젤들은 특정온도에서 형상(예, 굽어짐과 펴짐)을 바꿀 수 있고, pH에 민감한 수화젤은 pH에 따라 팽윤과 수축을 통해 형상을 가역적으로 조절할 수 있다. 자기성 나노입자와 그라핀을 포함한 수화젤은 각각 자기장과 빛에 의해 형상이 바뀌게 되는데 이것을 이용하여 소프트 엑추에이터(soft actuator)로 활용될 수 있다[37,39-41].
2.2.4 생체 조직과 같이 잘 조직화된 구조를 갖는 수화젤
생체 조직은 나노 및 마이크로 사이즈의 생체 물질들이 정교하게 조직화된 건축 구조의 특성을 갖는다. 고도하게 조직된 생체 조직은 고유의 세포외기질들과 물리화학적 특성, 구조적 특성, 그리고 기능성 특성을 갖고 있다. 예를 들면 간(liver)은 육각형 모양의 간소엽(lobule)이 함께 모여 간조직을 만든다. 소단위의 간소엽은 간세포(hepatocyte), 성상세포(stellate cells). 쿠퍼세포(kupffer cells), 동양혈관(sinusoidal endothelial cells), 담즙상피세포(biliary epithelial cells), 임파세포 (lymphocytes), 백혈구(leukocytes)들이 중심정맥(central vein)과 간세동이(portal triad) 안에서 콜라젠(I, III, IV, VI), 라미넨(laminin), 파이브로넥틴(fibronectin)등과 같은 세포외기질로 만들어진 조직화된 구조를 이루며 이곳에서 간의 기본 대사(알부빈 합성, 지방대사, 해독작용)를 한다. 생체조직을 모방하기 위해 수화젤은 생체조직이 갖고 있는 구조적, 물리적, 성분적, 그리고 기능적 특성을 갖도록 제조되어야 한다. 최근에 개발된 간소엽을 모방한 잘 정돈된 단백질 기반 수화젤은 성분적으로 간의 주요 세포외기질과 유사한 콜라젠 유래 젤라틴으로 이루어졌고, 육각형의 건축구조를 갖고 있으며 간세포의 삼차원 배양에 유용하였다[42]. 마이크로 제조기술인 콜로이드 템플레이팅와 광경화성 재료를 통해 복잡한 구조의 물질을 제조할 수 있게 되었다(그림 4).
그림 4. 마이크로 템플레이팅과 광경화성 수화젤로 만든 간 소엽을 닮은 GelMA 수화젤.
한편 핵산(nucleic acids)의 자기조립특성을 이용하여 복잡한 패턴의 수화물을 제조하는 방법이 소개되고 있다[43,44]. 합성 핵산으로부터 다양한 분자 형태(튜브, 리본, 라티스)의 분자 구조물을 제조할 수 있다[45,46]. 이런 핵산의 자가조립원리를 프로그램하여 수화젤과 세포들을 삼차원 적으로 배열하여 복잡한 구조의 조직을 제조할 수 있다[47].
삼차원 프린팅 기술은 수화젤인 바이오잉크를 이용하여 복잡하고 스케일이 큰 삼차원 구조체를 정밀하게 대량으로 생산할 수 있는 기술이다[48-51]. 석판인쇄(sterolithography) 기술로부터 시작한 삼차원 프리팅 기술은 압출 기반 프린팅(extrusion-based printing), 레이저 기반 프린팅(laser-based printing), 잉크젯 기반 프린팅(inkjet-based printing) 기술로 다양해 졌다[52,53]. 특히 압출 기반 프린팅은 다양한 수화젤 재료들을 세포들 함께 층단위로 프린팅하여 삼차원 구조물을 만든다(그림 5). 삼차원 프린팅에 사용되는 수화젤은 보통 연단감소특성(shear thinning properties)과 고체 경화 특성, 생체 적합성을 가지고 있어야하며 나아가 줄기세포의 분화를 조절할 수 있는 생체특이성을 가져야 한다. Gelatin methacryloyl와 polyethylene glycol diacrylate와 같은 광경화성 수화젤이 기본적인 프린팅 재료로 사용되고 있다. 그리고 칼슘에 의해 이온 가교되는 알진산도 유용한 바이오잉크로 사용되며, 온도감응성 재료(Pluronic)를 희생재료(sacrificial material)로 사용하여 튜브와 같은 구조를 프린팅할 수 있다[54]. 탈세포화한 동물 조직 유래 바이오 잉크도 성분적으로 최적의 재료로 삼차원 프린팅에 활용되고 있다[54,55]. 최근에는 다양한 프린팅 헤드를 장착한 프린터와 미세유체기술을 접목한 프린터가 개발되어 다양한 물질을 동시에 프린팅할 수 있게 되어 성분적으로 다양한 세포외기질을 포함한 조직을 모방할 수 있게 되었다[56,57].
그림 5. 다양한 바이오 잉크를 활용하여 다양한 조직의 성분을 모방할 수 있는 프린팅 기술(상)과 생체공학적으로 만든 3D 프린트된 귀 모양의 수화젤(하)[51,56].
3. 결론
생체 조직과 같이 많은 물을 함유한 수화젤은 생체적 합성이 우수하여 약물전달재료, 위생재료(기저귀), 상처치료 드레싱, 컨택렌즈로 활용되고 있다. 전통적인 수화젤은 수용액에서 기계적 성질이 약한 단점이 있어 그 응용이 제한된다. 수화절의 단점인 쉽게 깨지는 성질을 이중 네트워크 수화젤을 통해 기계적 물성이 좋은 수화젤로 개선되고 있다. 또한 가역적인 가교 결합을 수화젤에 추가함을 통해 수화젤에 자가 치유 특성을 부여할 수 있다. 또한 시간에 따라 변화에 반응할 수 있는 역동적 수화젤이 개발되고 있다. 그리고 고도화된 생체응용을 위해 수화젤은 생체조직과 유사한 성분적 특성, 기계적 물성, 기능적 특성을 갖는 쪽으로 발전하고 있다. 최근 3D/4D 프린팅과 미세제조기술의 발달로 생체 조직과 비슷한 형태의 구조를 닮은 구조체를 제조할 수 있게 되었다[58, 59]. 수화젤 안에서 시간에 맞게 약물 및 생체 활성 물질을 방출하는 역동적인 사차원 수화젤은 세포의 거동을 조절하며, 세포손상 후 원하지 않는 조직의 리모델링을 제어할 수 있다. 앞으로 새로운 화학, 새로운 물질, 미제제조기술의 발전과 더불어 수화젤이 구체적인 응용 분야(조직공학, 소프트 로보틱스)와 지속적인 연계을 통해 더 발전된 엔지니어링 수화젤들로 진화될 것을 기대하게 된다.
4. 참고문헌
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